楼主: 无痛妙手

[外科] 疼痛药物治疗学

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 楼主| 发表于 2011-1-27 00:58:15 | 显示全部楼层
第六章 阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应, 但对μ受体有很强的亲和力,对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力,可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物,从而产生拮抗效应。目前的研究表明,阿片受体不仅存在于中枢神经系统,包括脑和脊髓,而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用,在拮抗阿片药物外周作用的同时,也减弱了中枢镇痛作用,主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬;而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合,与中枢阿片受体几乎不结合,可以拮抗阿片药物的外周作用,但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应,主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)
纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
    结构式为:

分子式: C19H21NO4
分子量:327.21
纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍,对中枢和外周阿片受体均有效,不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药,而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药,但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强,约为吗啡的30倍,易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍,而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg,与血浆蛋白结合率为46%,主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出,清除率14~30 ml/(kg•min)。消除半衰期30~78 分钟。由于在脑内的浓度下降迅速,故药效维持时间短。静脉注射后2~3 分钟即可产生最大效应,作用持续时间约45 分钟;肌内注射后10 分钟产生最大效应,作用持续时间约2.5~3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于:①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制;②全麻的手术结束后,用以拮抗阿片药物的残余作用;③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制,可用纳洛酮拮抗;④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状,具有诊断价值。
纳洛酮作用持续时间短暂,用于解救阿片药物急性中毒时,单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复,一旦作用消失,可再度陷入昏睡和呼吸抑制,因此可先滴定剂量静脉注射0.2~0.4 mg,如有效15 分钟后再肌内注射0.6 mg,如无效应每分钟重复0.4 mg,如总剂量达2.0 mg以上仍不能恢复呼吸,应视为非阿片药物中毒,对拮抗有效的患者则应以5 μg/(kg•h)静脉输注维持。
纳洛酮解救急性乙醇中毒,在临床取得突出疗效。静脉注射0.4~0.6 mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制目前未能确定,可能是乙醇的某些代谢物具有阿片样作用,而纳洛酮可拮抗这些代谢物或是由于纳洛酮拮抗了内源性的阿片肽导致中枢儿茶酚胺释放增加,促进苏醒。
纳洛酮本身不良反应少见,偶见轻度嗜睡。但全身应用纳洛酮用于拮抗阿片药物后,由于痛觉突然恢复甚至产生痛敏现象,可导致交感神经系统过度兴奋,表现为血压升高、心率增快、心律失常,甚至肺水肿和心室纤颤。因此主张采取小剂量缓慢给药。
纳洛酮常用剂型为盐酸剂型,有片剂和针剂,规格分别为0.4 mg/片和0.4 mg/支,口服后几乎不产生有效血药浓度,主要发挥外周作用。
纳洛酮与羟考酮结合在一起的缓释型药物Targin对μ受体有强效选择作用,口服后不进入血液和中枢神经,没有抗镇痛作用或戒断症状。
二、纳曲酮(naltrexone)
纳曲酮其化学结构与纳洛酮相似,只是N上烯丙基被环丙甲基取代。
结构式为:
                           
分子式:C20H23NO4
分子量:341.41
纳曲酮药理作用与纳洛酮相似,能明显减弱或完全阻断阿片受体,对μ、δ、σ3种阿片受体均有阻断作用,甚至反转由静脉注射阿片药物所产生的作用。纳曲酮拮抗阿片类药的强度在人体中约为纳洛酮的2倍,对中枢和外周阿片受体均有效。
纳曲酮口服后吸收迅速,1小时血浆浓度达峰值,生物利用度50%~60%,血浆蛋白结合率20%左右,分布容积16.1 L/kg。95%的纳曲酮在肝脏代谢,生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合,其中主要的活性代谢产物是6-β-纳曲醇(6-β-naltrexol),其药理作用也是阻断阿片受体。次要的代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇。纳曲酮及其代谢物主要经肾脏排出,原型由尿中排出的不到口服剂量的1%,由尿中排出的原型药物和结合的6-β-纳曲醇约为口服剂量的38%。纳曲酮及其代谢物能发生肝肠循环。纳曲酮口服后消除半衰期4~10小时,其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。纳曲酮无体内蓄积。由于半衰期长,6-β-纳曲醇的血浓度在长期给药时可增加40%。
纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗,作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。具体用法:
1.准备期
(1)开始服药前7~10天内未滥用过阿片类药物。
(2)尿吗啡检测应为阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直至尿吗啡阴性后再进行。
(3)开始用药前的盐酸纳洛酮激发试验:证实尿吗啡检测阴性后,皮下或肌内注射0.4~1.2 mg盐酸纳洛酮,观察症状及体征1小时。如无戒断症状即为激发试验阴性。如为阳性,则盐酸纳曲酮治疗应延缓,直到激发试验阴性后再进行。
2. 诱导期  治疗的开始应小心、慢慢增加盐酸纳曲酮的剂量。诱导期一般3~5天,此期目的在于使服药者逐步达到盐酸纳曲酮的适宜服用剂量。诱导期一般住院时进行,诱导期用药方法:第1天:口服盐酸纳曲酮2.5~5 mg。第1次服药一般是反应最明显的1次。有严重反应则表明个体对阿片类物质的依赖程度较重,应暂缓加量。第2天:口服5~15 mg;第3天:口服15~30 mg;第4天:口服30~40 mg;第5天:口服40~50 mg。
3. 维持期
(1)剂量:每日口服40~50 mg,一次顿服。
(2)疗程:原则上只要存在复吸的可能,即应服用盐酸纳曲酮预防,建议服用盐酸纳曲酮至少半年。
纳曲酮作为乙醇依赖的辅助治疗药物的新适应证于1994年由美国食品与药品管理局(US Food and Drug Administration ,FDA)批准开始使用。纳曲酮用于酒依赖的治疗可以从较低剂量(10~25 mg/d)起,采取递增给药方案,逐步增加到50 mg/d,可以为多数患者所耐受。治疗期间不良反应较少,主要为恶心、头晕、疲倦、紧张和失眠等。
近年来,纳洛酮广泛应用于抗休克、急性脑损伤的保护、治疗安眠药中毒、脑梗死、精神分裂症、眩晕、重度中暑、新生儿缺血、缺氧性脑病、习惯性便秘等疾病中,有的取得较好疗效,有的仍存有争议,因不在本书应用之范围,不逐个阐述。
纳曲酮的禁忌证包括应用阿片类镇痛药者、有阿片瘾的患者未经戒除者、盐酸纳洛酮激发试验阳性的患者以及对盐酸纳曲酮有过敏史者。
正常健康人首剂顿服盐酸纳曲酮75 mg(15片)后,少数人有恶心呕吐、胃肠不适、纳差、乏力等症状,1~3天症状逐渐消失。大剂量盐酸纳曲酮(300 mg/日)可引起肝细胞损害。
纳曲酮目前只有口服制剂,规格5 mg/片、50 mg/片。只需1月注射1次的长效纳曲酮注射剂(Vivitrex,190 mg)用于治疗乙醇依赖性已获美国FDA批准(2005.12)。
三、纳 美 芬
纳美芬(nalmefene)是纳曲酮的衍生物,与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代。
结构式为:

分子式:C21H25NO3
分子量:375.90
纳美芬完全保留了纳洛酮、纳曲酮纯拮抗剂的特点,本身无内在活性,但能竞争性拮抗μ、κ、δ阿片受体,其中与μ受体的亲和力最强。可预防或逆转阿片效应,包括呼吸抑制、镇静及低血压。与纳洛酮、纳曲酮相比又具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小,安全范围宽等优点。纳美芬与纳洛酮一样对丁丙诺啡拮抗作用较弱。
纳美芬口服后生物利用度约40%~56%。肌肉或皮下注射完全吸收,生物利用度达99%~100%。静脉注射后,血浆浓度呈三相方式下降。先经数分钟的快分布相(给药1 mg 5分钟之内纳美芬可阻断80%以上的阿片受体),再经慢分布相(约0.9~2.5小时),最后经终末相,其消除半衰期约8.2~8.9小时。纳美芬血浆蛋白结合率约45%。纳美芬主要通过与葡萄糖醛酸结合在肝脏代谢,由尿排泄。纳美芬也转化为极少量的N-脱烷基化代谢产物。纳美芬葡萄糖醛酸结合物无活性,N-脱烷基化代谢物的活性很小。从尿中排泄的原型药物少于5%,纳美芬剂量的17%从粪便排泄。
纳美芬主要用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、 血压降低等;慢性乙醇中毒及乙醇或毒品成瘾者的治疗;病态赌博患者(纳美芬是世界上第一个被批准用于治疗该病症的药物);治疗新生儿呼吸暂停,解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状;作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。
纳美芬用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应初始剂量0.25 μg/kg静脉注射,2~5分钟后再给0.25 μ/kg补充,呈现阿片逆转作用后立即停止给药。累计剂量超过1 μg/kg不会增加治疗效应。用于已知或怀疑使用阿片样物质过量成人初始剂量0.5 mg/70 kg静脉注射,如有必要,2~5分钟后给予第2个剂量。如总剂量达到1.5 mg/70 kg仍无临床作用,增加剂量也不会起作用。当呼吸频率达到正常情况后,就应停止给药,以尽可能减少发生心血管危险与促进戒断综合征的几率。
纳美芬的耐受性很好,在给予健康志愿者纳美芬试验期间在使用剂量为推荐剂量的15倍亦未显示严重毒性。在少数个体中,剂量超出推荐剂量时,纳美芬产生提示为逆转内源性阿片样物质的症状,如恶心、寒战、肌痛、烦躁不安、心动过速、腹部痉挛及关节疼痛,且这些症状通常是一过性的,且发生的频率很低。术后过早使用过量的阿片拮抗剂可能增加高血压、心动过速以及高危的心血管并发症患者恶性事件的发生率有关。
纳美芬常用剂型为盐酸注射剂,规格:2 mg/2 ml;0.1 mg/ml。
四、甲基纳曲酮
甲基纳曲酮(methylnaltrexone,MNTX)20世纪70年代由美国芝加哥大学学者合成,其分子结构是:在纳曲酮的N末端连接一个甲基团。
结构式:
   
分子式:C21H26NO4
分子量:436.36
MNTX为纳曲酮的衍生物,与纳曲酮的药理作用相似,不同的是MNTX连接于纳曲酮分子结构的甲基团含有一个正电子,由于血-脑脊液屏障以正电荷居多,从而限制了MNTX通过血-脑脊液屏障,无法作用到中枢阿片受体,从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应。MNTX与阿片类药外周受体结合时,不激活此受体,也不引起阿片类药戒断综合征。实验证明,这种受体与吗啡结合的外周受体是同一种受体,MNTX的拮抗性质是竞争性拮抗。MNTX对μ受体具有高选择性,高浓度时可与κ受体结合,对δ受体无效。MNTX作用于胃肠道的μ受体,可以可促使肠蠕动加速、缓解阿片类药物引起的便秘、加速手术后胃肠功能的恢复。临床主要用来治疗术后肠麻痹(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。延髓化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ) ,位于血-脑脊液屏障外(blood brain barrier,BBB)。MNTX入血后,通过血液作用于除中枢以外包括CTZ的阿片受体,可以减轻阿片类药物恶心、呕吐和瘙痒的副反应。
不同的给药途径,MNTX起效和作用持续时间不同。口服MNTX生物利用度低,且血浆药物浓度与其胃肠道作用不相关,提示口服MNTX后主要作用于胃肠道的阿片受体。口服MNTX需数小时起效,起效时间与剂量负相关。MNTX有注射剂型,单次静脉和皮下注射起效时间分别为5 分钟和16 分钟并很快达到峰效应,血浆半衰期2~3小时。
(一)MNTX的适应证
1.便秘  阿片类药常引起便秘,发生率约为40%~70%,临床治疗常用通泻剂如大黄、番泻叶、Mg2SO4、开塞露等以及大便软化剂,但治疗效果一般甚差。应用MNTX治疗长期用阿片类药引起的便秘具有明显的效果。临床观察表明:因阿片类药引起的便秘,使用单剂量MNTX即可促使肠蠕动加速而缓解便秘。芝加哥大学的研究也证实,对非阿片类药引起的便秘,MNTX也有治疗作用。
   2.胃肠功能紊乱  手术后胃肠功能紊乱较为常见,特别是腹盆腔手术后发生率高。腹部手术后的胃肠功能恢复,一般需要3~5天;如果同时应用了阿片类药,胃肠功能恢复的恢复将明显延缓,细菌停留在胃肠腔的时间明显延长,住院时间也就延长,败血症发生率增高,住院周转率延长。经验证明,手术本身可激活内生性阿片肽产生,此与术中和术后应用大量阿片类药又有相加作用。MNTX作用于外周阿片受体,其拮抗作用证实具有治疗胃肠功能紊乱的良好作用,胃肠运动恢复时间缩短。
    3.恶心呕吐、尿潴留  是阿片类药常见的副反应,临床观察证明,服用MNTX组比对照组的恶心呕吐及尿潴留发生率明显下降且程度轻。
4.瘙痒症  阿片类药常引起某些患者出现周身极度不适的、部位不明确的瘙痒,患者神情抑郁,应用MNTX可减弱这种症状。
5.呼吸抑制等  MNTX通过血液分布于全身,除中枢阿片受体外,与全身的阿片受体结合,因此也可以缓解阿片类药引起的其他相关副反应,如呼吸抑制、胆囊挛缩等。
     (二)MNTX的用法用量
1.给药途径  MNTX有口服、静脉及皮下给药12等多种剂型。胃肠功能紊乱的患者口服用药,吸收慢,疗效差;肠外给药途径比较受欢迎,经血液用药MNTX可与全身外周阿片受体结合,因此,MNTX不仅可治疗阿片类药引起的胃肠道副反应,也可治疗胃肠道外的副反应。MNTX与Adolor公司的阿片外周受体拮抗剂Alvimopan(爱维莫潘)相比,MNTX具有明显的优势,因Alvimopan只有口服剂型,故其效应仅限于由胃肠壁途径引起的阿片副反应。
2. 临床实验给药剂量  ①静脉注射:0.3~0.4 mg/kg;②皮下注射:0.1~0.3 mg/kg;③口服肠溶MNTX:3.2 mg/kg或6.4 mg/kg,最大19.2 mg/kg,治疗吗啡副反应均有较好疗效,未发现明显毒副作用。
    MNTX经一系列安全性试验,目前尚未发现其有严重的毒副作用。个别报道有直立性低血压。
五、Alvimopan(阿维莫泮)
Alvimopan是人工合成的小分子化合物, 2002年由美国Adolor公司实验室研制开发。2005年7月Alvimopan获FDA批准,用于治疗术后便秘(postoperative ileus ,POI )和阿片类药物引起的肠功能紊乱(opioid-induced bowel dysfunction,OBD)。
结构式:

分子式:C25H32N2O4•2H2O
分子量:460.58
Alvimopan  (Entereg®)为特异性外周阿片受体拮抗剂,与μ受体有高亲和力,与δ、κ受体亲和力弱。对非阿片类受体如肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体等无明显亲和力。Alvimopan 分子量相对较大,为两性极性化合物,难以通过血-脑脊液屏障,因此不会拮抗阿片类药物的中枢镇痛作用。研究证实,Alvimopan对小鼠外周μ受体的作用是中枢的127倍,在人体不影响吗啡的止痛和缩瞳作用。
口服Alvimopan人体吸收<0.1%且迅速清除,不透过血-脑脊液屏障。口服18 mg或以下剂量的Alvimopan,血浆药物浓度不能测及,绝大部分经胃肠道在24小时内随大便以原型排出。 单次口服Alvimopan可在12小时内呈剂量依赖型增加接受阿片类药物治疗的慢性疼痛患者和使用美沙酮治疗阿片成瘾患者的胃肠运动和粪便重量。口服3 mg和0.5 mg Alvimopan,其最大效应分别在给药后4小时和7小时。Alvimopan与MNTX的最大区别在于前者只有口服制剂,起效慢且几乎不吸收进入体循环,但其减轻阿片类药物恶性、呕吐和瘙痒副反应的作用远不如MNTX。
临床研究证实,Alvimopan 6 mg或12 mg每日2次口服,可以加速手术后胃肠功能的恢复,且不增加术后吗啡的用量,提示Alvimopan不影响吗啡的中枢镇痛效应。Alvimopan用于预防POI,应在手术前90 分钟或更早给药可以提高药物效应。Alvimopan治疗POI,推荐术前2小时口服6 mg或12 mg,随即每日2次口服上述剂量的药物,直到肛门排气,肝肾不全患者无需减量。每日1次口服0.5~1.0 mg的Alvimopan治疗OBD,可以有效改善胃肠功能且副反应很低。
Alvimopan治疗POI最常见的副反应是恶心、呕吐和低血压,但与空白对照组相比无显著差异。Alvimopan在OBD患者,其胃肠道副反应呈剂量依赖性增长,主要表现为恶心(13%)、腹泻(11%)、腹胀(9%)、呕吐(7%)和腹部痉挛痛(5%)等。可能与药物在胃肠道局部堆积,仅拮抗了胃肠道中局部阿片受体的作用有关。治疗剂量的Alvimopan无肝肾毒性。
(金毅)


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 楼主| 发表于 2011-1-27 00:59:21 | 显示全部楼层
第七章  非甾类抗炎药
第一节 概述
在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物,即肾上腺皮质激素,它们的化学结构上呈甾体的特点。凡是结构上不是甾体的抗炎药,均称为非甾体类抗炎药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)。在长期使用甾体类药物的过程中,人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的,存在诸多副作用,因而人们致力于开发NSAIDs,以求减少副反应。 从最初的阿司匹林开始,不断开发的许多NSAIDs形成了一类十分庞大的药物类别,100多年来NSAIDs已有百余种上千个品牌上市,广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解,是全球使用最多的药物种类之一。
但是,在过去的20多年内,有5个NSAIDs被撤出市场,最近撤出市场的是罗非昔布和伐地考昔,这也驱使人们对于这类药物的安全性、药理作用等方面进行重新认识,可以说,这类药物目前面临着巨大的争论和挑战。
一、非甾体类药物的历史
非甾体药物的应用历史是十分悠久的,早在古埃及就有记载杨柳树的皮和叶有止痛作用。在古代希腊、罗马,就有医师长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症,后来证明其中起作用的成分是水杨酸。1838年从柳树皮中提取得到水杨酸,1860年德国拜耳公司化学合成了水杨酸,1875年首次将水杨酸钠用于治疗,这便是最早的一种NSAIDs。阿司匹林于1899年问世,很快被证明是有效的解热镇痛药,较大剂量有抗炎作用,开始应用于治疗疼痛、关节炎和发热等。
    直到上世纪50年代初,阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。1949年保泰松作为抗炎药出现于市场,但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。消炎痛于1964年被开发,其抗炎作用不错,副作用虽明显轻于保泰松,但仍然会产生许多不愉快的后果。此后,有许多抗炎作用较强、副作用较低的NSAIDs陆续上市,如20世纪60年代的布洛芬、吲哚美辛,70年代的双氯芬酸、萘普生,80年代的萘丁美酮、吡洛昔康,90年代初的美洛昔康、尼美舒利,90年代末的塞来昔布和罗非昔布以及21世纪初的伐地考昔(该药未在中国上市)。推动人们不断研究的动力在于寻找抗炎镇痛作用更强、安全性更高的NSAIDs。
二、非甾体类药物的作用机制和药理作用
NSAIDs是一类具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用,主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国,是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
100年前德国科学家Hoffmam将阿司匹林用为第一个NSAIDs合成并推向市场,从而标志着一个崭新的抗炎治疗时代的开始,并逐渐发展成为一大类百余种药物群。但其作用机制不明。直到1971年,英国的JoAn Vane博士的研究表明:NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(cyclooxygenase,COX),从而阻断花生四烯酸(arachidonic acid,AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如:PGE2和PGI2具有较强烈的扩血管作用,降低血管张力;提高血管通透性,加强缓激肽与组胺引起的水肿;刺激白细胞的趋化性;抑制血小板聚集。PGE1和PG2本身不引起疼痛,但能使痛觉敏感化。 PGF2α提高血管张力和降低血管通透性,PGI2抑制白细胞趋化性,TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。 NSAIDs 即通过上述途径而实现其抗炎、止痛、解热作用。也正因为如此,消除了保护胃和肾脏的前列腺素,而引致相应的副作用。
      COX分COX1、COX2为两种:COX1广泛分布于PG合成细胞的内质网中,为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平,但当受到某些激素或生长因子激发时,水平可提高2~4倍。COX-2是通过酶诱导方式表达的,在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达,其水平急剧增长达8~10倍之多,促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加,增强了炎症反应和组织损伤。
   NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性,可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制,而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明,药物对COX-2抑制的选择性越强,诱发胃肠道副作用越小,呈良好的线性关系。
                           


                              

受到NSAIDs                                 受到NSAIDs
抑制        抑制


NSAIDs 的         NSAIDs 的
抗炎作用        抗炎作用




NSAIDs的药物繁多,大都具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等相似的药理作用。
(一)解热作用
NSAIDs类药物解热效果好、可靠而迅速,其主要作用是增强机体的散热,而不抑制其产热过程。在治疗剂量下,只能使升高的体温降低,对正常体温不发挥效应。NSAIDs可以抑制体内环氧化酶,阻断PGE的生物合成,通过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热,使体温降至正常。
(二)镇痛作用
解热镇痛药仅有中等程度镇痛作用,对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效;对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果;不产生欣快感与成瘾性,故临床广泛应用。对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用,其机制除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的PGs合成,并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT的致痛效应。
    NSAIDs是癌痛治疗的首选药物,尤其对骨转移癌患者中度至重度疼痛有较好的效应。1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶梯治疗方案。第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs;但要注意长期使用此类药物的副作用以及该类药物均有封顶效应,不宜盲目增加剂量。
(三)抗炎作用
     抗炎抗风湿的机制有:①抑制缓激肽的生物合成。缓激肽既是致炎又是致痛物质,缓激肽生成受阻断,则炎症当可缓解或消退。②稳定溶酶体的作用。阿司匹林等对溶酶体有稳定作用,使溶酶体内的酸性水解酶不能释放,减少致炎介质所引起的不良效应。③抑制前列腺素的合成。目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶,此酶能使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素,出现局部毛细血管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。NSAIDs抑制前列腺素的合成,从而发挥抗炎作用。
    (四)抑制血小板凝集效应
      AA在COX等作用下的代谢物之一是TXA2,TXA2极不稳定,很快转化为稳定的TXB2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经COX作用转化为PGI2。不稳定的TXA2 和PGI2具有强烈的生物学活性。TXA2能诱发血小板释放反应,加速血小板凝集,而PGI2则相反,具有抑制血小板凝集的作用,两者在体内形成一种分子调节机制。NSAIDs抑制血小板膜上的环氧化酶,从而抑制血栓素A2(TXA2)的合成与释放,最终抑制了TXA2诱发的血小板聚集。
应用时要注意此类药物的作用特点:①起效较快:缓解疼痛;减轻炎症和肿胀;改善功能。②不能根治原发病:不能防止疾病发展;停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等。③不是病因性治疗药物。
三、NSAIDs的不良反应
NSAIDs是临床使用最广泛的一类药物,在西方国家统计人群的10%,老年人的15%每天服用 NSAIDs治疗风湿性或类风湿性关节炎,全球每天服用此类药物的患者达3400万。近年来,有关其不良反应也受到了高度重视。据统计使用NSAIDs的患者发生胃肠道出血的比例较常人增高5倍。服用萘普生1周后约15%~20%的患者发生胃和十二指肠镜下溃疡,而且60%~80%的患者发生严重胃肠并发症前并无先兆症状。小肠黏膜损伤在服用非选择性的NSAIDs患者中也很常见。有报道使用双氯芬酸75 mg每日2次加奥美拉唑20 mg每日2次仅2周后68%~75%的患者发生小肠损伤,其中40%表现为黏膜破溃。小肠黏膜的溃疡和出血可进一步导致缺铁性贫血和低血浆蛋白血症。对照研究表明服用非选择性的NSAIDs小肠溃疡的发生率可增加14倍。在英国上消化道出血的急诊患者中20%是由于服用该类药物所致。近3年来,美国每年由于使用NSAIDs导致的胃肠道并发症而致死的患者约16 500例,而英国每年致死患者也达2 500例。故而2004年1月美国FDA对非选择性NSAIDs引起的上消化道出血和肾损伤提出了警告,特别是65岁以上的患者,同时服用利尿剂的高血压患者,服用NSAIDs的患者,服用抗生素的患者,以及以往有肾脏病或胃出血的患者应警惕可能的危险。美国FDA还推荐应告知患者仔细阅读药物说明,严格遵循推荐剂量并和经治医师或药理学家讨论所用的药物。
近年来对COX2的心血管危险提出警告后,美国FDA也对非选择性COX抑制药的心脏危险提出警告,文献表明服用布洛芬的患者心肌梗死的危险性增加24%,服用萘普生者增加27%,服用双氯芬酸者增加55%。2005年4月美国FDA要求所有处方类的非选择性NSAIDs和COX2抑制药的标签应注明可能增加心血管危险和增加严重的潜在致死性胃肠道出血的标识。FDA也要求非处方类非选择性的NSAIDs同样应标明有关心血管和胃肠道潜在危险的更详细信息,以及限制剂量和使用时间的相关情报,并应警告可能出现的皮肤反应。
    (一)胃肠道损伤
    NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血,也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎等。机制如下:
    1.与弱酸有关  主要是破坏胃黏膜屏障。绝大多数NSAIDs是弱有机酸,故能直接损伤胃黏膜。在正常胃液(pH2.5)的酸性环境中,NSAIDs多成非离子状态。由于胃黏膜表面呈亲脂性,故非离子化的NSAIDs易于进入胃黏膜细胞,在细胞内环境(pH7.0)又离解成离子状态,这种现象称为“离子捕集(Ion trapping)”,使这些药物浓聚于胃黏膜细胞中。当NSAIDs迅速扩散入胃黏膜细胞,细胞膜通透性的改变,使K+、 Na+进入胃液内,而H+则逆向扩散入黏膜内,造成黏膜细胞损伤。此外,一些药物如阿司匹林和吲哚美辛还刺激胃酸分泌而损伤胃黏膜屏障。   
2.抑制前列腺素  前列腺素具有胃黏膜保护作用。它刺激碳酸氢盐分泌,抑制胃酸生成,增加黏膜层厚度,扩大胃肠和胃上皮细胞间的pH梯度,同时能促进胃黏膜血流,增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性,促进上皮细胞的修复再生。由于NSAIDs能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶,使PGs减少,削弱胃黏膜保护作用,引起胃黏膜损伤。
    3.白细胞介素介导的胃黏膜损伤  在花生四烯酸代谢中,由于NSAIDs抑制了环氧化酶代谢途径,使脂氧酶代谢途径增强,白细胞介素(IL)合成增加。白细胞介素可介导血管收缩。同时,在脂氧酶代谢过程中产生大量氧自由基,直接损伤血管,造成胃黏膜缺血性损伤。至于白细胞介素介导胃黏膜损伤的重要意义尚不清楚。
NSAIDs对胃肠道的相对危险性指数从小到大排列依次为:布洛芬1、双氯芬酸2.3、双氯尼酸3.5、阿司匹林4.8、舒林酸6、萘普生7、吲哚美辛8、吡洛昔康9、酮洛芬10.3、托美汀11.年龄的危险指数如以24~29岁为1.0,则50~59岁为1.6,60~69岁3.1,70~80岁5.6。高龄(大于65岁),有消化道溃疡病史,合并使用皮质激素或抗凝药,服用剂量过大或同时服用两种以上NSAIDs都是高危患者。
    (二)对血液系统的影响
    NSAIDs 可引起多种血液系统损害,包括各种血细胞减少和缺乏,其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见,一般发生率不高。几乎所有NSAIDs药物都可抑制血小板凝集,降低血小板粘附力,使出血时间延长。但除阿司匹林外,其他NSAIDs对血小板的影响是可逆的。
(三)对肝脏、肾脏的损害
    多数NSAIDs可致肝损害,从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死。服用NSAIDs致肝病的危险是未用NSAIDs者的2.3倍。大剂量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝脏损害,尤以肝坏死常见。这是由于对已酰氨基酚经肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-已酰对苯醌亚胺所致。
    COX抑制剂对肾脏的影响部位并不一致,在人观察到COX-1抑制剂的不良反应主要表现在集合管、Henry袢和肾血管床,而COX-2抑制剂主要表现在肾血管床、髓质、间质细胞和致密袢。但两者均可导致程度不同的肾功能损害。
NSAIDs导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合征、肾乳头坏死、水肿、高血钾和(或)低血钠等。由于NSAIDs抑制肾脏合成前列腺素,使肾血流量减少,肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。
急性肾衰多发生于用药后几天内,也有发生在首剂用药后几小时。药物剂量、疗程及患者病情与肾毒性反应有关,表现为血清肌酐、尿素氮和血钾升高,尿量减少,但常为非无尿性肾衰。
急性间质性肾炎和肾小球肾炎在妇女和老年人更易发生。尽管所有NSAIDs都可以引起伴间质性肾炎的肾病综合征,但绝大多数报告出自非诺洛芬,提示分子结构与这一现象产生有关,停用药物后,蛋白尿可在几周至几月内消失。
肾乳头坏死最为少见,与长期滥用或同时使用两种以上NSAIDs有关,非那西丁因引起此病已在各国停用,但其他药物也偶可导致肾乳头坏死。
所有NSAIDs在高危患者都可引起水钠潴留,一般发生在用药后1周左右,同时收缩压和舒张压可能有一定升高,停药后血压可恢复正常。
    (四)对心血管系统的影响
    已经证实COX抑制剂可抑制PGI2的产生,但对TXA2的影响较小,从而使两者的平衡失调,促进血栓形成和血管收缩,增加心血管事件的发生率。PGI2具有抑制氧自由基和抑制血小板活化的作用,故而COX2抑制剂可能增加绝经后妇女的心血管风险,但也有研究证明血小板活化时,通过CD40配体上调COX2的表达,因而某些COX2抑制剂抑制了此种上调作用,从而可发挥抗炎和抗冠状动脉硬化作用。特异性COX2抑制剂还可阻止胆固醇引起的血管收缩,并能减少高胆固醇引起的PGE2和PGE2α的形成,具有抗动脉壁炎症作用。有研究显示塞来昔布能降低血管内皮C反应蛋白浓度,改善冠心病患者血管内皮功能,同时能改善肾小球、肾间质和肾小管的病理改变,防止巨噬细胞在肾小管内的聚集,因而其心肾不良反应较之已撤市的罗非昔布明显降低。多数NSAIDs对血压正常者有轻度升压作用,可能与其阻断花生四烯酸代谢的环氧合酶途径,导致前列腺素(PG)生成减少有关。NSAIDs对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮抗。抗高血压药与NSAIDs伍用,约1%患者发生明显的药物相互作用,对老年患者或肾素活性低的高血压患者危险性更大。
非选择性NSAIDs药物也有程度不等的心血管不良反应,甚至其程度可能与特异性COX2抑制剂相当,在使用此类药物时,应具体观察个别患者的反应,当然心血管不良反应与消化道不良反应一样,具有剂量和时间依赖性。
(五)过敏反应
    NSAIDs的过敏反应表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏,也有中毒性表皮坏死松解及多型红斑。阿司匹林较易产生过敏反应,此反应又以哮喘急性发作为常见,严重者可致死。多数情况下,超敏反应在用药后2小时内发生,且多有既往过敏史,发生的原因与其抑制前列腺素的合成有关。
(六)神经系统
    NSAIDs引起神经系统副作用的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等,可发生视神经炎和球后神经炎。其他不常见的症状有:多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失调、幻觉等。  
(七)副反应的防治
1.掌握适应证  严格掌握NSAIDs的适应证,防止滥用。小剂量、短期应用。对既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类抗生素等患者,应慎用或避免使用NSAIDs药物。老年人慎用。
2.监测副反应  定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能,并应戒烟、忌酒,不应服用含咖啡因或酸性饮料。
3.联合用药  加用胃黏膜保护剂如:奥美拉唑、雷尼替丁以减少NSAIDs对胃肠道的损害。
第二节  分述
临床上根据药物对COX-1与COX-2选择性的不同根据分类标准的不同,可以分为以下几种分类方法:
(1)COX-1特异性:只抑制COX-1,对COX-2没有活性。目前只有小剂量阿司匹林被列入此类。
(2)COX非特异性:即同时抑制COX-1和COX-2如芬必得、布洛芬、恶丙嗪、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。
(3)COX-2选择性:即在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1,但在较大剂量时也抑制COX-1。这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异通常达2~100倍,如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。
(4)COX-2特异性:即只抑制COX-2,对COX-1没有活性。这类药物在体外实验中抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异一般大于100倍,如罗非昔布、塞来昔布。
目前对临床使用的解热镇痛药常分为非选择性NSAIDs药和特异性COX2抑制药两种类型。
根据化学结构可分为以下几类:
(1)水杨酸类(甲酸类):阿司匹林
(2)吡唑酮类:保泰松、安乃静
(3)芳基烷酸类
1)乙酸类:苯乙酸类:双氯酚酸(英太青、奥湿克、戴芬、扶他林)。 吲哚乙酸类:吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥)、苄达明、依托度酸(罗丁)。
2)丙酸类:布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、酮洛芬、芬布芬、恶丙嗪(诺松)、洛索洛芬钠(乐松)、萘普生、萘普酮、托美汀、奥沙普嗪。
3)甲酸类(灭酸类):甲芬那酸、甲氯芬那酸。
4)昔康类(烯醇酸类):氯诺昔康、吡罗昔康(炎痛喜康)、美洛昔康(莫比司)。
5)乙酰苯胺类:非那西丁、对乙酰氨基酚(扑热息痛)。
6)非酸性类:萘丁美酮(瑞力芬)。
7)磺酰苯氨类:尼美舒利(瑞芝利,美舒宁、怡美力)。
8)昔布类:罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐保)。
一、阿司匹林:乙酰水杨酸;醋柳酸;巴米尔;acetylsalicylic  acid
本品为历史悠久的解热镇痛药,到目前为止,已应用百年,成为医药史上三大经典药物之一,至今它仍是世界上应用最广泛的解热,镇痛和抗炎药,也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
(一)药物概述
低剂量阿司匹林是唯一的特异性COX1抑制剂。对COX1的选择性是COX2的166倍,对血小板的COX1产生不可逆的抑制作用,其抑制程度可达95%以上,具有抑制血栓素A2依赖性血小板聚集机制。小剂量的阿司匹林(<0.3 g/d)有预防血栓形成的作用,但大剂量长期服用还会抑制凝血酶合成,增加出血倾向。
近年研究表明,650 mg阿司匹林较30 mg可待因在手术后疼痛和第3磨牙痛有更强的止痛作用。封顶止痛作用的剂量为650 mg,但也有人认为剂量增至1 200 mg在口腔外科的术后止痛中可发挥更强的镇痛作用。阿司匹林和其他NSAIDs似乎有可比的当量镇痛作用,但其镇痛有效性低于400 mg布诺芬,而抗炎作用强于对乙酰氨基酚。阿司匹林也常用于解热,但对正常体温几无影响,阿司匹林与其他NSAIDs一样,只能缓解症状,而不能治疗病因。
阿司匹林常见的副作用包括胃部不适、恶心、消化道溃疡,呕吐发生较少。由于口服片剂副作用发生率较高,故已很少用于疼痛治疗(更换其他NSAIDs),口服后吸收完全,在胃内即开始吸收,至小肠上部已大部分吸收,食物可降低吸收速率,但不影响吸收量,血浆蛋白结合率为65%~90%,半衰期长短取决于剂量大小及尿pH值,一次服小剂量时约为2~3小时,大剂量时为20小时以上,反复用药时可达5~18小时。主要通过肝药酶代谢,大部分与甘氨酸结合成水杨酰尿酸从肾脏排泄。当与碳酸氢钠同服时,游离型药物排泄增加,血浆药物浓度降低,则药物作用时间缩短。一般剂量时T1/2为3~5小时,剂量每日大于4 g可延长到15~30小时。
阿司匹林的镇痛解热有效血药浓度为25~50 &micro;g/ml,抗风湿、抗炎为150~300 &micro;g/ml,血药浓度达稳定状态所需时间与每日剂量相关,大剂量用药时一般需7天,但2~3周或更长时间才能达到最佳疗效。个体间差异较大,长期大量用药,尤其当血药浓度大于200 &micro;g/ml时较易出现不良反应。对哮喘和有过敏反应患者,痛风患者,肾功能不全患者,血小板减低者,肝功能不全或心功能不全高血压者使用应慎重。
(二)适应证
1.广泛用于各种原因引起的发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、月经痛、术后小伤口痛。
2.对已确诊为风湿热、活动性类风湿性关节炎、幼年性关节炎、骨关节炎等病患者,本品可用于维持治疗。
3.小剂量药物(每日40~60 mg)用于预防暂时性脑缺血发作,心肌梗死或其他手术后的血栓形成。
4.治疗胆道蛔虫病,X线照射或放疗引起的腹泻。
(三)不良反应及注意事项
1.最常见的反应是胃肠功能紊乱,表现为恶心、呕吐、腹痛,大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血等。若在饭后与适量碳酸钙同服,可减少副反应的发生,但不宜与碳酸氢钠同服,因后者可加速本品的排泄而降低疗效。
2. 较少见的反应
(1)对凝血系统的影响:大剂量长期服用,可抑制凝血酶的合成,增加出血倾向。由于本品不可逆性的抑制血小板凝聚,延长出血时间,故正在使用肝素及香豆素类抗凝剂的患者,以及有严重肝病或出血性病变(如血友病)患者不可使用本品。
(2)变态反应:少数特异体质患者,可出现荨麻疹,黏膜充血,哮喘等过敏反应。其中过敏性哮喘较多见,表现为服药后数分钟即产生呼吸困难,喘息,严重者可威胁生命。故有哮喘病史的患者禁用本品。
(3)中毒反应:长期大量应用本品可产生头痛,眩晕,耳鸣,视听力减退,嗜睡,出汗等反应,这是慢性水杨酸盐中毒的表现,多见于风湿病的治疗,严重者有精神紊乱,酸碱失衡和出血,此时应立即停药,并采取各种对症治疗措施。
(4)对肝脏、肾脏的损害:长期应用本品治疗的幼年性关节炎患儿和系统性狼疮的成年患者,肝功能检验常有改变,但停药后仍可恢复。
3. 患有胃及十二指肠溃疡病的患者应慎用或禁用本品。肝脏、肾脏功能不良的患者应慎用或禁用本品。孕妇及哺乳期妇女应慎用或禁用本品。
4. 一般建议16岁以下儿童不服用水杨酸类药物。儿童应在医师指导下使用,尤其是患者感染了如水痘、流感后,应特别予以密切观察。
(四)药物相互作用
1.乙醇可加剧本品对胃黏膜的损害作用。
2.若与香豆素类抗凝药合用,可增加出血倾向。
3.本品可抑制丙磺舒,苯磺唑酮的促尿酸排泄的作用,大剂量尤为明显。
4.若与其他NSAIDs同服,胃肠道不良反应增加,抗炎作用降低。
5.糖皮质激素可刺激胃酸分泌,并降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力,若两者合用可使胃肠出血加剧。
6.本品可增加甲磺丁脲类降糖药,甲氨蝶呤,巴比妥类药,苯妥英钠等的作用和毒性。
(五)用法与用量  
口服。解热镇痛,成人一次300~600 mg,每日3次或必要时服。儿童1~2岁,一次75 mg;2~4岁,一次150 mg;4~6岁,一次225 mg;6~9岁,一次300 mg;9~11岁,一次375 mg;11~12岁,一次450 mg,均每日3次。
预防血栓和心肌梗死,一次75~325 mg,每日1次。
二、吡唑酮类:保泰松Phenylbutazone,布他唑立丁,布他酮,Butazolidin,Butadion
(一)药理概述
解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强,对炎性疼痛效果较好。有促进尿酸排泄作用。口服吸收完全,增加剂量时Vd增大,但血浓度不增加,故重复使用时其稳态血浓度不呈线性增加。
胃肠道易吸收,血浓度峰值约2小时。Vd为120 ml/kg,剂量增加血药浓度不增加。98%与血浆蛋白结合。t1/2为56~86小时。主要在肝脏经氧化缓慢代谢,代谢物之一羟基保泰松仍有抗炎活性。本品代谢和排泄均较慢,平均消除半衰期约70小时。
(二)适应证
主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。本药大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收,促进尿酸盐排泄,故可用于治疗急性痛风。
1.关节炎  开始1日量0.3~0.6 g,分3次服用,饭后。1日用量不宜超过0.8 g。1周后如无不良反应,可继续服用并递减至维持量每日0.1~0.2 g。
2.丝虫病急性淋巴管炎  每次服0.2 g,每日3次,总量1.2~3 g,急性炎症控制后,再用抗丝虫病药治疗。
(三)不良反应和注意事项
恶心、呕吐、胃肠道不适、水钠潴留、水肿、皮疹等。也可引起腹泻、眩晕、头痛、长期大剂量致消化道溃疡及胃肠出血。偶有引起肝炎、黄疸、肾炎、血尿、剥脱性皮炎、多型性红斑、甲状腺肿、粒细胞及血小板缺乏症。
服药1周以上应检查血象。如出现发热、咽痛、皮疹、黄疸及柏油样大便应即停药。
用药时宜忌盐;服药期间应检查血象,监测肝脏、肾脏功能。
本品不宜长期服用,超过1周应检查血象。
孕妇禁用。儿童对本品敏感,故忌用。老年患者慎用。
(四)禁忌证
对阿司匹林过敏者、有溃疡病史、水肿、高血压、精神病、癫痫、支气管哮喘、心脏病及肝、肾功能不良者禁用。
(五)药物相互作用
1.本品能抑制香豆素类抗凝药和磺酰脲类降糖药的代谢,并可将其从血浆蛋白结合部位置换出来,从而明显增强其作用及毒性。
2.应避免与其他具有骨髓抑制作用的药物合用。
3.本品与利尿剂氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。
(六)用法和用量
0.1克/片。口服每次0.1 g,每日3次,若有效,1周后递减用量,使维持量每日0.1~0.2 g。

三、乙酸类:吲哚美辛,Indometacin,消炎痛,艾狄多新, Indocin,Antinfan,Antacin,双氯芬酸,依托度酸等
(一)吲哚美辛
1.药物作用  吲哚美辛适用于骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风的止痛和减轻炎症,但不能控制疾病进展,也不能纠正高尿酸血症。该药也用于滑囊炎、肌腱炎等非关节软组织炎症和偏头痛、小手术后痛及创伤痛的对症治疗。该药口服吸收迅速而完全,4小时达给药量90%,直肠给药比口服更易吸收,口服后1~4小时达峰值,用量25 mg时血药浓度为1.4 &micro;g/ml,50 mg时为2.8 &micro;g/ml,血浆蛋白结合率为99%,半衰期平均4.5小时。在肝脏代谢为去甲基化物和去氯苯甲酰化物,又可水解为吲哚美辛,重新吸收再循环。60%从肾脏排泄,其中10%~20%为原型药,33%从胆汁排泄。其中1.5%为原型药。本品一般为控释片,血药浓度比较平稳,单次剂量可维持24小时。
    本品的不良反应较布洛芬及双氯芬酸多,除胃肠道、肾脏和血小板毒性外还可引起造血系统抑制,出现白细胞减少,再生障碍性贫血,也可引起神经系统反应,出现头晕头痛,焦虑失眠,严重者可出现精神障碍或抽搐。成,人用量一般为口服20~50 mg每天2~3次,日最大剂量不应超过150 mg,50 mg本品相当于600 mg阿司匹林的镇痛效应,在临床上应选用最小有效量,并注意防止毒副反应发生。
2.适应证  本品外用供各种关节病的止痛、偏头痛、痛经以及急性痛风发作期等。对一般解热药无效时,可试用本品退热,但已用足量在48小时内仍不退热,应立即停药。
3.不良反应及注意事项  本品口服副作用发生率较高,约占35%~50%,甚至部分患者因不能耐受停药。最常见的是胃肠道反应和中枢神经系统的反应:腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹胀、胃胀等。也可发生胃溃疡、胃肠道出血、肾功能下降、血尿、蛋白尿、头晕、晕厥、神经质、抑郁、幻觉、定向障碍、手足麻木及刺痛感、瘙痒、多汗、口干、心悸等。尚有报告可引起肝功能损害,粒细胞减少和过敏反应。在过敏反应中可发生呼吸急促,呼吸困难,哮喘胸闷,肺水肿,脉管炎和休克症状。此外,皮肤可发生瘙痒、皮炎、荨麻疹、出血点或瘀斑,结节性红斑,毛发脱落等症状。除强直性脊柱炎外,不应用于“一线治疗”。
4.禁忌证  有胃肠溃疡病史者禁用。癫痫、帕金森氏病或者情绪、精神障碍者慎用。
5.药物相互作用  本品与丙磺舒合用可增高本身血药浓度,应减量。和阿司匹林合用有拮抗作用。用抗凝药的患者使用本药时注意观察凝血酶原时间改变。
6.用法与用量  直肠给药,成人每次50 mg,每日1~2次,塞入肛门。年老,体弱患者适当减量。外用:涂敷患处,每次2~3 ml,每日2~3次,2~4周为1疗程。
(二)依托度酸(etodolac)
1.药理概述  口服给药吸收良好,没有明显的首关效应,全身生物利用度达80%或以上。99%以上的依托度酸与血浆蛋白结合,游离部分少于1%。消除半衰期(t1/2)为7.3(±4.0) h。依托度酸经肝脏代谢,16%的给药剂量经粪便排泄。通常不根据体重决定给药剂量,但在推荐剂量下个体间血药浓度的差异显著,尤其在有胃肠道病变或服用影响GI吸收、蛋白结合率、损害肝肾功能的药物者。
2.适应证  骨关节炎(退行性关节病变)、类风湿关节炎、疼痛症状本品可用于以上疾病急性发作的治疗,也可用于以上疾病的长期治疗。
3.用法用量  服用依托度酸的剂量应个体化,以保证最佳的疗效和耐受性。
(1)止痛:急性疼痛的推荐剂量为200~400 mg,每8小时 1次,每日最大剂量不超过1.2 g。  
(2)慢性疾病:依托度酸治疗慢性疾病(如骨关节炎、类风湿关节炎)的推荐剂量为每日0.4~1.2 g,分次口服,每日最大剂量不应超过1.2 g。
4.不良反应和注意事项
(1)全身症状:腹痛、乏力、不适、寒战、发热。消化系统:便秘、腹泻、消化不良、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐。神经系统:焦虑、抑郁、头晕;皮肤瘙痒、皮疹。
(2)特殊感觉:视物模糊、耳鸣。泌尿生殖系统:排泄困难、尿频。
(3)消化系统:厌食、口干、十二指肠炎、肝酶升高、结肠炎、嗳气、肝功能衰竭、肝炎(包括瘀胆性肝炎)、肠溃疡、黄疸(包括瘀胆)、胰腺炎、伴或不伴出血穿孔的消化性溃疡、口炎(包括溃疡性口炎)、口渴。
(4)血液及淋巴系统:粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀斑、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少。代谢和营养:浮肿、尿素氮增高、既往已控制很好的糖尿病患者中血糖升高、血肌酐增高。
(5)神经系统:失眠、嗜睡。呼吸系统:哮喘。皮肤及附属器:血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson综合征、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹。特殊感觉:畏光、短暂性视觉障碍。
(6)泌尿生殖系统:肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死。据报道以下症状与服用依托度酸同时出现,其发生率小于1%。
(7)全身性表现:感染、非自主性肌肉运动、肌肉痉挛、肌无力、肌肉疼痛、直肠-耻骨疼痛、皮下结节,第一掌指关节压痛。心血管系统:心律失常(包括心动过速)、心血管意外、心肌梗死。
尽管严重的肝损害少见,但是当肝功持续异常或恶化,临床症状或体征提示肝病进展或出现全身性症状时(如嗜酸细胞增多、皮疹等),应当停用依托度酸。
(8)水钠潴留和浮肿:一部分服用依托度酸的患者会出现液体潴留和浮肿。
(9)老年人服用无须调整剂量,但应谨慎。妊娠及哺乳期妇女,应当慎用。不推荐儿童用药。
5.禁忌证
(1)活动期消化性溃疡或与应用另一种NSAIDs有关的胃肠道溃疡或出血史。
(2)不同NSAIDs之间可能存在交叉反应,因此在阿司匹林或其他NSAIDs治疗期间出现哮喘、鼻炎、荨麻疹或其他过敏反应者。
(3)对本品过敏者。
6.药物相互作用
(1)临床不推荐与阿司匹林合用。
(2)与华法林合用使凝血酶原时间延长,因此应当慎用。
(3)依托度酸与苯妥英钠之间无明显的药动学相互作用。
(4)依托度酸与格列本脲合用时,药动学与药效学均无明显改变。
(5)依托度酸与呋塞米、双氢克尿噻之间无明显的药动学相互作用,依托度酸也不会减弱利尿剂的利尿效果。
(6)甲氨蝶呤:依托度酸与甲氨蝶呤之间无明显的药动学相互作用。
(7)环孢素、地高辛和锂:依托度酸因抑制前列腺素的合成,使肾脏对这些药物的清除发生改变,药物浓度增高,毒性增加。
(三)双氯芬酸: Diclofenac,双氯灭痛;扶他林;奥尔芬;Voltaren;Olfen。
1.药理作用  双氯芬酸是氨基苯乙酸衍生物,化学名为2-〔2,6-2氯(苯)-氯苯〕乙酸单钠盐,分子式C14H10C12NO2Na,与布洛芬同为使用最广的该类药物。
口服给药吸收快而完全,具有抗风湿、抗炎解热和止痛作用,其抗炎作用比阿司匹林强20~50倍,能很好解除关节疼痛,消肿,改善其活动。血药浓度在空腹服药后2小时达峰值,但与食物同服则6小时达峰值,缓释药物约在4小时达峰值。空腹时最好应用肠溶衣片。药物半衰期约2小时,血浆蛋白结合率99%,在乳汁中浓度极低,可以忽略,在关节滑液中服药后4小时其水平高于血浆水平,并可维持12小时。大约50%在肝代谢,主要转化途径为单羟化、多羟化或甲基化反应,产生几种酚酸类代谢物,35%从胆汁、粪便排出,40%~65%从肾脏排出,长期服用几乎无蓄积作用。用药时应注意本药可降低胰岛素和其他降糖药作用,使血糖增高。与保钾利尿剂同时使用可引起高钾血症。
双氯芬酸又称酮洛酸,有注射剂型,因有高度止痛作用,主要用于急性或手术后疼痛,其止痛作用比吲哚美辛强2~2.5倍,比阿司匹林强25~50倍,与100 mg哌替啶或10 mg吗啡的止痛作用相当,且维持时间较长。酮洛酸引起的困倦、恶心呕吐的发生率远低于吗啡。酮洛酸可以注射的优点克服了其口服给药起效慢的缺点,但该药的主要缺点是它仍具有NSAIDs药物的副作用,如胃肠道出血和其他部位出血、肾功能损害等。剂量过高或未能认识其副作用导致副作用的高危因素,是发生副作用的重要原因。
    有报告,在口腔治疗时,如果由于炎症反应的原因,局部麻醉无效,加用酮洛酸不超过40 mg剂量可明显增强止痛作用。酮洛酸也可以10 mg/(4~6)h口腔注射的方法减轻口外科疼痛,单次注射10 mg剂量优于600 mg对乙酰氨基酚。
2.适应证  适用于减轻或消除以下疾病的疼痛或炎症:肌肉、关节扭伤和拉伤,滑膜炎、肌腱及腱鞘炎。腰背部疼痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。急性痛风、痛经牙痛和术后疼痛等。
3.口服双释放剂型  目前临床所用制剂多为肠溶片、缓释片、片剂、栓剂和针剂。双释放剂型含25 mg肠溶颗粒和50 mg缓释颗粒,商品名为戴芬。服用速释单一制剂时达峰值浓度约需2.2小时,半衰期1.1小时,分布容积0.17 L/kg,血浆蛋白结合率99.7%,而采用divido工艺,药物的小颗粒制剂为1 mm,一般不需胃蠕动影响即可进入肠道,提高了胃肠道的耐受性,可更快和更可靠地吸收,血药浓度稳定,受食物的影响小,达峰浓度仅1小时,以后维持稳态浓度约20小时,每日仅需服用1次,不良反应发生明显降低。
4.不良反应及注意事项  本品不良反应较吲哚美辛轻,一般耐受良好。口服后可出现上腹部疼痛,恶心,呕吐,腹泻等胃肠道不适反应,还可出现头痛,眩晕,皮肤红斑或皮疹。
罕见的反应有胃肠道出血、消化性溃疡、嗜睡、肝功能异常、水肿和类过敏反应。
极个别病例出现感觉或视觉障碍、耳鸣、失眠、烦躁、血尿、急性肾功能不全;血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。
使用本药的任何时候,没有病史或者先兆症状的患者也可能出现胃肠道出血、胃溃疡和穿孔。应立即停药。本品有导致骨髓抑制或使其加重的可能。
本品可经血液透入胎盘,动物试验显示对胎鼠有毒性,但不致畸。一般主张妊娠期和围产期避免使用。
有肝肾功能损害或胃肠溃疡病史者慎用,尤其是老年患者。本品含有钠,对于限制钠盐摄入量者应慎用。
服用本药可能会出现头晕或者包括视觉障碍在内的其他中枢神经系统障碍的患者,不应驾驶或者操作机器。
5.禁忌证  对本药成分过敏,胃肠道溃疡,12个月以下的婴儿禁用。
6.药物相互作用  和锂剂、地高辛制剂合用,会提高其血药浓度。和口服降糖药物合用,不影响其疗效。甲氨蝶呤治疗前后24小时内,应慎用非甾体类药物,避免甲氨蝶呤的血药浓度和毒性作用被升高。个别报道,和喹诺酮类抗生素合用可能产生惊厥。
7.用法与用量  口服:双氯芬酸钠或者双氯芬酸钾,25 mg每日3次,75 mg每日1次。外用:按需要治疗的痛处大小,取一定量药涂敷患处,轻轻揉擦,每日3~4次。
四、丙酸类:布洛芬,Brufen;异丁苯丙酸Benzeneacetic acid;芬必得Fenbid;拔怒风Emodin;炎痛停Motrin;奥沙普嗪
(一)布洛芬
1.药物概述  本品是有效的前列腺素合成的抑制剂,抑制前列腺素合成酶的活性;也抑制体内炎症刺激的活性物质白细胞和溶酶体的释放,使人体局部组织的痛觉冲动减少,痛觉受体的敏感降低,具有较强的抗炎,抗风湿及解热镇痛作用。其镇痛作用较强,比阿司匹林强16~32倍;抗炎作用较弱,退热作用与阿司匹林相似但作用更持久。本品对胃肠道的副作用较轻,易耐受,是此类药物中胃肠刺激性最低之一。本品口服后吸收迅速,生物利用度为80%。若与食物同服吸收减慢,但吸收量不减少。服药后2~3小时血药浓度达高峰,血浆半衰期约为4~5小时,无药物蓄积的倾向。本品可缓慢透过滑膜腔,当血中药物浓度降低后关节腔内仍能保持较高浓度。本品容易透过胎盘和进入乳汁中。本品主要经过肝脏代谢,经肾脏排出体外,少部分随粪便排出。
2.适应证  用于各种原因引起的发热或感冒症状。用于软组织损伤、关节痛、腰背痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、牙痛。用于口腔、眼部等手术后的疼痛。用于痛经,可缓解原发性痛及因子宫内放置避孕环引起的继发性疼痛,除能缓解疼痛外,还可减少月经失血量。
3.不良反应及注意事项  本品不良反应的总发生率很低,在各种NSAIDs中属耐受性最好的一种。其最常见的反应为恶心、呕吐;其次是腹泻、便秘、上腹部痛。少有头晕、头昏、头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒的报道。少见包括严重过敏反应有:喉头水肿、发热、寒战、肝功能改变、黄疸、肾功能衰竭。如果出现上述反应应立即停药。
极少数病例发现视力减低和辨色困难,但停药后症状消失,未发现视力改变。虽然如此,应用本品的患者如有任何视力改变,皆应作全面的眼科检查。
用药期间如出现胃肠出血、肝肾功能损害、视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况,应立即停药。
4.禁忌证  对非甾体类药物过敏、活动性胃十二指肠溃疡、严重肝或者肾功能不全,系统性红斑狼疮患者禁用。哮喘、鼻息肉综合征患者均禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。
5.药物相互作用  合用口服抗凝药可增加出血危险。合用抗高血压药物:β受体阻断剂、利尿药等降低抗高血药作用。
6.用法与用量  口服。解热镇痛,成人每次200~400 mg,每日3~4次,一般不超过2400 mg/d。儿童每kg体重1次10~20 mg,每隔6小时 1次。
(二)奥沙普嗪(Oxaprozin)
1.药物概述  对消化道损伤作用轻微,而且药效持久。在小鼠醋酸血管通透性和角叉菜胶足肿胀试验中,抗炎作用较阿司匹林、布洛芬作用强。在小鼠醋酸、苯醌和乙酰胆碱扭体试验中,镇痛作用约比布洛芬、保泰松和阿司匹林强2~9倍。在大鼠酵母致热试验中,本品的解热作用与阿司匹林相近。
口服后吸收良好,成人每次口服0.4 g,血药浓度约在3~4小时达峰,半衰期约50小时。0.4g/d或分2次口服连续10日,血药浓度4~6日达稳态。血浆量的结合率达98%。血药浓度与服药方式无关,饭前饭后无影响。蛋白结合率高达99.5%。主要以原型及其代谢产物经肾脏排泄,主要代谢物是奥沙普嗪葡萄糖醛酸脂和奥沙普嗪苯环的羟基化物。本品的药效较持久。
2.适应证  用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩关节周围炎、颈肩腕征候群、痛风及外伤和手术后抗炎、镇痛。适用于风湿关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩关节周围炎、颈肩腕征候群、痛风及外伤和手术后抗炎镇痛。
3.不良反应和注意事项  本品不良反应发生率低且症状轻微,绝大多数患者可以耐受。偶有轻微胃痛、胃不适、头痛、困倦,停药即消失。主要为消化道症状:包括胃痛、胃不适、食欲不振、恶心、腹泻、便秘、口渴和口炎,发生率约3%~5%,大多不需停药或给予对症药物即可耐受。
少见的为头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽搐,及一过性肝功能异常。长期服用发现异常时,应采取减量或停药等适当措施。当与口服抗凝血剂并用时应慎重。有消化道溃疡、出血病史患者慎用。长期服用者有肝肾功能、血象异常则宜停药观察。当与口服抗凝剂并用时应慎重。
4.禁忌证  消化性溃疡,严重肝肾疾病患者,对其他NSAIDs过敏患者,血液病患者,小儿及妊娠、哺乳期妇女禁用。
5.药物相互作用  本品与阿司匹林合用可能增加阿司匹林的毒性,因本品可置换与血浆蛋白结合的水杨酸盐。在老年人及肾功能下降者将降低地高辛的清除率使该药血药浓度增高而增加其毒性。大剂量用于治疗肿瘤时,影响甲氨蝶呤的排出,使甲氨蝶呤血浓度增高而致中毒。影响降压药(血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂)的降压效果。降低利尿药利尿及排钠效果。增加苯妥英、锂剂的血药浓度。
6.用法与用量  200 mg/d或400 mg/d,qd或bid,连续用药1周以上或遵医嘱,最大剂量600 mg/d。
(三)氟比洛芬酯
1. 药物概述  氟比洛芬是一种丙酸类的NSAIDs抗炎药,氟比洛芬酯注射液是由脂微球和其包裹的氟比洛芬组成。
   脂微球是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系,平均直径为200 nm,外膜为卵磷脂,内层为软基质油,其中包裹脂溶性药物。作为新型药物载体系统,脂微球对其包裹的药物具有靶向性,使包裹药物在炎性组织、手术切口及肿瘤部位靶向聚集,从而增强药效;包裹药物的释放受到控制,使药效持续时间更长;由于药物是脂溶性的,易于跨越细胞膜,从而促进包裹药物的吸收,进一步缩短起效时间。
   氟比洛芬具有一定的亲脂性,溶于大豆油中,利用特殊工艺制成脂微球载体制剂。用14C标记测定发现,氟比洛芬酯静脉给药后,脂微球与血浆蛋白接触,脂微球中的大部分药物从脂微球向血中移行,被血中酯酶迅速水解,成为其活性代谢物氟比洛芬。健康志愿者静脉注射制剂后5 分钟即测不到原型药物,只有活性药物氟比洛芬,而脂微球则迅速从血中消失,消除半衰期约为12 分钟。
   静脉注射制剂5 ml(50 mg)后5~10 分钟,全部水解为氟比洛芬,6~7 分钟血药浓度即达峰值(8.9 mg/ml)。给药量在10~80 mg之间时,血药浓度呈线性。药物消除半衰期为5.8小时。主要以羟化物和结合物的形式经肾脏排泄。用药后48小时尿中药物累积排泄量约为给药剂量的85%。连续给药5次,每次间隔12小时,最后一次用药后48小时尿中药物累积排泄率达近100%,未发现药物在体内蓄积。
   氟比洛芬到达炎症部位后,被前列腺素合成细胞,如巨噬细胞和中性粒细胞摄取,抑制前列腺素合成,从而达到止痛作用。研究表明,氟比洛芬脂的止痛作用强于阿司匹林或酮洛芬肌内注射。与口服氟比洛芬相比,氟比洛芬脂起效更快,镇痛作用相似或更强,而对胃黏膜的损伤作用比口服制剂低,安全系数(50%引起胃黏膜损伤剂量/50%有效剂量为口服制剂的3~20倍)。该药静脉注射后15 分钟起效,30 分钟作用明显,1~5小时作用达高峰,止痛持续时间3~6小时,有时可达9小时以上。短期使用不良反应发生率低,主要表现为恶心、呕吐、腹泻、发热、心悸、嗜睡、畏寒,个别患者出现注射部位疼痛,低于1%的患者出现转氨酶异常,但不能确定是否为药物所致。国内研究表明,在上腹部手术后与阿片类药物联合使用,可发挥阿片效应达35%~50%,在下腹部和骨科手术也有相当的节阿片作用,但似乎采用超前镇痛加PCA方法优于术后给药。
2.不良反应  孕妇和哺乳期妇女的用药安全性尚不明确,研究表明其可通过胎盘,12例哺乳妇女3天内分9次口服50 mg,10例母乳中浓度低于0.05 mg/ml,2例母乳中浓度为0.06~0.07mg/ml,静脉注射氟比洛芬后的乳汁分布情况尚不清楚,总之,在孕妇和哺乳期妇女应尽量避免使用。在儿童中(2岁以上)虽有用药的报告,但经验较少,应慎用。氟比洛芬的蓄积主要出现在严重肾功能不全的情况下,受年龄影响不明显,但由于用药量不多,老年患者对本品应慎用。
氟比洛芬脂与第三代喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、洛美沙星、依洛沙星等合用可能会引起痉挛。
   严重消化道溃疡、出血性疾病、肝肾功能严重障碍、严重高血压或心脏疾病、对本制剂成分有过敏史者以及有阿司匹林哮喘史的患者禁用。
    成人常用剂量为静脉注射50 mg/次,注药时间应持续1 分钟以上,24小时内用药不超过200 mg,也可将其溶于100 ml生理盐水30分钟内静脉滴注。
    不良反应包括胸闷、冷汗、血压降低、四肢麻痹感等休克症状,急性肾功能不全,胃肠道出血,抽筋。在口服病例中罕见的并发症还包括剥脱性皮炎,再生障碍性贫血等。
五、甲酸类:甲芬那酸、甲氯芬那酸
(一)甲芬那酸
1.药理概述  口服1 g后血药浓度 2~4小时达高峰,峰值为 10 μg/ml。每日口服4次,2日可达稳态(血浆浓度为20 μg/ml)。由肝脏生物转化,T1/2为 2小时。67%由肾脏排出,25%由胆汁、粪便排出。
2.适应证  用于轻度及中等度疼痛,如牙科、产科或矫形科手术后的疼痛,以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。此外,还用于痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。
3.不良反应和注意事项  胃肠道反应较常见,如腹部不适、胃烧灼感、食欲下降、恶心、腹痛、腹泻、消化不良。严重者可引起消化性溃疡。精神抑郁、头晕、头痛、易激惹、视力模糊、多汗、气短、睡眠困难等,过敏性皮疹少见。对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者对本品可有交叉过敏反应。对阿司匹林过敏的哮喘患者,本品也可引起支气管痉挛。本品宜于饭后或与食物同服,以减少对胃肠道的刺激。本品不宜长期应用,一般每次用药疗程不应超过7天。用药期间一旦出现腹泻及皮疹,应及时停药。孕妇及哺乳期妇女不宜应用。尚无14岁以下儿童的安全性和疗效的临床资料。老年人易引起毒副反应,开始用量宜小。
4.禁忌证  对本品及其他NSAIDs过敏者;炎性肠病;活动性消化性溃疡者。
5.药物相互作用  饮酒或与其他NSAIDs同用时增加胃肠道副作用,并有致溃疡的危险。长期与对乙酸氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林或其他水杨酸类药物合用时,药效不增强,而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚集抑制药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时,后者的排钠和降压作用减弱。与维拉帕米、硝苯地平同用时,本品的血药浓度增高。可增高地高辛的血浓度,合用时须注意调整地高辛的剂量。可增强口服抗糖尿病药的作用。与抗高血压药同用时可影响后者的降压效果。丙磺舒可降低本品的排泄,增加血药浓度,从而增加毒性,故同用时宜减少本品剂量。可降低甲氨蝶呤的排泄,增高其血浓度,甚至可达中毒水平,故本品不应与中等或大剂量甲氨蝶呤同用。
6.用法和用量  口服。成人常用量:镇痛或治疗痛经,开始0.5 g,继用0.25 g,每6小时 1次,1个疗程用药不超过7日。

六、昔康类(烯醇类):包括氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(炎痛喜康)
烯醇酸类的一种NSAIDs,在动物试验中显示出抗炎、止痛和退热的特性。本药对于所有标准模式的炎症都具有抗炎活性。本药可抑制已知的炎症介体前列腺素的生物合成,这是上述作用的共同机制。
烯醇酸类具有更大的安全范围,可能与其对COX-2抑制作用中对前者有较高的选择性有关。临床研究表明使用本药推荐剂量,胃肠道不良反应包括穿孔、溃疡或出血的发生率要比其他的NSAID典型剂量时降低。
(一)氯诺昔康
1.作用机制  氯诺昔康是COX1和COX2的平衡抑制剂,大剂量时对IL-6和可诱导的一氧化氮合成酶有抑制作用。也有认为可激活阿片神经肽系统,发挥中枢镇痛作用。本药不抑制5-脂氧化酶活性,不抑制白三烯的合成,故不改变花生四烯酸向5-脂氧化酶的转化途径。动物实验表明,在治疗剂量范围内,可以刺激耳软骨中蛋白聚糖的合成,而蛋白聚糖是参与软骨生成的主要蛋白质,因此可能会减低类风湿性关节炎的骨破坏作用。
    COX1在几乎所有细胞都有表达,因此被称为是调节生理机制的结构酶,而COX2主要在组织损伤和炎性过程中被细胞因子诱导产生,包括TNFα、IL-1、有丝分裂原和生长因子等。在巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成骨细胞中均观察到COX2的诱导表达。近年来发现COX2在胃黏膜的保护和肾脏的保护中也起十分重要的作用。只有血小板凝集是通过COX1激活的。糖皮质类激素能抑制COX2的合成。
    在组织损伤部位前列腺素(主要是前列腺素E2)能使伤害感受器致敏,阻断前列腺素的合成就能抑制外周感受器致敏,或抑制炎性疼痛,而在中枢部位抑制前列腺素合成则抑制了突触的信号传导。而COX2不但在炎性组织有高度表达,在脊髓各层神经细胞中也有广泛表达,在外周炎性疼痛的患者,即使一侧肢体发生炎症脊髓神经元细胞和非神经元细胞的COX2表达均上调,表明脊髓也是NSAID的重要作用部位。炎症所导致的前列腺素大量释放致使脊髓出现痛觉过敏,NSAID通过抑制前列腺素E2释放而减轻疼痛过敏。
    氯诺昔康是酸性NSAIDs,酸性镇痛药在炎性组织中聚集是其抗炎作用的最重要特点,由于炎性组织中pH值降低,酸性NSAIDs就能够从细胞外进入细胞内,这就是为何酸性NSAIDs的作用时间一般均长于其根据血浆半衰期所推算的作用时间的原因。炎性组织相对于血浆而言血液循环差,药物在炎性组织内聚集和清除都较慢,如有毛细血管破坏血浆蛋白及所结合的大量药物分子将进入血管外间隙,作用时间将进一步延长。
    氯诺昔康和其他NSAIDs一样能减轻炎症的症状和体征(如红、肿、热、痛),但不能消除炎症的病因,不阻止炎性反应的过程,不改变疾病的病程。NSAIDs主要用于各种风湿类疾病,如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、骨关节炎、风湿性关节炎、胶原性疾病(如红斑狼疮)或反应性关节炎,常作为对乙酰氨基酚无效或效果不佳时的替代或补充药物。
2.药动学  氯诺昔康口服后生物利用度在90%以上,故静脉和口服药物之间剂量转换几乎为1∶1。口服2小时后即可达到最大血浆浓度,血浆蛋白结合率99%,并且不呈剂量依赖性。血浆清除半衰期大约是4小时。65岁以上老年人血浆清除率大约降低30%~40%,因而清除半衰期将有所延长,在肝肾功能轻到中度损害的患者药动学没有明显变化。由于药物半衰期短,因此在重复给药的患者不会出现药物蓄积。
    与其他昔康类和双氯氛酸类药物相同,氯诺昔康主要通过肝脏细胞色素P450(CYP-2C9)酶系统进行代谢,由于人群中存在着基因多态性,有的患者药物代谢速度可能减慢,导致血药浓度增高。西咪替丁和口服抗凝药,某些治疗糖尿病的药物,锂盐合用可导致氯诺昔康和许多酸性NSAID的血药浓度增高,氯诺昔康还能增加甲氨蝶呤和环孢素的血药浓度,能降低地高辛的肾脏清除率。氯诺昔康还能和CYP-2C9诱导剂(如利福平)发生相互作用。
3.副作用  氯诺昔康的副作用即NSAIDs的副作用。主要是胃肠道反应,轻者表现为恶心、胃痛,重者表现为胃、小肠黏膜出血,溃疡穿孔甚至发生大出血。NSAIDs治疗的患者危险因素包括:①年龄大于65岁;②有溃疡病史;③长期与糖皮质激素类同时使用;④同时使用两种该类药;⑤同时使用口服抗凝药。有上述风险因素的患者建议同时使用胃保护措施,包括:①用质子泵抑制剂(如潘拖拉唑或奥美拉唑20 mg/d);②雷尼替丁或法莫替丁(2×200 mg/d);③米索前列腺素4×200 mg/d。
    其他的副作用包括肾功能损害、抑制血小板聚集、皮肤反应和支气管痉挛(类似阿司匹林哮喘),氯诺昔康未观察到有肾、肝功能指标明显变化,但在肝肾功能障碍的患者使用氯诺昔康治疗时应当慎重,对肾功能损害的患者,氯诺昔康的短半衰期理论上有优点,因为患者可以在两次治疗之间恢复肾功能。NSAIDs还可能与ACE类抗高血压药相互作用,从而降低这类药物的抗高血压效应,由于氯诺昔康具有COX2的抑制作用,在长期应用的患者仍应注意其是否会导致心脏问题。
4.临床应用  氯诺昔康可静脉应用于术后止痛,在上腹部手术可发挥30%~50%节阿片作用,一般采用超前镇痛方法可以在手术前给药,也可以手术结束时给药。起始剂量静脉注射8mg,如不能镇痛追加8 mg,术后第一天可能还需要8 mg(通常在上1个剂量后8~12小时给药),24小时总量不超过24 mg。以后每天2次,每次8 mg,总量不超过16 mg。由于药物的半衰期短,对血小板聚集的影响时间短,即使长期用药的患者,一般不需要术前停药,但在脊髓麻醉或硬膜外麻醉时同时使用NSAIDs和肝素则可能增加发生脊髓或硬膜外血肿的危险性。
(二)美洛昔康
1.药物概述  美洛昔康可减轻致热源引起的发热。可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中的COX-2,但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱。美洛昔康对炎症性疼痛、运动性疼痛、坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用。除以上作用外,美洛昔康还有抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。人体对美洛昔康(7.5~15 mg)有良好的耐受性,服药后对全身各系统无明显不良反应,在体内吸收和消除均较为缓慢。7.5 mg在体内的半衰期为(25.23±4.72)h,适合临床每日服用1次;吸收完全,绝对生物利用率高达93%;服用3~5天后,血浆浓度达到稳定状态;药物的血管聚集性好,在滑液中的浓度高,可达血浆浓度一半。美洛昔康代谢十分彻底,从粪便中排泄的原药少于每日剂量的5%,其主要代谢途径是氧化该物质的噻唑基部分的甲基,之后此代谢产物从尿中或粪便中排泄,约50%是从尿液排出,其余部分从粪便中排出。
2.适应证  类风湿关节炎、骨性关节炎、神经痛、手术后疼痛、外伤性疼痛和运动性疼痛。
最新的研究表明,美洛昔康尚有广泛的药理活性,可用于以下治疗:抗肿瘤作用;可以保护神经,改善帕金森氏病的症状,在慢性炎症脱髓鞘疾病的治疗方面可能有一定的临床意义。在糖尿病并发症的预防中可能有一定的应用前景。 还有避孕作用。
3.不良反应和注意事项  胃肠道反应发生率超过1%:消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。发生率介于0.1%~1%之间,短暂的肝功能指标异常(如转氨酶或胆红素升高)。食管炎、胃十二指肠溃疡、隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。发生率小于0.1%,胃肠道穿孔、结肠炎。
血液:血细胞计数失调,包括白细胞分类计数、白细胞减少和血小板减少,同时使用潜在的骨髓毒性药物,特别是甲氨蝶呤,是导致出现血细胞减少的因素之一。
皮肤病学:瘙痒、皮疹、口炎、荨麻疹。
中枢神经系统:轻微头晕、头痛、眩晕、耳鸣、嗜睡。
心血管:血压升高、心悸、面色潮红。
肾脏不良反应,对于传统NSAIDs引起的水钠潴留和肾功能损害等不良反应,在应用美洛昔康时亦应引起重视。
美洛昔康对肝脏的毒性作用轻微。
其他:少数患者可出现皮疹、血小板减少、中枢神经系统功能紊乱和呼吸系统功能紊乱。
与使用其他的NSAID一样,对于具有上消化道病史和正在使用抗凝剂的患者使用本品应该注意,若出现消化性溃疡或胃肠道出血应该停止使用本品。
对于临床稳定的肝硬化患者剂量可以不减少。
因虚弱或衰竭患者对副作用耐受较差,故应严格监护。与使用其他NSAID一样,对可能有肾、肝及心功能损坏的老年患者,用药应谨慎。
药物对人驾车和使用机械的能力的影响没做过专门的研究,然而,当不良反应如眩晕和嗜睡出现时,建议限制这些活动。
4.禁忌证  对本品过敏者,活动性消化性溃疡者,严重肝功能不全者,非透析严重肾功能不全者,使用阿司匹林或其他NSAID后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的患者,小于15岁的儿童、青少年,以及妊娠、哺乳期妇女忌用。
5.药物相互作用  同时使用一种以上的NSAID可能通过协同作用而增加胃肠道溃疡和出血的可能性。
口服抗凝剂,氨苄噻哌啶,系统地使用肝素、溶栓剂,可增加出血的可能。如果上述合并用药不可避免,必须密切监视抗凝剂的作用。
建议在开始使用,调节和停用本品时监控血浆锂水平。
甲氨蝶呤:会增加甲氨蝶呤的血液毒性。在这种情况下,建议严格监控血细胞数。
利尿剂:可能使因利尿脱水患者发生急性肾功能不全,故使用本品和利尿剂的患者应补充足够的水分,在治疗开始前还应监测肾功能。
抗高血压药(例如:β受体阻断剂、ACE抑制剂、血管舒张药、利尿剂):通过抑制致血管舒张作用的前列腺素使得抗高血压药作用降低。
在胃肠道中消胆胺与本品结合可加快本品的消除。
通过肾前列腺素间接的作用NSAID会提高环孢素的肾毒性,在结合治疗期间要测定肾功能。
同时使用抗酸药、西咪替丁、地高辛和呋塞米时没有观察到有关的药动学的药物之间相互作用。
与口服降糖药的相互作用不能排除。
6.剂型及用药方法
(1)口服制剂:多用以下几个剂型:22.5 mg/d、15 mg/d、7.5 mg/d、3.75 mg/d。
(2)注射制剂:对急性疼痛,可考虑应用注射制剂治疗,而对类风湿关节炎和骨性关节炎等慢性疾病,多用缓释片剂治疗。
(3)乳胶剂:主要用于局部。
(三)吡罗昔康片(piroxicam):
1.药物概述  口服吸收好。食物可降低吸收速度,但不影响吸收总量。血浆蛋白结合率高达90%以上。经肝脏代谢。T1/2平均为50小时(30~86小时),肾功能不全患者T1/2延长。由于半衰期较长,一次给药即可维持24小时的血药浓度相对稳定,多次给药易致蓄积。1次服药20 mg,3~5小时血药浓度达峰值,血药有效浓度为1.5~2 μg/ml。血药稳定浓度在开始治疗后7~12天才能达到。66%自肾脏排泄,33%自粪便排泄,内有<5%为原型物。
2.适应证  急慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风性关节炎,缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。但是不能改变各型关节炎病程的进展,也不能矫正痛风的高尿酸血症。
3.不良反应和注意事项  恶心、胃痛,纳差及消化不良等胃肠不良反应最为常见,其中3.5%需为此停药。
服药量大于每日20 mg时胃溃疡发生率明显增高,有的合并出血,甚至穿孔。
中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血尿素氮增高、头晕、眩晕、耳鸣、头痛、全身无力、水肿,皮疹或瘙痒等。
肝功能异常、血小板减少、多汗、皮肤瘀斑、脱皮、多形性红斑、中毒性上皮坏死、大疱性多形红斑(Stevens-Johnson综合征),皮肤对光过敏反应、视力模糊、眼部红肿、高血压、血尿、低血糖,精神抑郁,失眠及精神紧张等。
孕妇及哺乳期妇和老人慎用,儿童禁用。
下列情况应慎用:有凝血机制或者血小板功能障碍;哮喘;心功能不全或高血压;活动性胃肠出血或活动性消化性溃疡;肾功能不全。
4.禁忌证  对本品过敏、消化性溃疡、慢性胃病患者禁用。
5.药物相互作用
(1)饮酒或与其他抗炎药同服时,胃肠道不良反应增加。
(2)与双香豆素等抗凝药同用时,后者效应增强,出血倾向显著,用量宜调整。
(3)与阿司匹林同用时,本品的血药浓度可下降到常规浓度的80%,同时胃肠道溃疡形成和出血倾向的危险性增加。
6.用法和用量  口服。成人常用量:每次20 mg,每日1次,或每次l0 mg,每日2次。饭后服用。

七、乙酰苯胺类:对乙酰氨基酚Paracetamol,扑热息痛;醋氨酚;退热净;Acetaminophen
(一)药物概述
对乙酰氨基酚在体内结合部位仍不清楚,几乎没有抑制周围环氧化酶的作用,现认为其发挥解热镇痛作用主要是通过中枢,曾有人认为其作用是通过COX3,但现认为COX3可能是COX2的变异体或协同基因产物,而具有不同分子特性,对乙酰氨基酚对其高度敏感。醋氨酚、安乃近等药物也能抑制COX3.也有人认为调节血清素源对抗伤害系统或刺激下行性5HT活性是其作用机制,还有证明其作用与氧化亚氮或NMDA受体相关,但上述所有作用机制并未被公认。
    对乙酰氨基酚对多种疼痛均有效,适用于轻到中度疼痛,如头痛、关节痛、肌痛、神经痛、牙痛、痛经、癌痛、术后或创伤后疼痛,也可用于退烧。高度耐受性,低全身副作用,与其他药物合用,不易发生药物不良反应,风险小是其主要优点,现已被多个疼痛治疗指南列为慢性疼痛、癌痛、骨关节疼痛、类风湿关节痛的一线药物。
    与吗啡、曲马多、可待因、羟考酮组成合剂比该药与NSAIDs合剂应用更广泛。
    现有口服和静脉制剂。口服后胃肠吸收迅速而完全,吸收后约25%与血浆蛋白结合,与血浆蛋白的结合程度与其血药浓度相关,小剂量时(血药浓度小于60 &micro;g/ml)与血浆蛋白结合很低,大量和中度时血浆蛋白结合可达45%。90%~95%在肝脏代谢,主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。静脉制剂每100 ml溶液含1 g对乙酰氨基酚,起效更快,在术后应用优于口服制剂,术后也可先用静脉制剂,以后改为口服维持。短期使用最大剂量为60 mg/(kg&#8226;d),依此成人每日剂量为4g(1 g,每天4次),合剂不超过2g。
(二)不良反应及注意事项
一般剂量较少引起不良反应,偶见恶心、呕吐、腹痛、厌食,偶见皮疹、粒细胞缺乏、等,但无血小板抑制、胃肠道溃疡出血、肾脏和心脏毒性。
对阿司匹林过敏者一般对本品不发生过敏反应。但有报告在因阿司匹林过敏发生喘息的患者中, 小于5%的患者可于服用本品后发生轻度支气管痉挛性反应。
本品可透过胎盘,考虑到可能对胎儿造成的影响,故孕妇不宜应用。
3岁以下儿童和新生儿因其肝脏、肾脏功能发育不全,应避免使用。
当乙醇中毒,肝病或病毒性肝炎时,本品有增加肝脏毒性的危险,应慎用。
过量使用对乙酰氨基酚可导致致死性肝损害,肝毒性主要是通过对乙酰氨基酚的氧化产物N-乙酰-P-苯醌imice(NAPQI)所致,NAPQI通常与谷胱甘肽结合并代谢成无害的半胱氨酸和缩硫醛酯复合物,但如NAPQI超过了肝脏贮存的谷胱甘肽量或结合能力,仍可引起进行性的、与剂量相关的肝中心小叶坏死,所以肝毒性的危险是和谷胱甘肽耗竭或CYP450诱导所致。前者见于饥饿、营养不良、免疫缺陷病毒、长期酗酒。营养不良和酗酒是否诱发肝损害并未被广泛接受,正常剂量的对乙酰氨基酚似乎不引起肝损害,只是在过量时这些患者的肝损害病情更重。
肝损害患者早期使用N-乙酰半胱氨酸灌注治疗极为有效,开始使用时按体重给予140 mg/kg口服,然后以70 mg/kg每4小时 1次,共用17次。病情严重时可静脉给药,将药物溶于200 ml葡萄糖注射液中静脉注射。拮抗剂应尽早使用,12小时内用药疗效较好,超过24小时药效较差。也可使用血液滤过,协助药物的排出。但早期肝损害者常无症状,而使针对性治疗无法进行。不得使用活性炭,因为活性炭可影响拮抗剂的吸收。对晚期肝损害者有效的办法仅为肝移植术。
对乙酰氨基酚偶可引起肾脏毒性,与其代谢产物非那西汀有关,但极少发生,故肾功能障碍者仍可使用此药。
心血管毒性和血液系统毒性极为罕见,但6-磷酸葡萄糖脱氢酶可致溶血,偶尔可发生高铁血红蛋白血症。
(三)药物相互作用
1.在长期饮酒或应用其他肝药酶诱导剂,尤其是应用巴比妥类药的患者,长期或大量服用本品时,更有发生肝脏毒性的危险。
2.本品与氯霉素合用,可延长后者的半衰期,增强其毒性。
3.长期大量与阿司匹林及其他NSAIDs合用时,有明显增加肾毒性的危险。
4.本品与抗病毒药齐多夫定(Zidovudine)合用时,可增加其毒性,应避免同服。
(四)用法与用量  
口服:成人每次0.5~0.6g,每4小时 1次或每日4次;每日量不宜超过4 g,使用合剂时每日不超过2 g。
儿童每kg体重每次10~15 mg,每4~6小时 1次;12岁以下儿童每24小时不超过5次剂量,疗程不超过5天。
八、烷酮类(非酸类):萘丁美酮(瑞力芬)、尼美舒利等
(一)萘丁美酮
1.药物概述  是一个非酸性前体药物,口服后吸收良好,几乎全部在肝脏内代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)而起解热、镇痛、抗炎作用。由于药物不刺激消化道,无肝肠循环,以COX2抑制作用为主,故对消化道刺激小,消化系统安全性高,几乎不影响血小板功能。6-MNA对COX1和COX2都有很强的抑制作用,是萘丁美酮产生抗炎、镇痛作用的活性成分。萘丁美酮口服3~4小时达峰,6-MNA在血中99%与白蛋白结合,然后分布到靶器官,其脱甲基化合物主要经肾脏排泄,近10%经粪便排出体外。t1/2为24小时,对COX2的抑制作用较对COX1的作用强3~5倍,因此也被看做COX2的选择性抑制剂。
2.适应证  骨性关节炎、 类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年RA、软组织损伤。以及一些急性疼痛性疾病如手术疼痛、痛经和牙痛等。
3.不良反应
(1)胃肠道:恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛和便秘约1%~3%。上消化道出血约0.7%。
(2)神经系统:表现有头痛、头晕、耳鸣、多汗、失眠、嗜睡、紧张和多梦,发生率小于1.5%。
(3)皮肤:皮疹和瘙痒约2.1%,水肿约1.1%。
(4)少见或偶见的不良反应有黄疸、肝功能异常、焦虑、抑郁、感觉异常、震颤、眩晕、大疱性皮疹、荨麻疹、呼吸困难、哮喘、过敏性肺炎、蛋白尿、血尿及血管神经性水肿等。
4.注意事项
(1)具有消化性溃疡史的患者服用本品时,应对其症状的复发情况进行定期检查。
(2)肾功能不全者应减少剂量或禁用。
(3)有心力衰竭、水肿或有高血压者应慎用本品,心脏病患者服用可能致四肢浮肿。
(4)用餐中服用本品的吸收率可增加,应在餐后或晚间服药。
(5)可能引起对日光的异常敏感。
(6)本品每日服用量超过 2 g时,其腹泻发生率增加。
5.禁忌证  活动性消化性溃疡或出血,严重肝功能异常,对本品及其他NSAIDs过敏者禁用。孕妇在妊娠的后3个月,及在哺乳期不主张使用本品。儿童禁用。老年人用本品应该维持最低的有效剂量。
6.药物相互作用
(1)和氢氧化铝凝胶、阿司匹林或对乙酰氨基酚并用不影响本品的吸收率。但通常不主张同时用两种或多种NSAIDs。
(2)在健康志愿者中本品与抗凝剂华法林间无相互作用。但尚无在患者中合并应用这两种药物资料。
(3)本品与乙酰类抗惊厥药及磺脲类降血糖药并用时应适当减少剂量。增加环孢素、甲氨蝶呤的肾毒性。增加苯妥英、锂剂的血药浓度。
7.用法和用量  成人常用量:口服,每次1.0 g(2片),每日1次。每日最大量为2 g,分两次服。体重不足50 kg的成人可以每日0.5 g(1片)起始。逐渐上调至有效剂量。儿童用量尚未建立。
(二)尼美舒利(nimesulide):
1.药理概述  其作用机制主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧化反应有关。尼美舒利通过口服吸收,服药后l~2小时达到最大血药浓度,t1/2为3~5小时,6~8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排泄,即使多次服用也不会出现积累现象。
2.适应证  慢性关节炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎等);手术和急性创伤后的疼痛和炎症;耳鼻咽部炎症引起的疼痛;痛经;上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。
3.不良反应和注意事项  主要有胃灼热、恶心、胃痛等,但症状轻微、短暂,很少需要中断治疗。极少情况下,患者出现过敏性皮疹。另需注意到本品如同其他NSAIDs一样可能产生头晕、嗜睡、消化道溃疡或肠道出血以及史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson Syndrome)等。
本品可与阿司匹林和其他NSAIDs有交叉过敏反应。
有出血性疾病、胃肠道疾病、接受抗凝治疗或抗血小板聚集药物的患者应慎用。本品通过肾脏排泄,如有肾功能不全,应根据内生肌苷清除率相应调整用药剂量。在服用本品之后,如出现视力下降,应停止用药,进行眼科检查。不推荐妊娠妇女应用;同样不推荐哺乳期妇女应用。儿童的安全性尚未确定,故不推荐用于儿童。老年患者因肾功能减退,用量应严格遵照医嘱,医师可根据情况适当减少用药剂量。
4.禁忌证
(1)对本品或其他NSAIDs过敏者。
(2)胃肠道出血或消化性溃疡活动期患者。
(3)严重肾功能不全患者。
5.用法和用量  口服,成人,每次0.05~0.1 g(0.5~1片),每日2次,餐后服用,按病情的轻重和患者的需要,可以增加到每次0.2g(2片),每日服2次。儿童常用剂量为5 mg/(kg.d),分2至3次服用。老年患者的服药量应严格遵照医师的规定。医师可以根据情况适当减少以上所列的剂量。
九、昔布类:塞来昔布(西乐葆celecoxib)
(一)药物概述
特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)。炎症刺激可诱导COX-2生成,因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积,尤其是前列腺素E2,引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生,达到抗炎、镇痛及退热作用。
空腹给药的塞来昔布吸收良好,约2~3小时达到血浆峰浓度,多剂服药后清除半衰期为8~12小时,清除率约为500 mL/min。连续给药5天内达到其稳态分布容积均值,约为500  L/70 kg,表明塞来昔布在组织中的广泛分布。临床前研究表明本药可通过血-脑脊液屏障。胶囊口服后的生物利用度为口服混悬后生物利用度的99%(混悬液为口服利用的最佳剂型)。本药的血浆蛋白结合率与浓度无关,在治疗血浆浓度时,血浆蛋白结合率约为97%。药物在血中并不是优先与红细胞结合,而是在组织中广泛分布。代谢和要通过细胞色素P4502C9。本品的清除主要通过肝脏进行,57%从粪中排出,27%从尿中排出,少于1%剂量的药物以原型从尿中排出。临床前数据表明本药对人体无特殊危害。
(二)适应证
急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎及软组织病所致疼痛,并可能减少家族性息肉患者的息肉数。
口服或注射药(paracoxib)用于术后镇痛,超前镇痛和多模式镇痛。
(三)不良反应和注意事项
长期使用该药导致心肌缺血、水钠潴留的危险性如前述,本品禁用于冠状动脉搭桥手术的围术期,虽为特异性COX2抑制剂也有一定的消化道和肾脏副作用,这些脏器副作用与用药的时间和剂量呈正相关,其他的症状性副作用还有头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐等。偶见关节痛、腰背痛、失眠、瘙痒等,可能引起过敏加重、外周水肿、皮疹、尿道感染等。
对本产品中任何成分过敏者;已知对磺胺过敏者禁用。
肝肾功能轻度损害无需调整剂量,对重度功能损害尚无临床经验。
塞来昔布含有磺胺基团,临床研究中哮喘患者服用西乐葆后未发生支气管痉挛。但由于未在阿司匹林或其他NSAIDs诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者中评估西乐葆。因此,尚未有研究资料以前,此类患者应避免服用西乐葆。
妊娠期妇女才可以考虑用西乐葆治疗,不应用于哺乳期妇女。
老年人:不必调整剂量。
没有应用于18岁以下的人群的经验。
(四)药物相互作用
可与甲氨蝶呤、酮康唑、抗酸剂(铝剂和镁剂)、苯妥英、格列苯脲、甲苯磺丁脲联合使用。本品表现为非浓度依赖性蛋白结合,和高蛋白结合药物如华法林或格列苯脲合用时无相互作用。和锂剂无相互作用。抗酸剂(铝剂和镁剂)能使本品的吸收降低10%,但是不影响其临床作用。
(五)用法用量  
骨关节炎:西乐葆治疗骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200 mg,每日1次口服。临床最大剂量每日400 mg。
类风湿关节炎:西乐葆治疗类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100 mg或200 mg每日2次。临床研究中的剂量曾用至每日800 mg。
常用的NSAIDS药物半衰期及剂量见表7-1。
表 7-1  常用的NSAIDs类药物
分类        英文        半衰期(h)        每日总剂量(mg)        每次剂量(mg)        次/日
一、丙酸衍生物                               
布洛芬        Ibuprofen        2        1 200~2 400        400~600        3~4
萘普生        Naproxen        14        500~1 000        250~500        2
洛索洛芬        Loxoprofen        1.2        180        60        3
二、乙酸衍生物                               
双氯芬酸        Diclofenac        2        75~150        25~50        2~3
舒林酸        Sulindac        18        400        200        2
阿西美辛        Acemetacin        3        180        30~60        3
依托度酸        Etodolac        8.4        400~1 000        400~1 000        1
三、非酸性类                               
萘丁美酮        Nabumetone        24        1 000~2 000        1000        1~2
四、昔康类                                       
美洛昔康        Meloxicam        20        7.5~15        7.5~15        1
氯诺昔康        Lornoxicam        4        24~32        8        3~4
五、磺酰苯氨类                               
尼美舒利        Nimesulide        2.5        400        100~200        2
六、昔布类                               
塞来昔布        Celecoxib        11        200~400        100~200        1~2

第三节  非甾类抗炎药的争论和进展
在过去的20多年内,有5个非甾类抗炎药被撤出市场,包括1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)和2004年9月30日撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。被撤出市场产品数量之多,在其他种类药物发展史上是极为罕见的。尤其是从2004年9月30日默克公司在全球主动撤回COX2选择性抑制剂Rofecoxib开始,到2004年12月17日FDA发表声明暂停Celexoib预防肠腺瘤息肉的临床试验,再到2005年2月16日~18日,经过3天的听证会,美国FDA专家委员会对COX2抑制剂的益处风险比进行了评估,并以31:1的投票结果支持继续使用Celexoib;17:15投票结果支持继续使用Rofexoib。此后,万络主动退出市场,美国食品药品监督管理局(FDA)发布抗炎止痛药最新用药指导称,所有的非甾体抗炎药均有潜在的心血管风险,要求这些药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示,尤其指西乐葆和扶他林、芬必得等。我国的SFDA也应经注意到非甾体类药物的不良反应,开始对与此类药物进行了监管。上述种种迹象表明,经历了百年的发展,我们可能要重新对于非甾体类药物进行全面的认识。
一、全面认识非甾体和COX
即使是阿司匹林这种使用超百年的“常青树”,人们对它的认识也经历了一个漫长的变化过程。通过证实阿司匹林的治疗作用是由于它抑制了前列腺素的合成。对阿司匹林治疗作用机制的揭晓促进了以环氧合酶(COX)为筛选工具,从而找出了其他作用更强的非甾体类抗炎药。但在此过程中,人们发现前列腺素可调节机体的多种生理功能,对许多组织有保护作用,当大剂量使用非甾体类抗炎药时,某些组织可能受到损害,造成很多不良反应,严重的患者需住院治疗,甚至引起死亡,这两方面的作用似乎难以分开。但后来有人观察不同NSAIDs的解热、抗炎、镇痛作用与不良反应间互有差异,因而设想环氧合酶不是单一的酶,会有不同的同工酶。  
自从1990年始,Fu等科学研究发现COX存在两种异构体COX1 和COX2,前者作为一种功能酶,在大多数组织细胞中持续低浓度表达,参与维持机体正常的生理功能,如保护胃肠道黏膜细胞、调整肾脏血流和控制血小板聚集等作用。后者作为一种诱导酶,是一种“即早基因”,在基础条件下,COX-2基因表达高度受限,在正常生理状态下多数组织内检测不到,但当细胞接受相应刺激后便开始合成活化、表达,可以催化花生四烯酸(AA) 产生多种前列腺素(PG),是导致疼痛和炎症反应的主要罪魁祸首。
COX2的发现使人们倍受鼓舞,以为找到了解决传统NSAIDs不良反应的关键。许多研究机构及制药公司投入巨资研制出大量的COX2 选择性抑制剂。现已有多种“昔布类(coxibs) ”药物应用于临床,如塞来昔布(celecoxib) 、罗非昔布( refecoxib) 、valdecoxib、eterocoxib、parecoxib、lumiracoxib 等。自从1999年美国FDA批准第一个COX2 选择性抑制剂塞来昔布上市后,由于较好的解决传统的NSAIDs类药物的严重胃肠道不良反应这一临床难题,同时表现了很好的镇痛效果,受到大部分临床医师的青睐。而且在临床应用中,发现昔布类药物除了表现良好的抗炎镇痛效果外,在预防心血管疾病和抗肿瘤方面也表现了较大的治疗潜力。
但是,如上所述,COX2 选择性抑制剂应用的事实并非如此简单,表现了诸如心血管、肾脏等方面的副反应。这就提出了尖锐的问题,COX2到底在机体中起到什么作用?
最新的研究表明:COX2本身的生物学功能非常复杂,可能发挥着致炎和抗炎的双向效应,Gilroy 报道在炎症过程中COX2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。在维持正常生理功能方面,COX2缺乏比COX1缺乏有更深远的影响,破坏COX2基因后可出现以下的表现:①肾病;②心脏纤维化;③卵巢发育过程中黄体缺乏;④腹腔炎症。抑制COX2 的活性,可削弱对心肌缺血的防御性反应,增加心肌细胞死亡。可以认为两种同工酶有功能上的重叠及作用上的互补,共同对机体发挥保护作用。
但上述理论并不能完全解释所有非甾体类药物副作用的机制。鉴于临床现象的争论和疑点,2002 年10月,Chandrasekharan 和Warner等提出COX3 假说,即COX3 为COX1 的异构体,称为COX1b。但可以预见,随着更多的实验结果,上述的可能都是整个COX家族的一部分。COX3的发现并未解开COX 的谜团,反而增大了人们的疑问。现有的COX2选择性抑制剂仍有多种不良反应的本质原因是什么? NSAIDs 的应用前景如何? 解决这些问题无疑对COX 和NSAIDs 的发展具有十分重要。相信关于COX的争论和研究还将继续。
二、副反应的问题
    (一)心血管系统
心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应作为重要的副反应排在首位,也是直接导致上市药物停止销售的原因。
长期使用小剂量阿司匹林可以预防心脑血管病,这已经获得循证医学的证据,成为临床上运用多年的理念。NSAIDs的心血管安全性问题争论,起因于罗非昔布治疗骨关节炎,心血管病发生率高于对照药萘普生组。通过对 COX2与动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、高血压及心衰、急性冠脉综合征等的密切关系可以看出:心血管系统上述病理过程中都表现了COX2的表达增多,如动脉粥样硬化病变的炎症过程中,炎症时释放的细胞因子可大量诱导和表达COX2,并在动脉粥样斑块中表达增多,在鼠的血管紧张素诱导的高血压模型中, COX2也是作为损伤的潜在性介质。上述种种研究为选择性COX2抑制剂在心血管中的应用奠定了基础。但是,近年来屡有报告COX2抑制剂可能会增加心血管事件的发生率,使用COX2抑制剂患者发生急性心血管事件危险性上升,这种危险性可能与患者大都有潜在炎症相关。Rofecoxib可能会促进脂蛋白的氧化,潜在地引发动脉粥样硬化。而Celecoxib则没有这种潜在危险,作为亲水性的Rofecoxib和亲脂性的Celexoib相比,就没有抑制动脉硬化斑块内COX2的作用。2003年White的一项荟萃分析和最近的FDA听证会上介绍的一项囊括更多随机、对照实验的荟萃分析结果也表明,服药1年内塞来昔布的心血管安全性和传统的NSAIDs相似。这项分析包括了41项的随机对照实验,共44 307例患者,研究时间为2周到1年。虽然和传统NSAIDs相比较没有增加发生心血管事件的危险,但并没有显示出优势。值得注意的是Celecoxib问世不到1年,就有人报道了4例结缔组织病患者因为服用而发生下肢动脉栓塞(3例)、肺动脉栓塞(1例)等心血管问题。COX2抑制剂主要副反应也集中在心血管方面,导致心血管事件的病理生理基础还不十分清楚,需进一步研究,2006年以后的研究似乎表明非选择性NSAIDs药物也可导致程度不等的心血管事件,已可证明的是心血管事件与药物使用的时间相关,至于与剂量的关系和各种药物对心血管事件的发生率仍不是短期内能够取得共识的。                                               
(二)消化系统的问题
NSAIDs胃肠道安全性是个百年难题,自从阿司匹林应用于临床,人们就一直关注着这类药物的胃肠道安全性,因为NSAIDs的胃肠道副作用显而易见,尤其是水杨酸类和早年的非水杨酸类NSAIDs,如大剂量阿司匹林、消炎痛、炎痛喜康等,患者用药期间胃肠道主诉率较高,而胃镜检查发现无症状消化性溃疡和出血的发生率更高。这也是驱动不断研究新药的原因之一。
    长期以来人们认为胃肠道大部分细胞保护性PG是由COX1合成的。但COX1基因敲除的小鼠并没有出现任何自发性胃肠道损伤。而正常人和兔的胃黏膜、人和小鼠的肠黏膜也有COX2的表达,说明COX2并不仅是诱生酶,也是原生酶。并提示由原生型COX2产生的PG对维持正常胃黏膜生理功能起到一定作用。而选择性COX2抑制剂则可能抑制了这种保护作用。同时也有研究表明选择性COX2抑制剂可以使结肠病变加重,持续用药1周则可能发生穿孔。但是大部分研究表明COX2的胃肠道安全性是显著优于传统NSAIDs的。2002年Deeks和2005年Moore的荟萃分析都证明了Celecoxib的胃肠道安全优势。
从上述的研究可以看出,COX1和COX2在胃肠道功能维持中有重叠的作用,也提示我们在应用时更加要注意抑制COX2对正常生理功能的影响。
(三)泌尿系统
NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注,慢性止痛药性肾病偶有发生,主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中,NSAIDs的肾脏毒性主要在于抑制前列腺素,影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此,对于肾脏灌流有下降或下降趋势者,如心功能不全、低蛋白血症、老年人等,需要慎重用药。
昔布类药物上市之初,人们接受了“初期的COX异构体理论”以为肾脏前列腺素的生理表达只有COX-1,没有COX-2,误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。可是几年后发现,使用昔布类药物的患者水肿发生率高于传统的NSAIDs;高血压的发生率增高;正在服降压药的高血压关节炎患者,服用昔布类药物后血压不稳定,而改用传统的NSAIDs后血压恢复稳定。这些临床所见均提示,现有的昔布类药物在肾脏安全性方面,并不优于传统的NSAIDs。
COX2与肾脏发育过程、血流动力学及水盐代谢关系密切,COX2参与调节肾素的产生和释放。COX2抑制剂对电解质平衡有影响,可引起水、钠潴留的发生。因此可以预料,应用时可能发生一些诸如水肿、血压升高和心衰加重一类的不良反应。文献报道服用Rofecoxib可引起急性肾小管间质性肾炎所致的急性肾功能衰竭和下肢水肿等不良反应。有报道COX2在肾髓质间质细胞中表达较高, COX2抑制剂可降低肾髓质间质细胞在高渗环境中的生成能力,使髓质区细胞坏死,长期应用可导致肾乳头坏死和止痛药性肾病。在Rofecoxib和Celecoxib问世后不到3年的时间,仅美国FDA就收集到264例患者,全球范围大约630例因为服用此类药物而致肾功能损害。而且肾功能损害比心血管事件来得更快。因此,在肾脏安全性方面,昔布类药物可能比不上多数的非昔布类NSAIDs。
综上所述,当今对NSAIDs安全性的关注,已经从只关注胃肠道副作用,而转变到重视药物的综合安全性问题上。根据NSAIDs安全性方面的循证和经验,萘丁美酮、美洛昔康、双氯芬酸钠等具有较佳的综合安全性。但如果存在消化道出血高危因素,而没有心血管和肾脏危险因素者,则塞来昔布更为合适。
三、展望和争论
综上所述,NSAIDs是经历了长时间考验的一类药物,有着自身的安全性和适应证,临床应用很广泛。尤其是COX2选择性抑制剂胃肠道的安全性方面,有着很重要的意义。
关于NSAIDs药物的研究进展提示提示我们在应用的时候一定要考虑到患者的全身情况,要注意心血管、肾脏等方面的安全性。注意适应证的选择,权衡利弊,科学用药,要始终注意风险效益相平衡的原则。选用不良反应小的药物且应从小剂量开始,尽量避免长期大剂量应用,以最大限度地降低和避免不良反应的产生。   
(杜冬萍 马柯 徐建国)










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 楼主| 发表于 2011-1-27 00:59:56 | 显示全部楼层
第八章  镇痛药物的药动学、药效动力学和药物基因组学
临床上年龄、性别、体重、循环和肝肾功能基本相似的人应用同一剂量药物可能出现不同的血浆和效应室浓度(药动学变异)。同样的血药浓度在不同人体也可产生不同的药效(药效动力学变异)。药物在体内的效应和血浆、效应室浓度涉及药物的吸收,转运蛋白、代谢酶、受体和药物靶蛋白的浓度及效应,而体内调控蛋白均在基因的控制下合成。基因的药物组学和蛋白组学是研究基因,基因变异对药物效应和安全性的影响的热点,镇痛药物的药效和个体差异常与药物的基因组学变化相关。
第一节 细胞色素P450(CYP450)基因多态性对镇痛药作用的影响
大多数药物代谢主要在肝脏进行,通过代谢酶催化的氧化、还原、水解和结合反应失活,转化为其他物质。
细胞色素P450是肝脏药物代谢的主要酶系,是由一个结构与功能上相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系。目前公认的P450酶家族的统一命名法为:凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%,视为同一家族(family),以P450后标上以阿拉伯数字表示,如CYP3氨基酸同源性大于50%的为同一亚族(subfamily),在家族后面加上以大字字母,如CYP3A。每个亚族中的单个P450酶(individual)则在表达时候再加一个阿拉伯数字,如CYP3A4。体内主要的CYP家族有CYP1、CYP2、CYP3。相关的P450酶有CYP3A4(占人体总P450代谢药物的约50%),CYP2D6(占P450代谢的全部药物的30%),CYP2C9(占全部药物的10%),CYP1A2(占总P450代谢药物的4%),CYP2A6(占2%),CYP2C19(占2%),CYP2E1(占2%)。
P450系统在人体广泛分布于肝脏、肾脏、肾上腺、脑、皮肤、肺、胃肠道、主动脉等器官组织,肝脏是P450的主要代谢场所。也有一部分药物代谢是在肝外和肝内同时进行的,如在血浆、皮肤、脑、肺、胃肠道、肾脏、肾上腺等器官组织,这些组织的药物代谢酶(包括细胞色素CYP450),药物代谢转移酶,药物代谢脱氢酶的多态性对于药物的效应也产生重要的作用。
影响P450同工酶活性的因素较多,如年龄、性别、营养状况、体内激素水平、炎性细胞因子、低温、低氧等。此外,许多P450同工酶的特异性诱导药和抑制药物也影响该酶系的表达。
CYP4502D6参与了目前使用的约30%临床用药的代谢,许多镇痛药物代谢与其相关,包括可待因、吗啡、曲马多、抗焦虑药、抗高血压药、抗心律失常药(卡托普利,美托洛尔)等。CYP2D6基因型在个体中可呈高度变异,不仅存在着不同功能和无功能的基因多态性,而且由于基因复制可导致一些人的CYP2D6产量高于正常水平野生型CYP2D6*1等位基因。7%~10%的白种人由于无效的等位基因而成为慢代谢者,中国人中慢代谢者约占0.5%~1%,而埃塞俄比亚人占29%。可待因由该酶转化为吗啡(约占其成分的10%~15%),在白种人中7%~10%的P4502D6功能缺陷者镇痛作用极差,甚至在特定情况下还会发生药物蓄积作用。在高代谢者口服奋乃静类药物后清除率比慢代谢者快3倍。
功能性等位基因的表达数量与曲马多转化为主要代谢产物之一的O-N-去甲基曲马多的代谢率紧密相关,CYP2D6*1等位基因的个体,术后曲马多用量增加约2倍(代谢增加)。
羟考酮通过CYP2D6被代谢为有活性的去氢吗啡(dehydromorphine)和活性极低的氧吗啡(oxymophine),前者在通过3A4代谢为非活性产物。2D6酶遗传活性低或合用氟西汀等抗抑郁药,抗精神病药的患者,其临床效应和副反应会增高。
P4503家族是肝脏中含量最丰富的P450形式,亚族有3A3、3A4、3A5和3A7等4种同工酶,在肝脏中以3A4为主,通过C或N脱羧基和C羟化反应代谢药物。地西泮、咪达唑仑、阿芬太尼、舒芬太尼、胺碘酮、硝苯地平等药物通过其代谢,功能性CYP3A4个体的女性药物代谢比男性快40%,故用芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和丙泊酚全静脉麻醉的女性患者苏醒应比男性快。
大多数非甾类抗炎药通过CYP2C9代谢,CYP2C9*3等位基因个体对塞莱昔布、萘普生、吡罗昔康、布洛芬、氟比洛芬的代谢比缺乏该等位基因的个体代谢慢,产生更强的镇痛作用。在CYP2C9*3纯合子个体比杂合子表现更明显。CYP2C9的基因多肽对双氯芬酸代谢没有影响。

第二节 药物运载因子的基因多态性对药物作用的影响
细胞摄取药物的主要途径是被动扩散,但细胞膜上运载因子在细胞摄取药物的过程中亦起重要作用,如P糖蛋白是药物进行细胞的外排泵,使药物效应减低,P糖蛋白的基因多态性使药物吸收和消除过程产生明显差异。


第三节 药物作用靶点的基因多肽性
药物作用的靶点主要是受体,蛋白质或酶,存在着基因多态性,影响细胞的信号转导,细胞周期控制,药物效应和其他事件。
μ受体在5%~10%高加索人有两个变异体,A118G和G172T。A118G等位基因与吗啡及6-葡萄糖醛酸吗啡镇痛作用无关,G等位基因个体恶心呕吐、瞳孔缩小、镇静等严重副作用发生率低,可耐受的剂量相应较大。
除受体功能外,受体的数量也很重要。此外,一些代谢酶的多态性也可改变阿片类药物的代谢,如G1617和C802T纯合子尿嘧啶核苷二磷酸糖基转移酶基因多肽性个体酶将吗啡代谢为3和6葡萄糖醛酸化合物的能力强于杂合子或野生型个体。
                                                         (徐建国)














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 楼主| 发表于 2011-1-27 01:00:52 | 显示全部楼层
第九章  曲马多
曲马多是一种结构与可待因及吗啡类似的中枢镇痛药,含有两种对映异构体,它们通过不同机制发挥镇痛作用。(+)-曲马多及其代谢产物(+)-O-去甲基曲马多(M1)是μ受体的激动剂,(+)-曲马多和(-)-曲马多分别抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的补充和协同作用增强了镇痛作用并提高了耐受性,曲马多应分类位中枢性镇痛药。
曲马多有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型、肛用栓剂,和供肌内、静脉或皮下注射用注射剂,适用于不同情况的个体化给药。口服给药后,曲马多能迅速完全地吸收。缓释剂在整个12小时内产生活性代谢产物,血药浓度达峰时间约在4.9小时,生物利用度为87%~95%。曲马多在体内分布迅速,血浆蛋白结合率为20%。
曲马多主要有O位去甲基和N位去甲基两种代谢方式形成葡萄糖醛酸苷和硫酸盐。曲马多及其代谢产物主要经肾脏排泄,平均消除半衰期约为6小时。
曲马多O位去甲基生成M1是主要发挥镇痛作用的代谢产物,由细胞色素P450(CYP)2D6催化降解,而N位去甲基生成M2则由CYP2B6和CYP3A4降解。曲马多药动学的较大差异性部分的归因于CYP的多态性。其去甲基化和肾脏清除都是具有立体结构选择性的。曲马多血浆和作用靶点浓度差异大,两种对映体及其活化产物之间在药动学的相互作用,这些使得研究曲马多的药代-药效动力学存在一定的困难。
曲马多在各种急慢性疼痛中均有镇痛作用,与其他“强”效阿片类镇痛药物和非阿片镇痛药作用相当。用于术后镇痛,等剂量曲马多和哌替啶作用相当,与非阿片类镇痛药合用有效果更佳。由于几无临床相关的呼吸抑制,且便秘发生率低,可增强免疫功能,不易出现依赖和滥用。
曲马多用于缓解外伤、肾胆绞痛和分娩痛有着良好的镇痛效果和耐受性,也适用于癌痛或良性病变引起的慢性疼痛,尤其是神经源性疼痛。
在手术后疼痛,曲马多的推荐剂量是手术结束前30分钟静脉注射2~3 mg/kg,术后患者自控止痛每24小时剂量300~400 mg,其中包括每次冲击剂量不低于20~30 mg。
在慢性疼痛使用的原则是开始低剂量,逐步增剂量(start low,go slow),如第1天剂量为睡前50 mg,第2天剂量为50 mg每天2次(或100 mg每天3次),第3天剂量为50 mg每天3次(或150 mg每天1次),第4到7天剂量为50mg每天4次(或100 mg每天2次)。
盐酸曲马多(曲马多),为(1RS,2RS)-2(二甲氨基)1一(3一甲氧苯基)一环己醇盐酸盐 ,属中枢镇痛药,其结构和可待因及吗啡有相似之处。最早于1962年合成并于1977年在德国投放市场。其呼吸抑制、便秘和成瘾性等副作用发生率低,不属于管制药物。
曲马多于1994和1995年分别在英国和美国注册,在我国和其他一些国家也进行了广泛的研究。近期研究证实了它的独特的药效特性归因于它是一种消旋体。两种对映体及其代谢产物通过不同的机制发挥镇痛作用,包括与阿片受体的亲和作用和抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取作用。这种双重作用使美国FDA把它设定为一种非传统性的中枢镇痛药。

第一节 药动学特性
一、制剂配方
曲马多有多种剂型可供选择。注射剂一支含50 mg(1 ml)或100 mg(2 ml)曲马多,供肌内、静脉或皮下注射。速释剂型(IR)多为口服剂型,4~6次/日,有胶囊(50 mg)、可溶性片剂(50 mg溶于50 ml水),还有滴剂(50 mg=0.5 ml=20滴或者分4次泵入)和栓剂(100 mg)。缓释剂型(SR)有数种,每日只需服2次。缓释片剂(100、150和200 mg)基于亲水基质系统,使得药物能够平均的分布,与胃肠道消化液接触后,药物的外膜逐渐的溶解形成一层缓释胶层。缓释胶囊(100、150、200 mg)内有很多直径1 mm的小药丸,包含曲马多中心核和控制药物释放的外膜。此外,双重的曲马多缓释片剂包含25 mg即释和75 mg缓释的剂量。
二、吸收
曲马多的药动学特性总结见表1。口服曲马多吸收快速而且完全,滴剂和胶囊分别有0.2小时和0.5小时的滞后时间。口服滴剂1.2小时内可达峰值血药浓度(Cmax),胶囊则在1.6~1.9小时。
单次口服100 mg后Cmax大约是300 μg/L。在50~400 mg剂量范围内血浆药物浓度和曲线下面积呈线性(AUC)增加。口服单次剂量能达到几乎100%的吸收,生物利用度为70%,但因有20%~30%的首关效应,口服多次曲马多剂量100 mg,4次/日,肝脏的首关效应达到饱和,Cmax比口服单次剂量要高出16%,AUC要高出36%,故多次口服可以达到约90~100%的生物利用度。曲马多已醇滴剂和非已醇的滴剂的生物利用度大致相同。高脂肪含量的早餐的受试者比禁食受试者口服100 mg曲马多会使Cmax增加17%,AUC增加10%。但此种食物所致生物利用度的增加不被认为有临床意义。
肌内注射曲马多注射剂吸收同样快速完全,肌内注射50 mg后约在0.75小时达到166 μg/L的Cmax。肌肉或静脉注射超过30 分钟,其全身作用具有相同生物等效性。肌内注射100 mg曲马多0.9~1.1小时,Cmax约为355~369 μg/L。曲马多皮下给药术后镇痛有效,但尚无有关的药动学研究。
三、缓释制剂
缓释片剂和胶囊每12小时服用一次能维持稳定的血药浓度。体外实验证明在这12小时内,缓释制剂能释放100%的活性成分。缓释片剂的绝对生物利用度是静脉用注射剂的67.3%,也就是说,缓释片剂和即释胶囊几乎是等效的(90%的置信区间为87.7%~103.0%,平均95.1%)。从表1可见,缓释片剂达峰时间(tmax)为4.9±0.8 h,Cmax为141.7±40.4 μg/L,而即释胶囊分别为1.6±0.5 h和274.1±75.3μg/L,两者的平均吸收时间分别为4.70±0.90和1.09±0.56 h,这就是“缓释”的特点(表9-1)。
每日2次服用缓释片剂48小时后的稳定阶段,与同样服用方法的即释制剂比,生物利用度为87.4%(90%置信区间为81.3%~94.0%)。即释胶囊的血药浓度峰谷波动为121%而缓释片剂仅为66%。缓释片剂餐后服用和禁食服用比的相对生物利用度为105.1%(90%置信区间为99.0%~111.5%),波动范围为80%~125%。摄食对缓释剂的吸收有轻微的影响,表现在稍短的tmax和稍高的Cmax,也就是说摄食能轻微的降低“缓释”的作用。
缓释胶囊的药动学特性和缓释片剂类似。单次口服缓释胶囊50、100、200 mg达到峰值血药浓度一半的时间分别为12.8、12.9、13.0小时。服药后血药浓度和服用剂量之间为直接的线性关系(表9-1)。与快释胶囊相比而言生物利用度只有很小的降低,而Cmax明显降低,tmax明显延长(表9-1)。摄食对口服200 mg的缓释胶囊没有影响。在服药后的稳定阶段(约服药48小时后),每12小时服用100 mg的缓释胶囊与每6小时服用50 mg的快释胶囊生物利用度相当。到达稳定阶段后,缓释胶囊的学药浓度峰谷波动范围只有57%,而普通胶囊为86%。
双重的曲马多缓释片剂包含25 mg即释和75 mg缓释的剂量,相比于50 mg的即释胶囊和100 mg的缓释片剂,更能快速提升血药浓度。服用此种制剂比服用100 mg的缓释片剂2.5小时后的血药浓度要低。
新近研究出一种供皮下、肌内及鞘内注射用的曲马多贮存系统,由单甘油酸脂和水组成,大鼠实验表明肌内注射这种制剂能稳定的镇痛10小时以上,但尚未进入临床。
四、分布
曲马多快速分布于全身,分布半衰期分别为6 分钟和1.7小时。口服和胃肠外给药的分布总容积分别高达306 L和203 L,提示了高度组织亲和性,血浆蛋白结合率约为20%。静脉注射曲马多100 mg后0.25 、0.5 、1、2小时的血药浓度分别为612、553、483和409 μg/L。在鼠类模型中,曲马多主要分布于肺、脾、肝、肾和脑。
口服曲马多后脑内峰值出现在10 分钟左右,而它的主要活性代谢产物O-去甲基曲马多(M1)峰值浓度出现在20~60 分钟。小鼠模型中,血浆曲马多/M1一直为0.5~1.0,而脑内比值给药10 分钟后为10,20~50 分钟期间为2。大鼠模型中,血浆曲马多/M1比值一直在0.5~1.5,而脑内给药10 分钟后为15,其后为4~7。故在鼠类模型中,相对于血浆分布而言,曲马多/M1优先分布于脑组织。
曲马多能通过胎盘屏障,脐静脉血药浓度是母体浓度的80%。极少量的(0.1%)曲马多和M1能进入乳汁并在服药16小时内被检测出来。
五、代谢和清除
曲马多主要(90%)通过肾脏排泄,用放射性标记检测到剩余的量可从粪便排出。一个关于9例胆囊扩张患者的研究发现仅有1%的曲马多及其代谢产物从胆汁排出。肌内注射曲马多50 mg 30 分钟后,唾液和尿液中的药物浓度明显的高于血浆中的药物浓度。唾液、尿液和的血浆中的药物浓度几乎同时达到峰值,此后血液、唾液中的浓度和肾脏清除速率几乎是平行的。唾液中的药物浓度是同时间血药浓度的7~8倍,而尿液中的则有43~46倍。曲马多的平均清除半衰期为5~6小时(表9-1),静脉注射和口服给药的平均总体清除率分别为467 ml/min(大约28 L/ h)和710~742 ml/min(大约43~44 L/ h)。
表9-1  曲马多的平均清除半衰期
分析物        化学结构        每种化合物百分比(人)
M1        O-去甲基        >10
M2        N-去甲基        >10
M3        N,N-双去甲基        >10
M4        O,N,N-三去甲基        5~10
M5        O,N-双去甲基        <2
M6        4羟环己基-曲马多        5~10
M7        4羟环己基-N-去甲基-曲马多        2~5
M8        4羟环己基-N,N-双去甲基-曲马多        <2
M9        4-氧环己烷曲马多        <2
M10        脱氢曲马多        <2
M11        2-甲酰基-1-(3-甲氧苯)环己烷        <2
M12        葡萄糖醛曲马多        <2
M13        葡萄糖醛M1        2~5
M14        葡萄糖醛M4        <2
M15        葡萄糖醛M5        2~5
M16        葡萄糖醛M6        2~5
M17        葡萄糖醛M7        <2
M18        葡萄糖醛M8        <2
M19        硫酸曲马多        <2
M20        硫酸M1        2~5
M21        硫酸M4        2~5
M22        硫酸M5        5~10
M23        硫酸M6        <2

曲马多的代谢主要分为两个阶段,第一阶段为N位去甲基和O位去甲基,第二阶段为O位去甲基后的轭合。目前所知有11种代谢产物,5种为第一阶段的代谢产物(M1-M5),6种为第二阶段的代谢产物(M1,M4和M5的葡萄糖醛酸盐和硫酸盐)。曲马多在动物体内比在人体内代谢快得多:分别给予1%和25%~30%的口服剂量,从尿液中排出的量是一样的。在所有物种中,M1及其轭合物、M5及其轭合物和M2是主要代谢产物,而M3、M4及其轭合物含量非常低。一项104例志愿者参加的试验中,口服50 mg的曲马多,24小时尿液中平均排泄曲马多、M1和M2的量分别为口服量的12%、15%和4%,其中有两位志愿者表现出非常大的个体差异。两人分别按1.06 mg/kg和1.25 mg/kg剂量服用14C标记的曲马多,一人的主要产物是M1及其轭合物和M5及其轭合物,而另一个则是M2。与上述包含白种人的试验相反,曲马多的生物转化在非洲人群中大大降低。在10例尼日利亚志愿者中,口服100 mg曲马多后约有96%的曲马多未经代谢的从尿液中排出。曲马多代谢的人种差异原因还需进一步的研究。
研究发现,正常男性志愿者口服100 mg曲马多后,尿液中总共有23种代谢产物,包括11种第一阶段产物(M1-M11)和12种轭合物(7种葡萄糖醛酸盐和5种硫酸盐),它们是经由以下6种代谢途径产生的:O位去甲基化、N位去甲基化、环已基氧化、N位脱烷基、脱水和共轭反应。先前所知的M1-M5确认为主要代谢产物,另外6种第一阶段代谢产物(M6-M11)是新近确立的代谢途径产物。M12-M18为葡萄糖醛酸盐,M19-M23为硫酸盐,其中M13-M15和M20-M23为以前报道的M1,M4和M5的轭合物。另外的第一阶段代谢产物M25-M29和第二阶段代谢产物M24和M30只被发现存在于大鼠和犬类体内,而人没有。
关于曲马多代谢的体外研究采用10 mg/L曲马多孵育的肝线粒体进行,发现有82%未经代谢的曲马多和8种代谢产物。在目前发现的26种人体内代谢产物中,有7种(M12,M19-M23和M33)是大鼠和犬类所没有的。
人体内由曲马多产生M1的代谢过程是比较缓慢的,口服或栓肛100 mg曲马多,M1达到峰值血药浓度的时间tmax比曲马多长约1.4小时,M1的Cmax不超过曲马多的18%~26%。口服多次剂量或服用缓释胶囊,M1和曲马多的tmax相近。单次或多次口服曲马多,M1的AUC为母体物的25%左右,两种给药方式M1的清除半衰期分别为6.7小时和7.0小时,和曲马多并无明显差异。
关于曲马多的其他代谢产物的药动学特性还没有很多详尽的研究,有报道称这些代谢产物的生物半衰期和母体物相近,多次给药活性代谢物蓄积的可能性很小。同曲马多一样,所有的代谢产物都几乎完全从肾脏排泄,从胆汁排出的量极少。
N位氧化曲马多是曲马多的前体物,尽管它没有直接的药效作用,但在鼠类模型中发现有剂量相关的长时间减轻伤害感受的作用。给小鼠曲马多或N位氧化曲马多,曲马多的血药浓度一样,说明前体物的转化是非常完全的。与曲马多给药后血药浓度快速达到峰值然后快速下降相反,N位氧化曲马多血药浓度上升缓慢且能维持很长一段时间。因此,N位氧化曲马多能够发挥较长时间的临床效果,减轻血药浓度的骤然下降,有可能减轻药物带来的副作用。
六、细胞色素P450的生物转化
体外研究表明,O位去甲基曲马多生成M1的过程由肝细胞色素P450(CYP)2D6催化,此生物转化过程能被奎尼丁特异性CYP2D6抑制剂所抑制。此外,研究还发现在人肝微粒体中M1的生成和右美沙芬O位脱甲基酶(CYP2D6的标记物)之间有良好的相关性。编码CYP2D6的基因呈多态性,众多不同的等位基因的存在导致产生了各种功能不同的酶。从表型上来说,90%~95%的白种人为“强代谢”类型,其余为“弱代谢”类型。
在“弱代谢”者体内提纯的肝微粒体中,M1的生成显著降低。按2 mg/kg给予曲马多,强代谢者血浆(+)-M1含量波动于10~100 μg/L,而在弱代谢者接近或低于检测低限3 μg/L。而且,由于曲马多主要经M1和μ受体相互作用,弱代谢者的镇痛效果也大大减弱。
即便是在表型强代谢者中,曲马多的生物转化依据CYP2D6的基因型而异。在一个13例儿童的研究中,曲马多/M1血药浓度比值和CYP2D6活性(右美沙芬尿代谢率)仅有较小的相关性;而当把受试者按功能型CYP2D6等位基因数量区分开时,有两个等位基因的受试者表现出极大的相关性而只有一个等位基因的没有相关性。进一步的研究表明,一个功能型等位基因者较两个功能型等位基因者,由CYP2D6介导的M1的转化减弱,而由非CYP2D6介导的M2的转化增强。
一个对马来群岛受试者的研究更表明了CYP2D6基因型对曲马多生物转化的重要性。与白种人5%~10%相比,亚洲人仅有1%为突变的CYP2D6纯合子,如CYP2D6*3,*4或*5,无法形成功能型蛋白。虽然在亚洲人种中弱代谢的比例如此之低,却有51%的人带有CYP2D6*10基因(这在白种人中极为罕见),这种突变使酶系稳定性差导致较低的转化代谢活性。在30个马来群岛受试者中,所有人均为强代谢表型,其中基因型为CYP2D6*10纯合子的血浆曲马多半衰期(12.1小时)比杂合子(7.2小时)或正常组(10.0小时)都长。当再根据其他等位基因筛选这些受试者时,药动参数能得到更好的解释:半衰期分别如下:CYP2D6*1/*1 6.6 h,CYP2D6*1/*9和CYP2D6*1/*10 7.4 h, CYP2D6*1/*4和CYP2D6*1/*5 7.5 h, CYP2D6*10/*10和CYP2D6*10/*17 8.5 h,CYP2D6*4/*10和CYP2D6*5/*10 21.5 h。
人肝微粒体的研究还表明了O位和N位去甲基曲马多在药动学上的差异,M1为主要代谢产物但是是在低曲马多底物浓度下转化形成的,而M2是在高底物浓度下形成。M1和M2的药代双相性提示了曲马多转化途径上有不只一种CYP的参与。观察发现当CYP2D6浓度低或者曲马多的O位去甲基化被抑制时,代谢就转向N位去甲基的形式。目前为止,并无在体实验发现曲马多N位去甲基化和CYP2D6活性的相关性。
曲马多N位去甲基生成M2在体外经由cDNA转录的人CYP2B6和CYP3A4催化形成。这个过程能被CYP3A4抑制剂醋竹桃霉素抑制33%~44%,而且与(S)-N去甲基美芬妥英(CYP2B6标记物)有良好的相关性。
除了CYP2D6催化曲马多O位去甲基生成M1,CYP2B6和CYP3A4催化N位去甲基生成M2外,还发现CYP2D6可能参与了从M2转化成M5的过程,CYP2B6和CYP3A4参与从M1转化成M5,M2转化成M3的过程。对于各种CYP在其他曲马多代谢物生成中的作用还需要大量更进一步的研究。
曲马多药动学方面的多样性可以部分的归因于CYP多态性。由于曲马多药物浓度的波动和活化代谢产物对其的治疗效果和毒性副作用有重要的影响,了解不同种族和个体的基因型和表型特征对预计代谢活性、个体化用药和提高最大安全有效性变得日益重要。
七、立体选择性的药动学特性
曲马多是由两种对映体组成的消旋体,(+)-曲马多和(-)-曲马多分别在肝脏代谢生成(+)-代谢产物和(-)-代谢产物。一些在体和离体实验表明,曲马多的代谢和分布是具有立体选择性的,目前还无研究发现曲马多(或其代谢产物)的两种对映体之间能否发生互变。
体外研究发现,O去甲基曲马多和N去甲基曲马多都是立体选择性的。O去甲基曲马多转化生成M1的过程,(-)-对映体是(+)-对映体的2倍多。而N去甲基曲马多生成M2的过程,(+)-对映体比(-)-对映体快得多。O去甲基化是曲马多生物转化的主要方式,因此体内(+)-曲马多和(-)-M1的血药浓度分别比(-)-曲马多和(+)-M1要高。
采用大鼠肾脏离体灌注曲马多和M1研究肾脏清除的立体选择性,两种成分的体均为立体选择性,(-)-曲马多和(+)-M1优先清除,此外曲马多O位去甲基的过程在肾脏有立体选择性,(-)-曲马多优先被代谢。
曲马多在大鼠中枢神经系统的分布也是具有立体选择性的。腹腔给予17 mg/kg曲马多1小时后,血浆、脑脊液和大脑皮质中的(+)-曲马多较(-)-曲马多浓度高,(-)-M1较(+)-M1浓度高。曲马多和M1的两种对映体在脑皮质中含量最高,脑脊液中含量最低。与之不同的是,腹腔给予5 mg/kg M1 1小时后,血浆、脑脊液和大脑皮质中(+)-M1较(-)-M1浓度高。两种M1对映体在脑皮质中含量最高,脑脊液中含量最低。大鼠静脉注射(+)-M1和(-)-M1,两者的药动学特性相似,均为二房室模型,且无药动学的相互作用。
给12例志愿者静脉注射100 mg曲马多后观察到,在10 分钟~24小时内,(+)-曲马多的血药浓度、AUC和清除半衰期一直比(-)-曲马多高。另一方面,(+)-M1浓度在10分钟-8小时内比(-)-M1低,而在12-24小时相反。
口服200 mg曲马多,(+)-曲马多和(-)-曲马多,(+)-M1和(-)-M1的tmax相同,(+)-曲马多的Cmax和AUC比(-)-曲马多高,(-)-M1比(+)-M1高。另一个口服多次剂量曲马多缓释片剂(100 mg)的研究发现(+)-曲马多较(-)-曲马多吸收更完全,清除更慢。在稳定阶段,(+)-曲马多血药浓度在每个采样点都较(-)-曲马多高。在32小时的观测期间内,(+)-曲马多/(-)-曲马多和(-)-M1/(+)-M1呈时间依赖性增加。尽管(+)-曲马多/(-)-曲马多在12例受试者中相近(1.19~1.48),(-)-M1/(+)-M1差异很大(0.89~1.90)。M1对映体药动学上的立体选择性是否是由于蛋白结合率不同、肾脏清除率不同和(或)CYP2D6多态性相关还有待进一步的研究。
曲马多及其代谢产物在尿液中的研究证实了曲马多代谢上的立体选择性。口服100 mg曲马多,30 分钟内有16%曲马多原药、16%M1、2%M2和15%M5从尿液中排出,对所有这些成分,尿中对映体比例在整个观测期间比起始时有时间依赖性的增加,其中对映体比率((+)/(-))分别为曲马多1.22,M1 1.48,M2 2.29和M5 2.19。此外,研究还发现受试者口服100 mg或150 mg曲马多,第二阶段代谢产物葡萄糖醛酸O去甲基曲马多(M13)和N,O-双去甲基曲马多(M15)的(-)-对映体清除率为相应的(+)-对映体的4~5倍。
八、药代-药效模拟试验
研究曲马多的药代-药效关系比较困难,是因为(1)药物从血浆转运至中枢神经系统有延迟效应;(2)对药物发生潜在的耐受;(3)曲马多两种对映体及其活性代谢产物之间的药效相互作用。迄今为止,只有两篇动物模型的报道研究了曲马多的药代-药效关系。
其中第一篇研究了曲马多的两种主要代谢产物(+)-M1和(-)-M1在大鼠模型的药动学特性以及抗伤害和呼吸方面的效应。两者的药代特性相似,为多室模型。2 ml/kg的(+)-M1能达到100%的抗伤害效应而无呼吸抑制作用,这种抗伤害作用可用标准的药代-药效模型表述。(+)-M1剂量大于2.5 mg/kg时会引起剂量依赖的呼吸抑制作用。而(-)-M1剂量大至8 mg/kg时都没有任何镇痛作用和呼吸抑制作用。
第二篇研究了(+)-M1和(-)-M1在大鼠模型中的药代-药效相互作用。两种对映体合用的药动学参数和单用一种类似;未发现两者之间有任何相互作用。尽管(-)-M1单独使用没有抗伤害作用,它可以增强(+)-M1的镇痛效果。用非竞争性交互模型能很好的证明这一现象:效应室解释了(+)-M1的阿片肽效应,间接反应模型解释了(+)-M1引起去甲肾上腺素的释放和(-)-M1抑制去甲肾上腺素的再摄取。
至今还没有人体的药代-药动模型方面的成熟研究。有两个试验研究了曲马多缓释剂对20例实验性疼痛模型的志愿者的镇痛效应,都没有发现镇痛效果和药动学变化有相关性。作者认为这些偏差很可能是由于曲马多在血浆和作用靶点的浓度不同所造成的。
另一个研究旨在确定术后用于患者自控镇痛(PCA)的最低有效血药浓度,在主诉疼痛不适时立即抽取静脉血。平均最低有效浓度依赖于不同研究情况而异:术中使用至少5 μg/kg芬太尼患者研究中为298 μg/L,患者只用曲马多未用其他任何阿片类药物的患者为590 μg/L,患者曲马多PCA联合持续输注12 mg/h患者为916 μg/L。在这3个研究中,最低有效浓度的范围很宽,分别是20~986 μg/L、65~2169 μg/L和272~1900 μg/L。
M1的最低有效浓度(84 μg/L和36 μg/L)只有曲马多的12~14%。血药浓度开始时和结束时并没有明显的增加(曲马多:250 vs 208 μg/L;M1:30 vs 34 μg/L)提示在短时间的术后使用曲马多不会产生急性耐受。
静脉给予(+)-曲马多,曲马多消旋体和(-)-曲马多PCA,平均曲马多血药浓度分别为470,590和771μg/L,平均M1血药浓度分别为57,84和96μg/L。发现曲马多和M1的最低有效浓度在(+)-曲马多组比在(-)-曲马多组低,证实(+)-曲马多和(+)-M1比相应的对映体有更有效的镇痛效果。立体选择性分析发现(+)-曲马多和(+)-M1的浓度在消旋体组比在(+)-曲马多组低,提示了人体内(-)-曲马多和(-)-M1能增强(+)-曲马多和(+)-M1的镇痛作用。
虽然这些研究描述了所谓的“最低有效浓度”,这并非真正的最低有效浓度,并没有给出曲马多,M1和其他代谢产物镇痛效应的定量数据,而且所有的研究都证明了术后血药浓度的很大的个体内和个体间差异,并不能给出一个较窄的镇痛阈。
继续研究曲马多在人体的药代-药效学特性,探讨(+)-曲马多、(-)-曲马多、(+)-M1和(-)-M1以及对映体选择性的分析研究以确定每种重要活性成分的最佳血药浓度,才能帮助我们更好的了解曲马多的效应。
九、年龄和肝肾功能对药物代谢的影响
曲马多的药物代谢特性是年龄不依赖形式的,目前仅有1篇曲马多在儿童中代谢研究的报道。给9例儿童(1~7岁,中位数2.4岁)静脉注射2 mg/kg曲马多,曲马多和M1的血药浓度比成人稍高一些,其他一些参数与成人间并无显著差异。儿童CYP系统1岁后发育接近成人,故研究发现M1/曲马多血药浓度比值儿童与成人类似也在情理之中。5例6~12岁的儿童(中位数6.0岁)骶管麻醉AUC只比静脉给药低17%,说明曲马多骶管麻醉也能有良好的效果。
关于曲马多对老年人药代特性的研究,目前也仅有1篇报道,并未发现正常<65岁健康受试者和65~75岁受试者之间之间有任何临床相关的差异性。不过>75岁的患者药物清除时间延长。
曲马多及其主要活性代谢产物M1由肝肾代谢清除。因此对肝肾功能不全患者,总半衰期延长。不过只要肝脏、肾脏中有一个器官基本正常,这种半衰期的延长是比较轻微的。重症肝硬化者半衰期延长至平均13小时,最长可达22小时,且肝硬化患者曲马多原药肾清除率增加。由于肝硬化患者使用推荐剂量曲马多是否有满意的镇痛效果还不可知,加之药物积聚和清除时间延长,对于该类患者在获得更多的研究结果之前建议使用其他替代药物。
肌酐清除率<5 ml/min的肾衰患者,曲马多的平均清除半衰期约为11小时,最长达19小时。在非血透日口服50 mg曲马多,4次/日,tmax为3小时,清除半衰期6.4小时,和正常健康者相当,而总体清除率(151 ml/min)和分布容积(83 L)降低,Cmax(478 μg/L)增加。因此对重度肾功能不全的患者,给药剂量和间隔时间应根据患者情况加以调整。
透析对曲马多血药浓度没有明显影响,曲马多和M1在4小时的透析期间(血透、间断性或持续性血液滤过和腹透)被清除的总量小于所给剂量的7%。尽管如此,有一份病例报道发现血透滤过清除了55%的曲马多,因此推荐在血透后再给药更合理。
十、药物相互作用
经典的酶抑制剂与西咪替丁联合用药时发现,400 mg, 2次/日,口服3天,可使曲马多AUC增加27%,清除半衰期延长20%。这种经典的酶诱导剂与卡马西平联合用药发现,400 mg,2次/日,口服12天,使曲马多Cmax(27%)、AUC(26%)和清除半衰期(54%)都降低。因此以前用过或正在持续服用卡马西平的患者使用曲马多时,剂量应有所增加。目前尚未发现曲马多和香豆素抗凝剂之间有任何相互作用。

第二节 药效动力学特性
一、作用机制
曲马多与μ阿片受体的亲和性弱。它可能还有非阿片类机制,表现为:①没有纳洛酮可逆性;②没有明显的纳洛酮诱导的戒断反应;③产生散瞳作用(而不是缩瞳);④镇痛作用被非阿片类(如血清素或肾上腺素类)抑制剂减弱。
曲马多仅具有中度的μ受体亲和性,且缺乏与δ和κ受体的亲和力。曲马多与μ受体的亲和力仅为可待因的1/10,吗啡的1/6 000,似乎不足以产生镇痛效果。代谢产物M1的亲和力较母体强300倍,但仍远低于吗啡,且血浆浓度不到曲马多的1/4。与其他阿片类药物不同,曲马多引起的主客观痛阈升高的效应仅能被阿片类拮抗剂纳洛酮部分阻断。因此,激活阿片受体可能只是曲马多的作用机制之一。
除阿片效应外,曲马多还能抑制神经元重摄取去甲肾上腺素和血清素(5-羟色胺,5-HT)。这些单胺类神经递质能影响中枢神经系统中下行抑制通路的镇痛效应。α2-肾上腺受体拮抗剂育享宾和5-羟色胺拮抗剂利坦色林可以阻滞曲马多而不是吗啡的镇痛效应。非阿片类系统抑制重摄取的浓度与阿片类系统的范围相同,表明这两种机制都在体内存在。
曲马多是由50%(+)(-)对映体组成的外消旋物。(+)-曲马多对μ阿片受体的亲和力是外消旋体的2倍。在代谢产物中,(+)-M1对μ受体的亲和力最强,比(±)-曲马多高约700倍。(±)-M5对μ受体的亲和力也强于(±)-曲马多。静脉内注射M1而不是M5,可以产生很强的镇痛效应。然而,脑室内直接注射M5也能产生镇痛作用,表明M5具有高水极性而不能穿过血-脑脊液屏障。因此,体内曲马多的μ受体源性镇痛效应可能源于(+)-M1的作用。
(±)-曲马多抑制神经元重摄取5-羟色胺;(+)-对映体的强度较(-)-对映体高4倍。此外,曲马多及其(+)-对映体,而不是(-)-对映体或M1,可以增加5-羟色胺外流。一项研究提示曲马多的效应源于5-羟色胺释放的增加,而另一项研究则表明曲马多只能抑制5-羟色胺重摄取而不能促进其释放。此外,曲马多在甲醛实验中通过5-HT2受体介导发挥镇痛作用。
曲马多通过竞争性干扰去甲肾上腺素重摄取,增加了脊髓神经元外去甲肾上腺素的表达。干扰位点是去甲肾上腺素的转运功能部位。曲马多抑制去甲肾上腺素外流的效应不如抑制摄取的作用显著。(-)-曲马多阻断去甲肾上腺素重摄取的作用较(+)-曲马多或M1显著。
这些发现可得出一个结论:曲马多通过多重机制产生镇痛效应。(+)-M1拮抗μ受体的作用,(+)-曲马多抑制5-HT重摄取,(-)-曲马多则抑制去甲肾上腺素的重摄取。与吗啡和阿片类位点、丙米嗪和摄取位点的效应相比,曲马多对映体对阿片或单胺类摄取位点的活性均较弱。
在大鼠中,产生50%镇痛效应的消旋曲马多剂量(ED50)比单纯叠加的理论计算值低,表明在外消旋化合物中,曲马多的对映异构体发挥协同作用,作用效应更强。有趣的是,消旋曲马多产生的副作用却不是协同效应,例如rotarod试验及结肠动力试验。因为对映体的作用部分互相抵消或某个占主导效应,所以减轻了消旋化合物的副作用。
二、镇痛效应
在参与疼痛试验的志愿者中,曲马多100 mg口服和2 mg/kg静脉注射产生的镇痛效果显著。口服后镇痛效应在3小时达到高峰,持续6小时。阿片类拮抗剂纳洛酮仅能部分阻断曲马多的镇痛作用。纳洛酮和α2-肾上腺受体拮抗剂育享宾能消除曲马多的镇痛效应。此外,选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼可以减弱曲马多的术后镇痛效果。这些数据表明,曲马多在人体的镇痛效应是由调节单胺能和拮抗阿片类的协同效果。
曲马多阻断μ受体的效应主要由其代谢产物(+)-M1产生。在司巴丁强代谢者中,曲马多的镇痛作用较弱代谢者显著。因此,CYP2D6诱导生成的(+)-M1是曲马多产生镇痛效应的重要成分。
3项试验研究了曲马多对映体在人体的镇痛效应强度。在健康志愿者中,口服(+)-曲马多能快速提高痛阈,该效应可被纳洛酮拮抗。(-)-曲马多和消旋体能产生类似的镇痛强度,且都不被纳洛酮阻断。骨科手术后,静脉注射高达150 mg的(+)-曲马多、(-)-曲马多或消旋体均能产生较安慰剂显著的镇痛效果,但该效应弱于吗啡的镇痛作用(最大剂量15 mg)。(+)-曲马多和吗啡引起副作用的发生率最高,而曲马多消旋体最低。在一项随机双盲试验中,98例妇科大手术后患者接受了静脉PCA治疗。接受(+)-曲马多、消旋体或(-)-曲马多治疗的患者中,根据原始评价有效者分别为67%,48%和38%,根据继发评价有效者分别为82%,76%和41%。恶心和呕吐是最常见的副反应,且在使用(+)-曲马多的患者中多见。综合考虑镇痛效应和副作用,消旋体比单个对映体的效果更好。
Lehmann在多个相同试验中将不同阿片类药物用于静脉PCA,并根据每小时阿片类消耗量和回顾性疼痛评分计算等效剂量比例。曲马多和吗啡的等效剂量比例介于6.3∶1与10.2∶1。
在一项对18个单剂量口服曲马多试验的汇总分析中[9个拔牙痛(1 594例患者)和9个术后痛(1 859例患者)试验],50 mg曲马多和60 mg可待因的镇痛效果相当,100 mg曲马多则为治疗急性疼痛的最佳单次剂量。因为曲马多的口服生物利用度比吗啡高,所以口服曲马多和口服吗啡的等效剂量比应为4:1。
三、对呼吸的影响
阿片类受体激动剂曲马多能影响呼吸,但在推荐剂量下不易引起临床相关性呼吸抑制。在健康志愿者中,曲马多作用于脑干μ受体降低总CO2通气敏感性,但并不影响低氧通气反应。此外,当给药方案为首剂量150 mg加后续3小时匀速注射250 mg时,曲马多对呼吸模式的影响能降到最低。
在有自主呼吸的麻醉患者中,0.6 mg/kg曲马多不影响呼吸末CO2浓度、每分通气量和呼吸频率,而同等镇痛效果的羟考酮或哌替啶则会产生呼吸抑制。氟烷麻醉的儿童中,同静脉注射1 mg/kg哌替啶相比,静脉注射1或2 mg/kg曲马多能显著减少呼吸抑制的发生率。
四、对血流动力学的影响
曲马多对血流动力学没有临床意义的影响。健康志愿者中,静脉注射100 mg曲马多后仅有非常轻微且一过性的血压和心率升高。在健康志愿者中,首剂150 mg后持续3小时匀速注射250 mg曲马多,其血流动力学不改变,但会引起血浆肾上腺素水平的升高。术前人工通气(氧气+氧化亚氮)后,静脉注射0.75和1.5 mg/kg曲马多能引起全身血压和肺循环血压的轻度升高。在有自主呼吸的氟烷麻醉的患者中,静脉注射0.6 mg/kg曲马多和0.04 mg/kg羟考酮对心率均无明显影响。
57例具有循环系统风险的患者在大血管手术前注射等剂量的吗啡、芬太尼、阿芬太尼、曲马多和纳布啡后,均没有引起心率、平均肺动脉压、肺楔压、心搏指数和外周阻力的显著改变。此外,在心肌梗死或不稳定心绞痛患者中静脉注射50 mg曲马多对心率和血压也无显著的影响。
五、对胃肠道的影响
曲马多与其他μ受体激动剂不同,它仅有轻度延迟胃肠排空的作用。健康志愿者中,1 mg/kg曲马多不延迟胃排空。在另一项试验中,1.25 mg/kg曲马多能抑制胃排空,但效应较吗啡和可待因弱。在一项双盲交叉试验中,10例健康志愿者连续10天每天口服4次50 mg曲马多和安慰剂,结果发现,曲马多对结肠动力有轻度影响,但不会改变上消化道通过或肠平滑肌紧张。
胰腺炎患者中,曲马多给药5天后口盲肠通过时间没有改变,但吗啡给药组时间延长。经腹子宫切除术后的50例患者随机双盲接受术后48小时吗啡或曲马多注射及胃肠道动力评估,吗啡和曲马多组的术后口盲肠和结肠通过时间均有延长,但仅吗啡组出现了胃排空延迟。喷他佐辛能引起胆道括约肌痉挛,而曲马多、丁丙诺啡和生理盐水都无此效应。
六、对免疫系统的影响
在大鼠中,曲马多与吗啡对免疫系统的影响不同,后者在亚镇痛剂量下就能抑制自然杀伤细胞和T淋巴细胞的增生。在镇痛剂量下曲马多能显著抑制T淋巴细胞的功能,但不会改变自然杀伤细胞的活性。自然杀伤细胞通过介导细胞毒作用杀伤肿瘤细胞,并在针对病毒感染的免疫防御中起重要作用。
另一项试验研究了曲马多的免疫刺激效应。与吗啡不同,在正常的未手术大鼠中曲马多能增强自然杀伤细胞活性并能预防术后自然杀伤细胞活性的降低。此外,大鼠中术前术后曲马多给药可以抑制手术引起的肺部转移增加。
与吗啡不同,肿瘤患者术后镇痛剂量的曲马多能缓解手术诱导的T淋巴细胞抑制效应,并使T淋巴细胞的增生恢复到正常水平。此外,曲马多可以增加自然杀伤细胞的活性。

第三节 急性疼痛中的治疗效应
曲马多广泛应用于创伤后、产科和肾、胆绞痛,尤其是术后镇痛。
一、术后疼痛
(一)口服给药
一项荟萃分析研究了单剂量口服曲马多的镇痛效应。在术后镇痛中,口服50、100和150 mg曲马多的需治疗数(NNT)分别为7.1、4.8和2.4,其他镇痛药为650 mg阿司匹林加60 mg可待因(3.6)、650 mg扑热息痛(对乙酰氨基酚)加100 mg右丙氧芬(4.0)。这意味着用曲马多治疗后每2.4~7.1例患者中有1例疼痛至少能缓解50%,而安慰剂没有这个效果。
这些单剂量试验中有2项公布了详细但却矛盾的数据。在161例剖宫产术后患者中,口服75 mg或150 mg曲马多比安慰剂或650 mg对乙酰氨基酚和100 mg右丙氧芬联合用药的镇痛效果更好。但Stubhaug等人却发现全髋置换术后的114例患者中,50 mg或100 mg曲马多与安慰剂的第1天镇痛效果无显著性差异,引发呕吐的几率却更高,而且对照组(1 000 mg对乙酰氨基酚加60 mg可待因)的镇痛效果优于曲马多组和安慰剂组。两项试验结果不符的原因可能在于,Stubhaug等人试验中的基础疼痛强度较高,且髋关节术后疼痛是躯体感觉而剖宫产术后疼痛还包括内脏感觉。因此,单剂量口服曲马多看来不适合整型外科术后的剧痛。然而,在80例椎间盘脱垂修复术后剧痛的患者中,当天多次口服50~200 mg曲马多后能明显缓解疼痛,且与50~200 mg喷他佐辛产生的镇痛效应和副作用无明显差异。
合用非阿片类镇痛药可以增强口服单剂量曲马多的镇痛效果。对7个随机、双盲、对照试验的荟萃分析比较了75 mg或112.5 mg曲马多合用650 mg或975 mg对乙酰氨基酚和其成分在术后镇痛中的差别。合用镇痛药(曲马多加对乙酰氨基酚)的NNT优于单用曲马多某个成分,且两者的副反应发生率相似。
术后口服曲马多镇痛在儿童中亦有效。60例拔6颗以上牙齿的儿童中口服1.5 mg/kg曲马多的术后镇痛效果优于安慰剂。在另一项研究中,81 例7~16岁的术后患者从吗啡PCA转为口服镇痛药时开始口服1或2 mg/kg曲马多。2 mg/kg组需要的镇痛剂量大概为1 mg/kg组的50%,而两组的副反应发生率类似。在一项11岁以上儿童参与的单盲试验中,口服曲马多和双氯芬酸对扁桃体切除术后的镇痛效果相似。
口服曲马多适用于日间手术患者,因为它没有呼吸抑制效应适合离院后使用。在一项双盲、多中心研究中,腹股沟手术后离院后的111例患者接受了100~400 mg/d的口服曲马多治疗,另外117例患者则口服16 mg/d可待因或1 000 mg/d对乙酰氨基酚。出院前患者还接受了术前、术中或术后100 mg曲马多或芬太尼静脉注射治疗。曲马多的镇痛效果优于芬太尼加可待因或对乙酰氨基酚。在一项91例妇科手术患者参与的双盲试验中,术前术后口服100 mg曲马多和500 mg萘普生的镇痛效果类似,曲马多组术后恢复更佳。在另一项68例腹腔镜手术后患者参与的双盲试验中,每4~6小时口服50~100 mg曲马多的镇痛效果和500 mg对乙酰氨基酚加30 mg可待因或325 mg对乙酰氨基酚加32.5 mg右丙氧芬合用的效果相近。
(二)直肠给药
仅有一项40例患者参与的试验研究了曲马多直肠给药的效果。每6小时一次的100 mg曲马多栓剂和1000 mg对乙酰氨基酚/20 mg可待因栓剂在静息或运动时的镇痛评分相似,但曲马多组的恶心呕吐发生率较高(84% vs 31%)。
(三)肌内注射给药
曲马多多次肌内注射能提供与吗啡、喷他佐辛和酮咯酸相当的镇痛效果和良好耐受性。然而,在颅脑手术后60 mg可待因多次肌内注射的镇痛效果则优于50或75 mg曲马多。此外,75 mg曲马多会增加镇静、恶心和呕吐的发生率。以上试验结果不符的原因可能是颅脑手术后疼痛对5-HT和去甲肾上腺素的重摄取抑制的敏感性降低,而这正是曲马多作用机制之一。
在20例腹腔镜胆囊切除术后接受每6小时 2 mg安乃近治疗的患者中肌内注射150 mg曲马多可以改善肺功能,且肌内注射100 mg曲马多还可以改善术后免疫抑制。
(四)静脉给药
在一项早期研究中,经阴 道子宫切除术后单次静脉推注50 mg曲马多的镇痛效果不如0.3 mg丁丙诺啡。作者建议在大多数患者中曲马多剂量大于50 mg更合适。在另两项研究中,2~3次静脉推注50 mg曲马多能提供满意的镇痛作用,效果与5 mg吗啡类似。           在一项523例患者参与的随机双盲试验中,作者比较了多次静脉推注曲马多(最大剂量650 mg/d)和吗啡(最大剂量60 mg/d)对腹部手术后的镇痛效果。曲马多和吗啡的有效者分别为72.6%和81.2%。
在一项双盲对比研究中,腹部手术后持续静脉注射12 mg/h曲马多显示出比间断推注50 mg曲马多更佳的镇痛效果。虽然持续注射曲马多的总剂量提高了30%,但副反应的发生率却没有增加。另两项试验表明,根据患者需要持续注射的曲马多可对心脏手术后的患者提供满意的镇痛效应,效果与阿芬太尼或吗啡相似。在最近的两项研究中,腹部或胸部手术后吗啡PCA加曲马多注射能提供更好的镇痛效果且能减少吗啡用量。腹部手术后的恶心或镇静的发生率没有差异。在一项研究胸廓切开术后镇痛效果的试验中,90例患者接受了吗啡PCA外加静脉曲马多(150 mg推注后持续注射,总量为450 mg/d)或硬膜外吗啡(2mg,然后0.2 mg/ h)或安慰剂的治疗。曲马多组和吗啡组的静息和咳嗽时疼痛评分较安慰剂组(仅吗啡PCA)低。作者认为术中注射曲马多和硬膜外吗啡效果相似,还能避免放置胸段硬膜外导管的必要。
在儿童泌尿外科手术后,持续静脉注射0.25 mg/(kg.h)的曲马多也是个简单有效的镇痛手段。
很多研究比较了静脉注射曲马多和非阿片类镇痛药的镇痛效果。甲状腺切除术后6小时内单剂量1.5 mg/kg曲马多的镇痛效果优于2 g丙帕他莫。在一项单盲随机研究中,腹部或泌尿外科手术后单次静脉注射100 mg曲马多的镇痛效果不如静脉注射安乃近(解痉作用)。另一项研究中,经腹子宫切除术后的患者立即接受了静脉负荷量及维持注射和按需注射的安乃近(最大剂量8 g/d)或曲马多(最大剂量500 mg/d)治疗。两种药物的早期镇痛效果类似,但曲马多更易引发恶心呕吐。在60例腹腔镜结扎术后的患者中,静脉推注1.5 mg/kg曲马多的镇痛效果优于10 mg/kg酮咯酸。在76例经腹子宫切除术后的妇女中,每6小时静脉注射100 mg曲马多的镇痛效果比30 mg酮咯酸显著,但术后呕吐的发生率较高。一项随机试验研究了静脉注射60 mg酮咯酸、2 g对乙酰氨基酚和200 mg曲马多对心胸外科术后拔管早期患者的镇痛效果。对乙酰氨基酚组患者的术后疼痛最显著。曲马多组患者的动脉血二氧化碳分压较高,但与临床症状不相关且可用相对高剂量的曲马多注射来解释。
仅有一项对照试验研究了在德国的曲马多和非阿片类药物混合注射的镇痛效果。该试验比较了了曲马多/安乃近注射(500 ml中加入400 mg/5 g)与曲马多注射(500 ml中加入400 mg)联合585 mg布洛芬直肠给药的镇痛作用。60例经阴 道子宫切除术后的患者疼痛缓解较慢,虽然500 ml药物的60%是在60分钟内推注完毕,作者得出的结论是这两个给药方案都不适用于快速镇痛。在一项585例大型腹部手术后患者参与的非对照试验中,作者研究了另一种固定配方,即600 mg曲马多加180 mg酮咯酸稀释至96 ml并恒速静脉推注(2 ml/h)。按需每天补充注射100~300 mg曲马多。静息时平均疼痛强度(语言描述评价法0~10分)为3分,运动时为4分,作者认为镇痛效果比较满意。
曲马多静脉注射不但能减轻术后疼痛,也能减少术后寒战的发生。不少双盲对照研究证明了静脉注射0.7~2.5 mg/kg曲马多有剂量相关性减轻术后寒战程度和发生率的作用。1 mg/kg曲马多的效果优于0.5 mg/kg哌替啶。此外,在两项对照双盲试验中,静脉注射曲马多还能减轻产科患者局麻过程中的寒战。
一项早期双盲试验中,术中曲马多使用者中65%能意识到术中音乐,而安慰剂组则没有。因此,曲马多不推荐作为术中麻醉的单用药。几项术中合并使用曲马多和吸入性或静脉麻醉药的研究表明,曲马多没有临床相关性减轻麻醉深度的作用。术前使用10 mg吗啡的镇痛效果优于术中100 mg曲马多,但术后镇痛效果相当。其他研究表明,伤口注射曲马多的术后镇痛效果较安慰剂显著且与静脉或硬膜外吗啡效果类似。
几项试验研究了儿童麻醉诱导时静脉注射0.5~3 mg/kg曲马多的术后镇痛效果。在腺样体和(或)扁桃体切除术的患者中,曲马多的镇痛效果优于安慰剂或丙帕他莫。扁桃体腺样体切除术患者中3 mg/kg曲马多镇痛效果不如1.5 mg/kg哌替啶和0.3 mg/kg纳布啡,神经外科手术患者中1 mg/kg曲马多效果不如2 μg/(kg&#8226;h)芬太尼。
静脉注射曲马多对预防丙泊酚注射痛同样有效。曲马多合并利多卡因用于局麻的效果不佳,不推荐使用。
(五)患者自控镇痛(PCA)
PCA让患者可以在自己觉得需要镇痛时,随时使用电子调控注射泵注射预先设定好的小剂量的镇痛药剂。一项20例妇科手术患者参与的对照试验比较了曲马多PCA(负荷量3 mg/kg,冲击剂量30 mg,锁定时间5 分钟,持续注射5 mg/h)和连续曲马多[负荷量3 mg/kg,持续注射0.35 mg/(kg&#8226;h)]的镇痛作用。PCA满足了患者个体镇痛的需要,而连续注射在睡眠后提供的镇痛效果更好。
大部分研究比较了曲马多和其他阿片类的镇痛效果,在腹部或整形手术后使用10~15 mg需求量曲马多的作用。在一项只有安慰剂对照的静脉PCA试验中,曲马多和吗啡均有镇痛作用。180例腹部手术后患者中,使用曲马多、吗啡和安慰剂的有效者分别为68%、75%和18%。在5项比较曲马多和吗啡PCA的试验中,两者的等效剂量介于9∶1与19∶1间。另一项研究比较了40例整形科大手术后曲马多和吗啡皮下PCA的镇痛效果。两种药均有镇痛作用,第一个24小时的平均使用量分别为792 mg曲马多和42 mg吗啡。曲马多使用者的恶心呕吐发生率较高,而吗啡则带来更多的呼吸抑制。
几项双盲PCA试验报道了曲马多和其他阿片类的等效镇痛剂量,曲马多:纳布啡为5∶1,曲马多:芬太尼为979∶1,曲马多:哌替啶为(1.1~1.2) ∶1,曲马多:羟考酮为8∶1。
一些试验研究了减低曲马多PCA中恶心发生率的方法。术中使用负荷量曲马多可减少恶心呕吐的发生率并可提高术后曲马多PCA的镇痛效率。术后PCA中曲马多和氟哌利多合用的镇痛效果优于单用曲马多。两者镇痛效果类似,但恶心呕吐减少,且不会增加镇静的发生。若使用昂丹司琼预防术后呕吐,曲马多PCA的需要量则会增加。
合用非阿片类镇痛药可提高曲马多PCA的镇痛效果。曲马多合用安乃近的效果优于哌腈米特。一项更深入的研究中,101例子宫切除术后患者在需要镇痛时分别接受了单用100 mg曲马多或1.2g安乃近,或两者按1∶1、1∶0.3和1∶3配伍合用的治疗。15 分钟后,他们再接受相同的PCA治疗。两药比例为1∶1时镇痛效果增加但副作用也增多;其他治疗方案的效果也是叠加的。曲马多PCA合用静脉2 g丙帕他莫4次/d的镇痛效果优于单用曲马多。另一项50例整形科大手术后成年患者参加的随机双盲试验比较了曲马多PCA和曲马多合用赖氨匹林(一种可溶性阿司匹林)PCA的镇痛效应。阿司匹林组的曲马多用量显著减少,镇静发生率更低。一项PCA试验比较了曲马多和非阿片类镇痛药的作用。根据患者的总体评价,曲马多组的患者72%认为镇痛效果非常好或很好,与之相比,酮咯酸组为58%,氯尼辛组为50%,安乃近组为55%。
(六)局部给药
对硬膜外曲马多给药的研究较少,此种给药途径尚未被注册。两项安慰剂对照的试验表明硬膜外50 mg和100 mg曲马多能为剖宫产术后患者提供满意的治疗效果。腹部手术后硬膜外100 mg曲马多的镇痛效果优于50 mg曲马多或10 ml 0.25%的丁丙诺啡,且与4 mg吗啡效果类似。然而,在全膝关节置换术后硬膜外50 mg和100 mg曲马多的镇痛效果均不理想。
1~2 mg/kg曲马多骶管给药也用于儿童的术后镇痛。骶管内2 mg/kg曲马多能为疝修补术后的儿童提供满意的镇痛效果,与骶管内0.03 mg/kg吗啡的作用相当。虽然有两项试验表明曲马多不如骶管内0.2%~0.25%布比卡因镇痛效果明显,但一项研究又证明其效果相当。在另一项试验中,研究者观察到骶管内0.25%布比卡因能在术后早期降低疼痛评分,而骶管内曲马多能在术后晚期提供更显著的镇痛效果。3项试验中仅有1项表明这两种药物合用能提高布比卡因的镇痛作用。
吗啡关节内给药的成功也推动了曲马多关节内给药的研究。一项双盲研究表明10 mg曲马多关节内给药能为膝关节镜术后患者提供有效的镇痛,虽然作用不如1 mg吗啡显著。另一项试验表明100 mg曲马多合用1%甲哌卡因在臂丛阻滞中能显著延长阻滞时间且无副作用。
二、其他急性疼痛综合征
    (一)创伤
几项研究报道了曲马多在整形手术、冬季运动损伤中的镇痛作用,它也适用于救护车上医疗人员的入院前镇痛护理。一项双盲试验表明,静脉注射100~200 mg曲马多和5~20 mg吗啡对105例创伤患者入院前的镇痛效果无明显差异。在一项131例患者参与的对照试验中,静脉注射1 mg/kg曲马多、20 mg/kg丙帕他莫和1 mg/kg双氯芬酸的急诊镇痛效果相当。而哌腈米特组(0.25 mg/kg)副反应发生率明显升高。
(二)腹部疼痛
曲马多能减轻右下腹疼痛但不掩盖急性阑尾炎体征。几项对照试验研究了曲马多在绞痛中的镇痛效应。在肾绞痛和胆绞痛患者中,静脉注射2.5 mg安乃近的镇痛效果优于100 mg曲马多和20 mg东莨菪碱。在另一项研究中,100 mg曲马多对输尿管绞痛的镇痛效果与2.5g安乃近相当。在急性肾绞痛中,静脉注射50 mg哌替啶的镇痛效果优于50 mg曲马多,而肌内注射30 mg酮咯酸的镇痛效应与皮下注射1 mg/kg曲马多类似。
(三)分娩
Elbourne和Wiseman于1997年搜索了Cochrane图书馆,对16项使用的肌内注射阿片类全身分娩镇痛的随机试验进行了评估,他们发现哌替啶和曲马多在疼痛缓解、分娩间期和器械或手术分娩等方面均无显著差异。哌替啶组的恶心、呕吐和昏睡的发生率更高。
肌内注射100 mg而非50 mg曲马多能提供与75 mg哌替啶相当的镇痛效应。哌替啶产生的副作用更多,且新生儿呼吸系统的功能更加低下。另一项研究则表明,100 mg曲马多和50 mg哌替啶在镇痛效果、副作用发生率、脐带血气或Apgar评分方面均无明显差异。其他作者认为曲马多能产生和哌替啶等同的镇痛效果而又不导致产妇和新生儿的呼吸抑制。在产程第一阶段静脉注射50~100 mg曲马多仅在7%的新生儿中产生呼吸抑制,而在哌替啶组为31%。考虑到两组的高呼吸抑制率,该项研究的结果有些异常。曲马多栓剂也被推荐用于产科镇痛。
三、曲马多在急性疼痛中的地位
急性疼痛的治疗不仅有利于患者的健康,还可以减低并发症如肺炎、心肌梗死和血栓栓塞的发生率,改善预后。除了局部注射(有创性且仅适用于部分患者)外,大多数阿片类的给药适用于治疗术后疼痛。
大多数研究中曲马多在急性疼痛中能提供足够的镇痛效应,等同于非阿片类或阿片类镇痛药,因此,适用于中到重度急性疼痛的治疗基础。静脉注射或静脉PCA的适应证是术后重度疼痛。虽然肌内注射曲马多有效,但有注射痛且吸收较慢,在术后早期起效慢,因此口服或静脉给药更适用。滴剂或胶囊更适用于术后有肠道功能的患者,特别是日间小手术患者。全身给药的其他适应证还包括麻醉后寒战、创伤后疼痛、产后疼痛和绞痛。此外,在术后疼痛的儿童中口服和静脉曲马多有镇痛效果且耐受良好。骶管内给药的满意镇痛效果可能源于充分的全身吸收,与全身给药相比并没有优越性。
与大多数研究相反的是,曲马多并不是在任何环境中都与其他药物有等同的镇痛效果。一项研究表明,单剂量曲马多对骨科手术后剧痛中的镇痛效果与安慰剂没有差异,颅脑手术后曲马多的镇痛效果不如可待因,经腹泌尿外科术后镇痛效果不如安乃近,儿童扁桃体腺样体切除术后镇痛效果不如哌替啶或纳布啡,儿童神经外科手术后镇痛效果不如芬太尼。这些研究结果之所以不同可能源于其不同的基础疼痛强度、疼痛类型、有效评分标准、剂量及对照药物的效应。这些结果表明,和其他阿片类一样,曲马多用药也要接受监控,而且剂量应该通过多次口服、注射、连续推注或静脉PCA来滴定以满足个体需要。
联合使用非阿片类镇痛药物如对乙酰氨基酚、安乃近或酮咯酸可增强曲马多的镇痛效果。依据Krimmer等人的研究结果,在德国,这样的给药方案被普遍使用:300~400mg曲马多与安乃近2.5~5 g混入500 ml生理盐水中12~30小时内滴入。虽然这个简单的方案被广泛使用,在普通病房采用时也不接受严密监控,但却没有研究该方案风险/收益比率的对照试验。如果400~600 mg/d的曲马多不能提供满意的镇痛效果,那么使用吗啡等更强的阿片类药物是必须且有效的。
恶心和呕吐是阿片类药物的典型副作用。虽然有些研究报道曲马多恶心呕吐的发生率较高,但另一些研究则表明曲马多和其他阿片类在副反应发生率方面并无显著差异。然而,术后恶心呕吐的发生率仅部分取决于阿片类类型;另外的因素包括:剂量、给药时间和途径、疼痛强度、手术类型、麻醉方式和是否有晕动症史。预防性使用止吐药可以减少恶心呕吐,氟哌利多虽由FDA警告,但近两年来的使用经验和临床研究证明其仍然是安全的。昂丹司琼也可有效的预防恶心呕吐,但可能会减弱曲马多的镇痛作用。目前尚无证据表明三氟丙嗪、苯海拉明、甲氧氯普胺或其他止吐药与曲马多合用是否会带来更好的风险/收益比率。一项研究表明曲马多首次负荷剂量(大于2 分钟静脉推注完毕)注射后15 分钟内的恶心呕吐率高于PCA期。因此作者认为减慢推注速度可能避免恶心呕吐的发生。这个推测与不少医师的个人体会相符,但尚无研究证明。另一种减少术后恶心呕吐的办法是术中缝合创口前注射首次曲马多负荷量。地塞米松也有防治曲马多恶心呕吐的作用。
曲马多和其他非阿片类镇痛药有类似的镇痛效果。虽然它有阿片类的典型副作用比如恶心,但在患者不适合使用非阿片类镇痛药时(包括潜在消化道溃疡、血液系统疾病、高血压病和肾功能不全)曲马多更能发挥良好的镇痛效应。
曲马多优于吗啡和其他阿片类药物最重要的优势是它对呼吸功能的影响最小。因此,曲马多适用于儿童、日间手术、无需监护的普通病房、分娩和创伤疼痛。此外,曲马多可以改善腹腔镜和胸腔镜术后的肺功能,后一项研究还表明它的作用与硬膜外吗啡类似。具有呼吸功能障碍的高风险患者,如老年、抽烟者、伴有心肺疾病、胸外科或上腹部手术后呼吸储备减弱的患者均可得益于曲马多的这个优点。为了明确曲马多在这些患者术后康复中的作用,还需要进一步研究比较不同阿片类的等效镇痛剂量和副作用。
曲马多的另一优点是它对胃肠道影响小。与其他阿片类相比,曲马多可以促进腹部手术后胃肠道功能的恢复,减少术后肠麻痹和肠梗阻的发生。
近来,有研究表明曲马多还有改善免疫系统功能的作用。因此,曲马多可能比吗啡更适用于免疫受累或癌症患者。

第四节 曲马多治疗慢性疼痛
慢性疼痛要求规律的使用止痛剂。只有口服曲马多至少1周以上的研究才能用于评价其在慢性疼痛上的效应。因此单剂量研究和注射给药不包含在下列讨论中。
一、癌痛
有3个独立研究证实了口服曲马多对癌痛的效应。30例不同恶性肿瘤的患者,86%口服200 mg/d疼痛能得到显著改善。另一个51例癌症患者口服或肌内注射300 mg/d2周至14月,其中83%为骨痛62%为内脏疼痛仅33%为神经病理性疼痛,都有良好的镇痛效果。另一个开放性研究对象为294例单用非阿片类无效的癌症患者,使用曲马多也能有良好的镇痛效果。WHO推荐曲马多在适当时和非阿片类镇痛药及其他辅助镇痛药联合使用。给予患者间隔4小时口服曲马多总剂量为250~600 mg/d总共8 227天(平均28天),如果当最高剂量600 mg/d时,疼痛仍然不能得到很好的缓解,70%的患者开始加用强阿片类药物,因为副作用停用曲马多的患者仅有4%。在78%的治疗日,患者不感疼痛或只有轻度疼痛。
缓释剂为间隔8~12小时的给药因此更适合用于治疗癌痛。一个开放性研究对中重度癌痛患者采用间隔12小时给予曲马多缓释剂,在总共146位患者中,62%完成了为期6周的试验,20%由于副作用终止试验,9%镇痛效果不佳终止试验,3%因为上述两种原因终止,6%由于其他原因终止。每日最大剂量不超过650 mg,其中有良好或完全镇痛效果的患者从一周后43%增至6周后的71%。绝大多数(86%)患者在此过程中有副作用,最常见的是恶心呕吐,但被证实其中与药物治疗相关的小于25%的患者。在一个为期6月关于131例癌症患者的多中心研究中,曲马多[100 mg缓释片剂,1次/(8~12)小时]的药效性比丁丙诺啡[0.2mg舌下含服,1次/(6~8)h]强。副作用发生率分别是25%和26%,严重副反应丁丙诺啡比曲马多发生率高(19% vs 10%)。
二、慢性非癌性疼痛
有一些研究证实了口服曲马多对慢性非癌性疼痛的良好效应。在一个264例骨关节炎患者的双盲研究中,给予曲马多300 mg或右丙氧芬300 mg,研究发现曲马多的镇痛效果优于右丙氧芬;2周以后曲马多组中72%的患者症状改善能适应日常生活,而右丙氧芬组为53%。但是曲马多的副作用发生率要高,所以中途退出实验的患者也较多。尽管如此,优于右丙氧芬的致死剂量作用,作者认为在治疗慢性疼痛时应优先考虑曲马多。
Bird等人发现在40例骨关节炎患者的双盲交叉研究中(2×2周),服用曲马多200 mg比喷他佐辛150 mg的患者疼痛评分要低,晨僵发生率要小。副作用发生率两者分别为53%和78%。患者评估的总效应曲马多优于喷他佐辛。
有一篇各种不同慢性疼痛患者的双盲研究表明,口服曲马多滴剂的效果比替立定/纳洛酮滴剂好。但是病因学的不同在这篇研究中未有分析。
另一个双盲交叉研究(2×4周)比较了双氯芬酸和曲马多对60例骨关节炎疼痛患者的效果。曲马多(50~100 mg,最多3次/日)和双氯芬酸(25~50 mg,最多3次/日)根据患者反应逐步增加剂量,两者均能改善疼痛强度和日常功能(平均剂量分别为164 mg/d和87 mg/d),且两组之间无显著差异。副作用发生率曲马多高于双氯芬酸(20%和3%)。
一个为期4周的双盲研究比较了曲马多和对乙酰氨基酚/可待因联合用药对390例大于65岁的癌性及非癌性疼痛患者的疗效。允许患者根据自己的疼痛强度自行逐步加大剂量。疼痛缓解疗效曲马多(平均剂量244 mg/d)优于对乙酰氨基酚/可待因联合用药(平均剂量1407/140 mg/d),但差异并不显著。恶心、便秘、眩晕和嗜睡这些最普遍的副作用在两组之间也无显著差异。
给予380例慢性腰背痛患者最大剂量400 mg/d的曲马多,其中有254例患者进入曲马多200~400 mg/d或安慰剂的双盲研究。治疗失败的停用率曲马多组为21%,安慰剂组为51%。VAS评分,MiGill疼痛问卷和Koland残疾调查评分均提示,曲马多组疼痛缓解明显优于安慰剂组。
308例骨关节痛服用传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂疼痛缓解不完全的患者,在现有用药方案双盲性地加用曲马多/对乙酰氨基酚或安慰剂。补充加用1~2片的曲马多/对乙酰氨基酚(37.5/325 mg)每日4次,患者和医师均认为其疗效优于安慰剂。
另有两个研究表明,缓慢的逐步增加曲马多的剂量可以改善原先因为恶心呕吐而停用药物的患者对该药的耐受性。
缓释制剂:在一个实验性的疼痛模型中,曲马多缓释剂效应期长达12小时,而且比普通剂型副作用小,很可能是因为无高峰浓度的产生。一个开放性非对照试验研究了曲马多缓释剂对1 893例慢性疼痛的患者的效用,每日剂量在1×100 mg至3×100 mg,为期4周,46%患者效果佳42%患者效果良好。
一个随机双盲研究比较了曲马多缓释片剂和即释胶囊对腰背痛患者的镇痛效应和耐受性,其中103例服用缓释曲马多(3×100 mg/d),102例服用即释曲马多(4×50 mg/d)为期3周。两者的镇痛效果并无显著差异(良好镇痛效果比率59% vs 59%),副反应发生率也相似(54% vs 53%),证明了缓释制剂2/日和即释制剂4/日的镇痛效应和耐受性相当。
Wilder-Smith等人比较了曲马多(2×100 mg/d)和双氢可待因(2×60 mg/d)两者的长效制剂对60例对NSAIDs治疗效果不佳的骨关节痛患者的镇痛效应和副作用发生率。在为期1月的治疗期间,有5例患者双氢可待因的剂量增至180mg/d,两例患者的曲马多剂量增至300 mg/d,曲马多对改善静息状态下的疼痛强度明显优于双氢可待因,但是运动状态下疼痛缓解两者相近。双氢可待因组患者排便次数少,便秘发生率高。
三、神经病理性疼痛
神经病理性疼痛在很长一段时间被认为对阿片类药物反应不佳。大多数研究者目前认为如果达到足够的剂量,阿片类药物对此类疼痛还是有效的。曲马多的单胺能作用尽管很弱,与通常用于神经性疼痛的三轮列抗抑郁药相似。因此曲马多是治疗神经性疼痛时代替强阿片类药物的另一个选择。曲马多在神经性疼痛的实验模型中经证实是有效的,也有几个临床试验证实其对神经性疼痛的有效性,但是需要更大范围更多的对照试验来进一步证明。在曲马多缓释剂的售后监察中,总共7 710例患者中有485例为单纯的神经性疼痛,被给予平均剂量205 mg/d的曲马多4周,调查患者疼痛缓解情况:83%优良,12%尚可,5%不佳。
35例带状疱疹后遗神经痛患者在一个开放性研究中被随机分组给予曲马多最大剂量600 mg/d或氯米帕明最大剂量100 mg/d(合用或不合用左美丙嗪100 mg/d),其中曲马多组10例患者和氯米帕明组11例患者完成了整个为期6周的试验阶段。9/10的曲马多组患者和6/11的氯米帕明组患者有优良的或令人满意的镇痛效果,副作用的发生率两组相近(77% vs 83%)
113例糖尿病相关的末梢神经病变引起的疼痛的患者随机双盲的予以口服曲马多或者安慰剂42天,曲马多每天平均剂量210 mg时,镇痛效果明显增加,但恶心、便秘和头痛发生率也随之增加。曲马多组患者在生活自理和社交活动评分明显优于安慰剂组。
一个随机双盲安慰剂对照的试验研究了曲马多对多发性神经病变痛两个阶段为期4周的效应,基线观察后,总共45例患者分为曲马多缓释剂组(200 mg/d逐渐加量,最大不超过400 mg/d)和安慰剂组。其中34例患者完成了整个试验,曲马多组疼痛评分(4 vs 6)、感觉异常评分(4 vs 6)和触痛评分(3 vs 5)均低于安慰剂组,但曲马多组的副作用发生率高(82% vs 35%)。研究者认为曲马多能有效缓解多发性神经病变疼痛引起的进行性疼痛症状和神经性异常性疼痛。
上述这些研究证明了曲马多能有效缓解神经性疼痛。需要更多的研究来进一步比较曲马多和其他阿片类药物对不同种类的神经性痛的治疗效果。最重要的是长期研究来观察曲马多相比其他抗惊厥药、抗抑郁药和抗心律不齐药物的效应和耐受性。
四、曲马多在慢性疼痛治疗中的地位
很多慢性疼痛患者治疗不当而遭受不必要的痛苦。阿片类药物也常常因为对呼吸抑制、眩晕、成瘾和耐受的不合理的恐惧而被拒绝使用。尽管如此,参照WHO的使用规范使用阿片类药物对癌痛患者死亡前镇痛来说是一种简单有效耐受良好的方式。因为具有这些优点,阿片类药物不仅用于绝大多数的癌痛患者,还用于慢性非恶性肿瘤的一些亚类的患者。
规律的给予口服的镇痛药是治疗癌性疼痛的主要方式。根据疼痛强度采用阶段式镇痛,从非阿片类药物(WHO阶段1)到弱阿片类药物(阶段2)再到强阿片类药物(阶段3),对一些特殊的疼痛病例,联合使用镇痛药和其他辅助用药(抗抑郁药、抗惊厥药、皮质激素或者止吐药、缓泻药)。WHO的这些使用规范的有效性和可行性已经被很多临床研究证实。
WHO规定的弱阿片和强阿片的区别是简要的并不能反应药理学的不同之处。与强阿片类相比,WHO规范中的弱阿片药物(可待因、双氢可待因、右丙氧芬、标准化的阿片和曲马多)均有最大推荐剂量,但在很多国家未被承认。这些最大剂量是根据经验得出的,更大的剂量会导致进行性加重的众多副反应,如恶心呕吐,大大超过了增加的剂量所带来的额外镇痛效果,此最大剂量并不是经过正式的临床研究所证实而定的。
由于很多国家缺少可替换的弱阿片类药物,可待因被视为标准的弱阿片类药物,它是吗啡的前体药物因此和使用低剂量的吗啡有一样的镇痛效果和副作用。因此,看似WHO的阶段2应该被废止而采用早期的使用低剂量的吗啡。然而,WHO的三阶段镇痛阶梯规范有着极为重要的政治和教育影响,是不易更改的。
曲马多是一种镇痛有效耐受良好的被推荐用于癌痛患者的阶段2的药物。与吗啡相比,曲马多能更方便的获得,能使得无需使用阿片类药物或更晚使用阿片类药物的患者疼痛明显缓解。而且,一些比较性研究发现,尽管为了达到同样镇痛效果,曲马多比其他阿片类药物需要更长的时间,但其副作用影响比其他阿片类药物小的多。加用止吐剂或者谨慎的逐步增加曲马多的剂量能大大降低恶心的发生率。对于癌痛患者,如果相当剂量的曲马多仍不能有满意的镇痛效果,则需加用吗啡或者其他强阿片类药物。
口服缓释剂能持续缓解疼痛,有良好的顺从性,对很多癌症患者,曲马多和非阿片类药物以及其他辅助药物联合使用能大大增加有效性和安全性。不能口服给药时,可采用皮下给予曲马多的方式。
曲马多,尤其是缓释剂型,也适用于非恶性肿瘤患者的慢性疼痛的长期使用,可以单用,也可和非阿片类药物合用。已有很多研究证实了它对骨关节炎性疼痛的有效性。对于治疗神经病理性疼痛也有其独特的优点。
五、耐受性
Cossmann等人总结了曲马多的使用安全性。他们研究了Ⅱ-Ⅳ期临床试验和售后调研结果,涵盖了21 000多例患者的数据。最常发生的副反应为恶心(6.1%),头晕(4.6%),困倦(4.6%),嗜睡(2.4%),疲劳(2.3%),出汗(1.9%),呕吐(1.7%)和口干(1.6%)。发生率介于0.1%~1%的副反应为有困意、低血压、面红、胃部不适、便秘、恶心伴呕吐、镇静、循环衰竭、睡眠紊乱、瘙痒、腹痛、腹泻、心动过速和局部刺激感。其他低于0.1%的副作用未列出,因为有150多项内容。
在数量或性质方面,曲马多的单剂量或短期使用(<24小时)(6 011例患者)所产生的副作用均与长期给药(15 211例患者)相似。
发生率最高的副反应,特别是恶心,在对照试验中的发生率高于售后调研试验。这并不是预期中的结果,因为对照试验的操作更加严格。此外,大多数试验包含了术后用药且在院内施行,而售后调研试验的对象全是院外患者。副作用的发生率也取决于给药方式。曲马多给药后,初始血浆药物浓度很高,特别在注射速度过快时。
曲马多的副反应性质和阿片类药物大致相符,虽然有一些本质的差别。一些长期试验表明曲马多产生的便秘和恶心少于吗啡。研究术后疼痛的一些试验表明,曲马多会导致更多的恶心呕吐,而另一些试验则发现曲马多和其他阿片类药物无显著差异。很重要的一点是,曲马多导致的呼吸抑制少于吗啡、丁丙诺啡、羟考酮、哌替啶和纳布啡。然而,曲马多在术后止痛的应用中并不是完全没有问题的,有两个个案报道了它的呼吸抑制作用。一例未确诊甲亢的腹部手术后患者在注射600 mg曲马多后出现了呼吸抑制现象,在多次注射纳洛酮后患者才痊愈。虽然甲亢患者的代谢加快,但这次突发事件却无法解释。另一例肾功能受损的患者在接受400 mg/d曲马多治疗后出现了呼吸功能不全。他也是在注射纳洛酮后才痊愈。Grunenthal GmbH公司网上系统也收到了一些呼吸抑制的病例报告。在那些原因归咎于曲马多的病例中,大多数是因为给药总量达1 000 mg,或是患者伴有比较严重的功能障碍。Cossmann等人总结了从1977~1993年来网上自动报告系统所收到的数据,给药总量超过10亿次。普通病例中最常见的副作用即恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、疲劳、出汗和口干在自动报告系统中并不常见,大概因为这些副作用被认为是阿片类的典型副反应并写入了药品说明书中。也有出现过敏的报告,但发生率低于0.1%,与阿片类药物的低过敏发生率相符。大多数报告指出的是精神障碍(主要是依赖与滥用)和中枢外周神经系统功能紊乱(主要是癫痫)。
在9 218例曲马多使用者中,出现癫痫小发作的患者少于1%。在25~54岁年龄段、有多于4种曲马多处方和既往有乙醇滥用、脑卒中或脑部受伤史的患者中,癫痫的发生率最高。通过病例对照研究作者采用检查的结果来确定患者癫痫小发作的情况。仅有8个病例被确认且所有病例发生癫痫的风险均有增高。来自大鼠的实验数据表明癫痫阈值的降低会增加曲马多诱导的癫痫发生率。英国综合研究数据库的一项研究在11383例患者中分析了21例特发性癫痫患者的情况,其中3例使用了曲马多,10例接触了其他阿片类,3例接触了曲马多和其他阿片类,1例使用了其他镇痛药,还有4例无镇痛药接触史。特发性癫痫的发生率在各类有镇痛药接触史的患者中并无差异,表明与其他镇痛药相比曲马多并不会增加癫痫的发生风险。
曲马多的滥用可能性低,在欧美国家均不属于受管制的药物。德国过去14年间物质滥用警告系统收集的流行病学资料表明,曲马多的滥用率低于双氢可待因或可待因,虽然曲马多的使用率远远高于后者。大多数患者在滥用其他药物或乙醇时同时滥用曲马多。1995年曲马多被批准为非管制药品后,美国开始了一个售后调研方案,3年中收集的数据表明曲马多的滥用率很低。虽然在第一个18个月内曲马多的滥用率较高,几乎达到了2/10 000,但在第二个18个月内滥用率显著下降,低于1/10 000。绝大部分滥用者(97%)有既往吸毒史。
一项由药物成瘾志愿者参加的安慰剂对照双盲试验进一步证明了曲马多的低滥用性。15 mg和30 mg吗啡产生了典型的阿片精神效应和缩瞳。75 mg和150 mg曲马多与安慰剂无显著差异。虽然300 mg曲马多被看成一种阿片药,但它不会产生吗啡样效应。上述现象在一项志愿者参与的美沙酮维持时间的研究中得到了进一步验证。100 mg和300 mg曲马多既不会产生吗啡样效应,也不会导致撤药后综合征,其主观、行为学和生理学效应与安慰剂并无差异。
曲马多过量使用时会出现神经毒性,而心血管毒性尚无报道。来自美国7家毒药品研究中心的预期数据表明曲马多过量导致的常见症状有嗜睡(30%),恶心(14%),心动过速(13%),易激惹(10%),癫痫(8%),昏迷(5%),高血压(5%)和呼吸抑制(2%)。在报道曲马多毒性的病例中,大多数患者同时在接受药物治疗或饮酒。
曲马多被推荐用于中-重度急性疼痛的基础镇痛治疗。开始低剂量,逐步增加量(start low, go low)可减少副作用的发生。因而主张术后镇痛应在手术结束前30 分钟静脉注射1~3 mg/kg,术后以患者自控镇痛方式(PCA)给予每日量400 mg(冲击量每次不低于30 mg)或在口服患者以50 mg/次开始,逐步增量至100~200 mg/次。曲马多特别适用于心肺功能不佳的患者,包括老年人、肥胖和吸烟人群、胸部或上腹部术后患者,有潜在呼吸抑制的患者包括分娩疼痛、儿科手术、日间手术和无监护的普通病房中患者(如外伤、肾、胆绞痛),需要慎用非阿片类镇痛药的患者及有免疫功能障碍或癌症的患者。
曲马多被WHO推荐为癌痛治疗中的第二阶段用药。即释剂应每4~6小时服用一次,缓释剂8~12小时服用一次更受青睐。曲马多可以和非阿片类镇痛药或辅助药合用。如果曲马多的剂量达到600 mg/d时镇痛效果仍不满意,就需要换用或合并使用其他强阿片药物。曲马多也被推荐用于非恶性起源的慢性疼痛,最常发生的副反应是恶心。

第五节 曲马多与对乙酰氨基酚合剂(氨酚曲马多)
曲马多与对乙酰氨基酚合剂(及通安,Ultracet)每片含曲马多37.5 mg,对乙酰氨基酚325 mg,是非管制的强效镇痛药,根据镇痛需要其剂量为1~2片,每4~6小时 1次,每日最大剂量6~8片。
该药口服后对乙酰氨基酚十几分钟即可起效,对乙酰氨基酚和曲马多的血药浓度分别在0.9小时和1.8小时达到峰值。对乙酰氨基酚的消除半衰期为2.5小时,曲马多的平均半衰期为5.1/4.7小时[(+)-曲马多/(-)-曲马多],故该药结合了对乙酰氨基酚的速效和曲马多的长效,并起了镇痛的协同作用。单剂量口服曲马多的平均生物利用度为75%,而多剂量口服生物利用度可达90%~100%,且不受食物影响。
该药既具有曲马多的阿片样作用及对去甲基肾上腺素和5羟色胺的再摄取抑制作用,又具有对乙酰氨基酚的抑制中枢前列腺素生成及可能的氧化亚氮机制,不具有NSAID的消化道、凝血、肾脏和心脏毒性,其滥用和成瘾发生率极低,是多模式止痛的代表药物。与可待因和对乙酰氨基酚的合剂不同,可待因是弱阿片类药物,与阿片受体的结合力弱,其镇痛作用主要是其代谢产物15%转换成吗啡,在CYP450 2D4缺乏的患者(约占人口的10%),因为不能将可待因转化为吗啡,其镇痛作用不能加强,而副作用随剂量增加更趋明显。在曲马多与对乙酰氨基酚合剂,副作用并未发生相加或协同,恶心呕吐发生率与曲马多相当,而便秘、镇静、呼吸抑制的发生率较阿片类药物反而降低,仅出汗稍有增加,也已证明曲马多与对乙酰氨基酚的比例低于1∶5.7,仅表现为相加作用,在1∶(8~20),发生显著的协同作用,该药已广泛用于急、慢性疼痛和突发痛的治疗。

(刘小明 谢蔚影 徐建国)

参考文献
1. Reig E. Tramadol in musculoskeletal pain - A survey. Clinical Rheumatology 2002;21:11–2.
2. Relja M. The role of tramadol in the treatment of acute low back pain. Journal of the Neurological Sciences 1990;98:334.
3. Herrera Silva J. The use of oral opioids in neuropathic pain: development of new tramadol and morphine formulations. Revista de la Sociedad Espanola der Dolor 2001;8:32–4.
4. Sindrup SH,MadesenC, Brosen K, JensenTS. The effect of tramadol in painful polyneuropathy in relation to serum drug and metabolite levels. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1999;66(6):636–41.
5. Apaydin S, UyarM, Karabay NU, Erhen E, Yegul I, Tuglular I. The antinociceptive effect of tramadol on a model of neuropathic pain in rats. Life Sciences 2000;66(17):1627–37.
6. Hollingshead J, Duhmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006;19,3:CD003726.
7. Keskinbora K, Aydinli I. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19,3:CD003726
8. Mimami K. Recent evidences in the pharmacological mechanisms of the tramadol. Mazui. 2005;54(11):1224-33.

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 楼主| 发表于 2011-1-27 01:01:20 | 显示全部楼层
第十章        抗抑郁药
慢性疼痛不仅给患者造成躯体上的痛苦,同时也产生心理上的反应,其中抑郁情绪尤其突出,这极大地影响着慢性疼痛患者的康复。一般来说,急性疼痛导致焦虑情绪,而慢性疼痛,随着时间的延长,患者辗转反复于多家医院,接受多种治疗方法均不满意,则有可能使其对疾病能否治愈失去信心,在焦虑的基础上继发抑郁情绪,甚至抑郁情绪成为主要的精神障碍。由于抑郁情绪和疼痛相互影响,可形成恶性循环,即疼痛→抑郁情绪→痛阈降低→疼痛加重→严重抑郁情绪。患者一旦出现抑郁情绪,就有可能对医务人员及治疗方案产生抵触情绪,进而影响到疼痛性疾病本身的治疗;另外,因为患者心理状态不稳定,医患冲突以及患者自杀的发生率大大提高,这将使得治疗变得更加困难。
抑郁情绪在慢性疼痛患者中的发生率多在17.8%~92.4%,我们对246例慢性疼痛患者进行的一次多中心横断面流行病学调查结果显示抑郁情绪的发生率为38.62%。
对合并抑郁情绪的慢性疼痛患者,仅治疗疼痛,不认识、不治疗抑郁情绪,很难从根本上快速、有效地解除疼痛;重视并积极治疗抑郁情绪后,镇痛疗效明显提高。因此,抑郁情绪的治疗是慢性疼痛治疗中的一个重要组成部分。
第一节 抑郁情绪治疗目标
(一)提高显效率和临床治愈率,最大限度减少病残率和自杀率。
(二)提高生存质量,恢复社会功能,达到真正意义上的治愈。
(三)预防复发。
第二节 常用抗抑郁药
慢性疼痛患者抑郁情绪的治疗:①躯体治疗:尽快解除疼痛病因,彻底治愈原发病;原因暂时不能查明者,要采用有效镇痛措施,如应用药物、神经阻滞等方法先给患者解除疼痛折磨。②心理治疗:如通过分析治疗、认知治疗、支持治疗等方法,让患者真正体会到医师、护士关心、体贴他(她)的疾苦,正竭尽全力积极为其治疗,从而帮助患者建立战胜疾病的信心。③抗抑郁药物治疗:抗抑郁药物指主要用于治疗抑郁性精神障碍的药物,该类药物对正常人的情绪不产生影响。
一、三环类抗抑郁药(TCAs)
1.常用药  多塞平(多虑平)、阿米替林、丙米嗪、氯丙嗪(安拿芬尼)。                       
2.作用机制  ①M1受体阻断作用;②α受体阻断作用;③H1受体阻断作用;④抑制5-HT的再摄取;⑤抑制NE的再摄取。
3.常见不良反应及处理
(1)外周抗胆碱能效应致不良反应:口干、视力模糊、尿潴留、便秘等。
处理:①可减量、换药或停药;②对症处理;③可试用新斯的明对抗。
(2)中枢抗胆碱能效应致不良反应:常发生于药物过量或特殊个体,会出现谵妄、激越、肌阵挛、舞蹈症或意识模糊、昏迷及癫痫发作;部分病例可出现妄想、错觉、幻觉,可伴有面色潮红、心动过速、瞳孔散大、汗少、高热、肠鸣音减少等自主神经系统症状。
  处理:①停药严密观察;②激越、谵妄或抽搐状态可给予地西泮5~10 mg,肌内注射;③意识模糊或浅昏迷状态可给予毒扁豆碱1 mg,静脉缓慢推注或肌内注射,每小时1~2 mg;④一般对症或支持疗法。
(3)心血管不良反应:体位性低血压及窦性心动过速较为常见,多为α1肾上腺素能受体被阻断所致,一般不须特殊处理,保持患者平卧,严密观察。
奎尼丁样不良反应,可发生于有隐匿性心脏疾病患者;对心脏传导系统的影响可出现一至三度房室传导阻滞、束支阻滞或室内传导阻滞,可伴有心肌复极过程延长、继发房性期前收缩、心房扑动或室性心律失常。
处理:立即停药,心电监护,对症处理。
预防:用药前要严格排除禁忌证。
(4)变态反应:较罕见。
处理:立即停药,对症抗过敏治疗,严重者给予激素治疗。
(5)其他不良反应:包括体重增加、性欲改变等代谢、内分泌紊乱。致畸胎作用尚未确定,孕妇妊娠头3个月禁止使用。
二、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
1.常用药  苯乙肼(phenelzine)、吗氯贝胺(moclobemide)。
2.作用机制  抑制MAO及其他酶的活性,减少中枢单胺递质的分解,以提高突触间隙单胺类递质浓度。
3.常见不良反应及处理  主要为与TCAs联用所致的高血压危象及肝脏毒性作用。处理则以预防为主。
三、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
SSRIs是目前最常用的抗抑郁剂。
1.常用药  氟西汀(百优解)、帕罗西汀(赛乐特)、氟伏沙明(fluvoxamine,兰释)、舍曲林(sertraline,左洛复)、西酞普兰(citalopram,西普妙)。        
2.作用机制  选择性抑制突触前膜5-羟色胺的再摄取,增加5-羟色胺在突触间隙的浓度,发挥抗抑郁作用。
3.SSRI类药物的共同优势  SSRI的特点可归结为STEPS:
S(safety):副作用小,安全性好;
T(tolerability):耐受性好,安全性高;
E(efficacy):疗效在70%左右;
P(payment):单剂药较贵,但按疗程计算并不比三环类、杂环类贵;
S(simplicity):使用方便。
四、5-羟色胺再摄取增强剂
1.常用药  达体朗(噻奈普汀)。
2.作用机制  增加海马部位锥体细胞的自发性活动,并加速其功能受抑制后的恢复;增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。
3.不良反应  罕见,一般并不严重。可出现厌食、口干、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘、失眠、头晕、头痛等。                           
五、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再吸收双重抑制剂(SNRIs)
1.常用药  盐酸文拉法辛(Venlafaxine)缓释胶囊,是全球第一个5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRIs),第一个获得FDA批准治疗广泛性焦虑(GAD)的抗抑郁药。
2.作用机制  呈剂量依赖性单胺药理学特征:①低剂量(<75 mg/d)仅有5-HT再摄取阻滞;②中至高剂量( &sup3;150 mg/d)有5-HT和NE再摄取阻滞;③非常高的剂量有 3 种单胺再摄取阻滞:多巴胺(dopamine,DA)以及5-HT和NE。
3.不良反应  常见的不良反应为:胃肠道不适(恶心、口干、厌食、便秘和呕吐)、中枢神经系统异常(眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张)、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常(阳痿、射精异常、性欲降低)等。偶见不良反应为:无力、胀气、震颤、激动、腹泻、鼻炎等。
  不良反应多在治疗的初始阶段发生,随着治疗的进行,这些症状逐渐减轻。
六、肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)
    抗抑郁药在神经病理性疼痛的疗效已经得到公认。三环类抗抑郁药(TCAs)既有良好的抗抑郁作用,又对神经病理性疼痛有重要的辅助治疗作用,可能是因为其具有双重机制,对去甲基肾上腺素能和5-羟色胺能神经递质系统具有非选择性作用。但是对其他递质系统的作用,如对胆碱能系统和组胺能系统的作用则易带来临床相应副作用。选择5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)和选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)改善了药物的安全性,在严重抑郁症患者可能提高药物的剂量,但并未能证明能提高对神经病理性疼痛的治疗疗效,而且大剂量使用也会导致相关的中枢和外周副作用。
    米氮平(瑞美隆,Mirtazapine)不同于SSRIs、SNRIs万拉法新、曲唑酮等。米氮平通过阻断中枢突触前α1受体和异源的肾上腺素受体,加强对去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的神经传导。由于米氮平特异性地阻断5HT2和5HT3受体,所以5-羟色胺释放增加主要激活5HT1受体,因此,米氮平也被称作肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)。
    米氮平的活性源于对去甲肾上腺素能和5HT1介导的5-羟色胺能神经传导,没有抗胆碱能、抗肾上腺素能的副作用。作为抗抑郁药,米氮平能改善抑郁症患者的睡眠,并具有抗焦虑作用,基于其作用机制,在神经病理性疼痛中可能有一定治疗作用。
1.药效动力学  米氮平属哌嗪-氮卓类化合物,分子式C17H19N3,分子量256.36,米氮平的结构没有初级侧链,而这种侧链是TCAs抗胆碱活性的原因。市售瑞美隆是对映体R-米氮平和S-米氮平的外消旋混合物。瑞美隆的片剂分别含有15、30、40mg米氮平。
    米氮平能加强去甲肾上腺素能的传导,去甲肾上腺素能神经传递受突触前α2肾上腺素受体的调控。去甲基肾上腺素激活这些受体后,抑制去甲肾上腺素的释放,米氮平通过阻断α2自受体增加去甲肾上腺素释放,加强去甲肾上腺素的神经传递,米氮平的这种作用是其抗抑郁治疗的部分原因。
    米氮平通过两种机制加强5-羟色胺能的神经传递。其一是通过α1肾上腺素能受体,去甲肾上腺素系统对5-羟色胺能系统具有强大的影响,去甲肾上腺素神经元通过位于5-羟色胺能神经元胞体的α1肾上腺素受体调控5-羟色胺能神经元的点燃率。故α1受体为去甲肾上腺素激活后,将导致5-羟色胺能神经元点燃率增加。由于米氮平特异性地阻断去甲肾上腺素能神经元上的α2受体,故可加强去甲肾上腺素的释放。又因为米氮平与α1肾上腺素能受体的亲和力很低,去甲肾上腺素水平的升高则导致5-羟色胺能细胞点燃的增强,激活神经末梢释放5-羟色胺。与SSRIs最初降低5-羟色胺能神经元的点燃相比,米氮平快速并持续加强5-羟色胺能细胞点燃。第二种机制是米氮平阻断5-羟色胺能神经末梢释放的α2异受体,防止去甲肾上腺素对5-羟色胺释放的抑制效应,由此增加5-羟色胺释放。
    突触后5-羟色胺受体有不同亚型。米氮平特异性地阻断5HT2和5HT3受体,故激活效应主要通过5HT1受体介导。5HT2受体阻断作用是睡眠改善和抗焦虑相关,这种阻断作用有助于防止发生SSRIs相关的失眠、焦虑、头痛和性功能障碍。米氮平的5HT3受体阻滞作用能够防止发生恶心呕吐和头痛。由于米氮平的选择性作用使其避免了5-羟色胺能副作用,而具有良好的耐受性。
    传统的抗抑郁药治疗会导致受体功能发生适应性改变,如β-肾上腺素受体、5HT1A受体、5HT2受体下调,这些改变与抗抑郁药的起效延迟有关。米氮平虽导致5HT2受体下调和β2-肾上腺素受体轻微下降,但并不引起5HT1A功能变化。米氮平与α1肾上腺素受体、胆碱能受体和多巴胺受体的亲和力很低,因而相关的副作用发生率低。
    米氮平对组胺受体的亲和力相对较高,但对抑郁症患者并无持久镇静作用,可能与其激活去甲肾上腺素系统具有唤醒作用有关。
表9-2  去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、组胺比较
        去甲肾上腺素        5-羟色胺        乙酰胆碱        组胺
        激活        α1
阻断        5HT1
激活        5HT2
激活        5HT3
激活        乙酰胆碱
阻断        H1
阻断
受体作用        抗抑郁效应        抗肾上腺素能
副作用        抗抑郁效应
抗焦虑效应        5-羟色胺能
副作用        5-羟色胺能
副作用        抗胆碱能副
作用        抗组胺能
副作用
副作用        心动过速
震颤
本能活动增强        体位性低血压
反射性心动过速
眩晕                激越
不安
失眠
性功能障碍        恶心
呕吐
头痛        便秘
口干
心动过速
视物模糊
眩晕
尿潴留
精神错乱
(老年人)        镇静
困倦
体重增加
2.药动学  米氮平口服后在胃肠道完全吸收,单剂或多剂给药后生物利用度为50%。食物包括高脂饮食对其吸收速度和程度影响轻微。推荐剂量范围的米氮平遵循线性药动学,血清清除半衰期为20~40小时,每日只需服用1次,在3~5天内可达稳态血药浓度。米氮平与血浆蛋白呈非特异性、可逆性结合,血浆蛋白结合率为85%,瑞美隆在所有年龄和不同性别的推荐剂量相等。
    米氮平在人体肝脏内完全代谢,主要通过去甲基化和氧化代谢,然后与Ⅱ相结合酶结合后经肾排出。肝脏细胞色素P450同工酶2D6和IA2参与羟化代谢反应,而P4503A4参与去甲基和N末端-氧化代谢。由于不止一种同工酶参与代谢,故P4502D6的弱代谢者也不至发生问题。米氮平的唯一具有药理学活性的代谢产物是去甲-米氮平,其活性仅为母体1/10,故可认为米氮平的抗抑郁活性仅源于母体药米氮平。
   米氮平口服后数天内其代谢产物几乎由尿和粪便完全清除,4天内几乎可排泄100%药物,尿、便的排泄量分别占85%和15%。
   肝或肾功能损害可能改变米氮平的药动学,肝功能损害可降低其清除率,由此延长半衰期达40%。中到重度肾脏损害也导致米氮平的清除率下降。所以在这类患者服用瑞美隆时务必进行严密监测。临床报告,中到重度肾功能患者对瑞美隆的耐受性良好。
   由于米氮平不抑制肝脏的细胞色素P450同工酶,加之与血浆蛋白的结合率不高(85%),故一般不会引起由于竞争结合导致药物的相互作用。研究表明瑞美隆与阿米替林、去甲丙咪嗪、氟西汀、利培酮、锂盐等联合应用不导致临床意义的药动学改变。但瑞美隆与乙醇合并使用可导致精神运动性行为损害加重。瑞美隆与卡马西平合用可能出现更多的不良反应,主要见于已服瑞美隆的患者加用卡马西平治疗,相反,先接受卡马西平治疗的患者加用瑞美隆不增加不良反应的发生率。瑞美隆不能单氧化酶抑制剂同时服用,停用单氧化酶抑制剂两周后才能考虑服用瑞美隆。
3.用法和剂量  推荐起始剂量为15~30 mg/d,应该根据患者的个体反应逐步增加治疗剂量。推荐最高日剂量为45 mg,应注意由于阻断中枢H1受体,米氮平在低于15 mg/d时可能具有镇静作用,而≥15mg/d时这种效应为去甲肾上腺素能效应抵消。
    瑞美隆比其他抗抑郁剂的抗抑郁效果和镇痛效果起效更为迅速,在神经病理性疼痛的治疗时间一般短于抗抑郁症治疗的时间,后者治疗至少应维持4~6月。
    米氮平的血浆半衰期允许每日单次给药,建议在晚上服用,由于青年人和老年人之间药动学差异不显著,因而老年人剂量不改变。虽然临床一些资料显示,米氮平没有致畸效应,但目前不能肯定米氮平对人类生殖安全性没有影响,不推荐用于孕妇。
   已经证明米氮平对所有类型抑郁症,包括中到重度抑郁症,有焦虑、激越和呆滞的症状,对睡眠障碍、忧郁、有自杀倾向的患者和各种年龄患者均有快速、强大和持久疗效。
   其副作用以口干、嗜睡或困倦,视觉模糊为多见,部分患者食欲和体重增加,较少见的作用包括头痛、恶心、多汗、腹泻等。与其他抗抑郁药相比,氟西汀的最常见不良反应是头痛、恶心和嗜睡,西酞普兰引起的恶心和多汗发生率高,帕罗西汀更多引起恶心、呕吐、震颤和多汗,曲唑酮伴有嗜睡的发生率高。瑞美隆性功能方面不良反应发生率低于TCAs和SSRIs。
   肝酶增高的发生率很低,主要表现为谷丙转氨酶、天门冬氨酸转氨酶和葡萄糖醛酸转氨酶增高,但有研究指出其发生率与安慰剂相近。本药可能引起罕见的血液学改变,表现为中性粒细胞减少,停药后所有病例都很快恢复。对中性粒细胞减少的患者应终止治疗。总之米氮平是副作用较小,治疗指数较高,在神经病理性疼痛有潜在治疗价值的抗抑郁药。
表9-3  常用抗抑郁药剂量范围
药名        常用剂量(mg)        用法
多虑平
阿米替林
氟西丁(百忧解)     
舍曲林(左洛复)     
   帕罗西丁(赛乐特)
达体朗
文拉法辛 (怡诺思)        25~300
25~300
20~80
50~200
20~80
12.5
75~225        qn
qn
qd
qd
qd
tid
qd

第三节 选药原则
(一)使用最熟悉的药物,尽量避免两种以上药物联用,充分了解药物间相互作用。
(二)小剂量开始,缓慢加量。
(三)个体化原则,根据年龄、性别、体重、疾病状况及既往用药史综合考虑。
(四)镇静作用较强的药物(如多虑平、阿米替林等)适于伴有焦虑或睡眠障碍者,一般宜晚间给药。
(五)MAOIs不宜作为首选,TCAs无效病例需停药2周后方可使用MAOIs。

第四节 合并焦虑情绪的治疗
临床上,睡眠障碍、食欲改变、心血管系统/消化系统症状、注意力障碍、易激惹、精力减退是抑郁与焦虑情绪共有的症状,常常难以明确区分,难以彻底治疗,这一现象被称为抑郁与焦虑的共病现象。
对于合并焦虑的抑郁患者,在应用抗抑郁药的同时可使用苯二氮卓类药物(BZDs)抗焦虑。BZDs的优点是可以迅速缓解焦虑症状,并且价格便宜,患者的耐受性好;缺点是长期服用可以导致医源性药物依赖,并且影响精神运动性功能。
第五节 抗抑郁药治疗神经病理性疼痛的研究进展
目前抗抑郁药物已经成为治疗神经病理性疼痛的一线药物,广泛用于神经病理性疼痛的临床治疗。研究表明抗抑郁药物可通过加强中枢神经系统突触间的5-羟色胺及去甲肾上腺素神经传递,从而加强对神经病理性疼痛的下行抑制作用,发挥抑制神经病理性疼痛的作用。但是抗抑郁药物的真正作用机制、药物有效性及临床用法仍不清楚。本文大致总结各种抗抑郁药物治疗神经病理性疼痛的机制及应用。
一、神经病理性疼痛
神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由外周或中枢神经病变或功能异常引起的疼痛,常伴有感觉异常或运动障碍,它是一种较为常见的慢性疼痛。NP包括外周神经痛(peripheral pain)及中枢痛(central pain),外周神经疼痛分为两类,一是单纯性神经病源症型,因外伤、缺血所致;二是多发性神经病源症型,因毒性、遗传、炎症、代谢性因素所致,如糖尿病神经痛、带状疱疹性神经痛。中枢痛常见于脑卒中、多发性硬化症、脑和脊髓的损伤。多种动物实验及随机、双盲临床实验证实了其发生是多种机制参与的结果,包括外周性致敏、神经元异位放电、中枢性致敏(“上发条”效应)、去抑制等作用。
治疗上与组织损伤所引起的伤害性疼痛和炎性疼痛不同,NSAID(非甾体类抗炎药)镇痛药物对神经病理性疼痛的效果往往欠佳,而阿片类药物又较易发生耐受,目前临床上应用最广泛的是抗抑郁药及抗惊厥药,阿片类药物、局部镇痛药亦应用较多。另外,目前已经研制出多种针对机制的辅助镇痛药物如:NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体抑制剂氯胺酮、金刚烷胺、GABA(γ-氨基丁酸)受体激动剂巴氯芬、α2-肾上腺素受体激动剂可乐定、抗炎物质甲强龙等。
神经病理性疼痛患者常有抑郁,而抑郁也可加重对痛觉的感知。临床上即使无抑郁症的慢性疼痛患者使用抗抑郁药却可得到良好的辅助镇痛效果,而且在服用抗抑郁药的过程中,在未达到抗抑郁效果前已达到镇痛治疗作用,因此抗抑郁药的镇痛机制值得深一步的探讨。
二、抗抑郁药物治疗NP的机制及应用
(一)抗抑郁药镇痛的机制
动物实验表明抗抑郁药对于痛觉过敏治疗效果明确,但其镇痛作用仍不十分清楚,其镇痛作用与抗抑郁作用并不平行,阿米替林每日镇痛剂量为75 mg,低于其抗抑郁剂量(150~300 mg),在1~7 d即可发挥镇痛作用,不同于抗抑郁作用需2周,因此考虑镇痛机制与抗抑郁作用无关。研究认为外周、脊髓及大脑相关的机制均可能参与其镇痛机制。
    综合多个实验认为以下机制可能参与了抗抑郁药物的镇痛作用:①5-HT(5-羟色胺)、DA(去甲肾上腺素)神经递质调节作用;②阿片受体激动作用;③Na离子通道阻断作用;④NMDA受体阻断作用;⑤GABA受体激动作用;⑥抗炎作用等。各抗抑郁药物在NP中的具体作用机制见表9-4。
1.5-羟色胺、去甲肾上腺素神经递质调节作用  边缘及皮质系统的下行支配及中脑导水管发出的上行伤害性刺激均参与了疼痛的调节。脊髓腹外侧区和大脑导水管周围灰质富含5羟色胺及去甲肾上腺素,他们与中脑导水管周围灰质相互作用,从而抑制脊髓背侧角发出的伤害性刺激。当各种原因导致了神经损伤,引起下行抑制系统与上行易化系统之间平衡失调,从而继发了中枢敏化。抗抑郁药通过调节突触前后受体功能、抑制转运体功能或抑制突触前神经递质再摄取,从而增加突触间5-HT、NA甚至DA(多巴胺)浓度,增强下行抑制作用。
2.阿片受体激动作用  多种动物实验认为抑郁药如三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)及米氮平等均对不同的阿片受体有激动作用。研究显示抑郁药的镇痛作用可被阿片受体抑制剂纳洛酮所逆转,但可被脑啡肽酶抑制剂所增强。利用放射性结合方法测定阿片作用部位,抗抑郁药单次给药可取代阿片结合部位,而慢性给药可改变阿片受体密度,同时可增加某些脑区的内源性阿片水平。因此抑郁药可直接或间接与内源性阿片系统相互作用而取得镇痛效果。
3.Na离子通道阻断作用  TCAs全身给药是常规的镇痛方式。但最近越来越多共识认为TCAs还可作为一个局部麻醉药发挥其镇痛作用,甚至较常规氨基酰胺布比卡因更有效,可能由于其对于Na+通道的阻断作用。且跟传统的局麻药相同,TCAs也是在神经元内作用于Na通道的,因其较布比卡因全身毒性弱,可增加传统药物的治疗系数,Lynch等有报道利用2%阿米替林及1%氯胺酮局部慢性给药,可明显缓解外周神经痛。
4.NMDA受体阻断作用  NMDA受体复合物是配基门控离子通道,活化时引起钙离子内流。NMDA受体复合物含有多种配基的不同结合部位调节NMDA受体活化。已发现在海马区密集分布着这些已知的受体,并在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用,也就是导致疼痛过敏的“上发条(wind-up)”作用。动物实验认为TCAs可降低NMDA受体活性,减少Ca2+内流,从而影响NMDA-Ca2+-NOS通路,以达到治疗NP的目的。
(二)抗抑郁药物的分类及作用机制
1.三环类抗抑郁药(TCAs)  20世纪60年代,TCAs被尝试用于治疗慢性疼痛,是第一类经研究证实有效的治疗慢性NP的药物,也是临床最广泛应用的治疗NP的药物之一。通过与5-HT转运体、NA转运体作用,使得突触间5-HT、NA重摄取作用减少,增加突触间5-HT和NA浓度。多个动物实验证实TCAs镇痛与阿片机制、NMDA阻断作用、离子通道作用等有关。同时TCAs亦影响组胺能、胆碱能及谷氨酸能神经传递,因此常伴有较多的副作用。
TCAs可分为仲胺和叔胺类。仲胺类TCAs如去甲替林、地昔帕明对NA的选择性较5-HT高,而叔胺类药如阿米替林、丙米嗪等则对5-HT、NA系统作用相对平衡,后者较前者镇痛效果强,但抗胆碱能作用较高,副作用相对较明显。
2.选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)  SSRIs如西酞普兰、帕罗西汀、氟罗西汀、舍曲林等主要作用于5-HT转运体,从而选择性增加突触间5-HT浓度,且其作用具明显选择性,胆碱能及其他受体作用罕有报道。动物实验认为氟洛西汀可阻断Na通道作用,但其他SSRI药物未有报道。有研究证明40 mg帕罗西汀以及40 mg西酞普兰在治疗糖尿病神经痛中有较明确、但较微弱的治疗作用。但SSRIS在头痛以及伴有抑郁症的疼痛治疗中效果明显。
3.选择性5-HT、NA再摄取抑制剂(SNRIs)  为满足作用强、副作用小的需求,SNRIs应运而生,此类药物包括米那普仑、文拉法辛、度洛西汀等,是目前较为关注的抗抑郁药物,选择性作用于5-HT转运体、NA转运体,同时增加5-HT、NA浓度。它不仅能减少胆碱能、组胺能副作用,同时其治疗NP的作用也与阿米替林相当,关于其他受体的研究还较少。临床试验证实度洛西汀和文拉法辛可缓解糖尿病神经痛,其在不同病因引起的多发神经痛中亦有明显效果。
4.选择性5-HT、DA再摄取抑制剂(DNRI)  此类药物以丁胺苯丙酮(bupropion)等为代表,选择性地抑制5-HT、DA的再摄取,对突触后受体无明显作用,亦无离子通道等其他作用。小样本研究证明其具有较为明确的治疗NP的作用。
5.单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)  MAOIs通过抑制MAO及其他酶的活性,减少中枢单胺递质的分解,以提高突触间隙单胺类递质浓度。代表药物有苯乙肼、吗氯贝胺等,但不良反应包括高血压危象及肝脏毒性作用,且可增加其他抗抑郁药物的毒副作用,因此在神经病理性疼痛中的应用较少。
6.非典型抗抑郁药
(1)米氮平:米氮平通过阻断中枢突触前α1受体和异源的肾上腺素受体,加强对5-HT和NA的神经传导。由于米氮平特异性地阻断5HT2和5HT3受体,所以5-羟色胺释放增加主要激活5HT1受体,因此,米氮平也被称作肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)。米氮平的活性源于对去甲肾上腺素能和5HT1介导的5-羟色胺能神经传导,与α1肾上腺素受体、胆碱能受体和多巴胺受体的亲和力很低,因而相关的副作用发生率低。此外,有动物实验证明米氮平可作用于阿片受体,可能与其镇痛作用有关。有研究认为米氮平治疗头痛以及纤维肌痛效果明显。
(2)曲唑酮、萘法唑酮及瑞波西汀:前两种药物的作用为5-HT再摄取抑制,同时有突触后5-HT2受体阻断作用,因此被称为SARIs。瑞波西汀为NA再摄取抑制剂(NRIs)。它们的镇痛作用是存在争议的,动物实验证实其在NP中的作用,但至今仍缺乏临床实验的证据。因疼痛患者常伴有失眠,因此目前认为它们在镇痛中有辅助疗效。














表9-4  抗抑郁药物的作用机制

疼痛机制        具体作用        抗抑郁药物
5-羟色胺相关        5-HT1A 受体激动        SNRI;曲唑酮
        5-HT2 受体激动        TCAs;SNRI;SSRI;NRIs
        5-HT3 受体激动        TCAs;曲唑酮
NA相关        a2-肾上腺素受体        TCAs; SNRIs;IMAO;SSRIs;
米氮平、瑞波西汀
        a1-肾上腺素受体        TCAs;SNRIs;NRIs
        β1、β2肾上腺素受体激动        TCAs
DA作用        D2-受体激动        DNRIs
        内源性阿片受体激动:κ-受体 (脊髓上水平)及μ-受体(脊髓水平)        TCAs;SNRI;SSRI;NRIs;DNRI;
萘法唑酮、米氮平;
Na+通道        阻断        TCAs
Ca+通道        增强Ca2+通道作用        TCAs
        抑制Ca2+摄取        TCAs;SSRI
腺苷作用        腺苷释放增加;激动腺苷A1受体        TCA
NMDA受体        中枢抑制NMDA受体引发的中枢敏化;外周增强NMDA受体阻滞剂作用;        TCAs
GABA受体        增加GABA受体功能        TCAs;SSRI
P物质作用        减少SP产生、降低其作用        TCAs
P2X受体、炎症及免疫指标影响        降低PG E2类活性
减少NO 释放
减少巨噬细胞迁移
减少TNFα生成        TCAs;SSRI:氟洛西汀;
TCA;SSRI:氟洛西汀;
TCA
TCA
(三)抗抑郁药治疗有效性
对照实验认为抗抑郁药物可明显缓解中枢痛、带状疱疹性疼痛、糖尿病性神经痛、非糖尿病性多发神经痛以及乳房切除术后疼痛,但对脊髓损伤疼痛、幻肢痛、艾滋病引起的疼痛等效果不明显。
在临床实践中,评价药物有效性是尤为重要的。在临床中,阐述药物有效性的一种方法是计算使一位患者产生疗效(如50%缓解)而需要治疗的患者数(NNT)(4)。通过这种方法,不同的疼痛缓解率或其他指标均可转变为临床统一标准,从而有利于在不同研究、药物以及病情下比较、评价药物治疗的有效性。
Sindrup对于各种抑郁药在治疗NP中的有效性进行了概括研究。在外周神经病理性疼痛(不包括HIV所致)中,TCAs治疗的NNT为2.3(2.1~2.7),且各神经痛类型间无主要差异。在TCAs内,叔胺类(NNT2.1)镇痛效果较仲胺类(NNT2.5)稍强。SSRIs在治疗糖尿病多发神经痛的NNT为6.8(3.4~441),显示出了TCAs的明显优越性。SNRI药物文拉法辛在治疗多发性神经痛中的NNT为5.5(3.4~13.5),此项研究包括两个试验,分别为大剂量组(150~225 mg/d)和小剂量组(75 mg/d),若去掉小剂量试验的数据,则NNT即为4.6(2.9~10.6)。至今仍没有关于度洛西汀临床治疗NNT的相关研究。在一项41例患者的研究中,丁胺苯丙酮在治疗多种病因引起的多发神经痛中的NNT为1.6(1.3~2.1)。
尽管NP是一种难治的疼痛,但目前仍有不少治疗选择具有足够的有效性。抗惊厥药加巴喷丁就是其中一种,它在治疗外周神经痛时有良好效果,如在糖尿病神经痛中治疗NNT为4.3(2.8~8.6),治疗带状疱疹性神经痛的NNT为4.3(3.3~6.1)。在对糖尿病神经痛患者的对照实验中认为加巴喷丁及阿米替林镇痛效果相似(22)。阿片类药物羟考酮及曲马多治疗外周多发性神经痛的NNT分别为2.6(1.7~6.0)、3.5 (2.4~6.4),而治疗带状疱疹性神经痛的NNT分别为2.5 (1.7~5.1)、4.8(2.6~26.9)。也有研究认为阿片类镇痛效果强于TCAs,这与根据NNT所得的结果却相反。
抗抑郁药物与其他药物联合应用治疗NP的效果较少有研究。加巴喷丁未能完全缓解糖尿病神经痛时,加用文拉法辛可起到相加作用。当考虑联合用药时,应尽量选用药物机制重叠不多的两种药物。因此,TCAs或文拉法辛可以与加巴喷丁或阿片类药物联用,但不同抗抑郁药物之间联用或抗抑郁药物与曲马多联用均应该避免,因曲马多除了阿片受体作用外还可与单胺能系统相互作用。
(四)副作用
心脏传导功能不全、心肌代偿不全以及癫痫患者禁用TCAs,另TCAs的副作用还包括尿潴留、便秘、口干、视力模糊、认知障碍、心动过速、体重增加、体位性低血压以及加重青光眼。SSRIs及SNRIs耐受相对较好,但仍有副作用,包括恶心、呕吐、消化不良。文拉法辛还可导致血压升高。与TCAs相同,癫痫亦是丁胺苯丙酮的禁忌证。
通过比较临床研究中药物及安慰剂组的患者中止研究比率,我们可计算出NNH(出现一个不良反应所需治疗的患者数)来评价药物的耐受性。TCAs的NNH为13.6(9.8~22.5),SSRIs为19,而SNRIs和丁胺苯丙酮的共有NNH为21.5。从中可看到SSRIs、SNRIs较TCAs有更好的耐受性。Finnerup研究认为加巴喷丁的NNH为26.8 (13.7~698),羟考酮为23.0,曲马多为9.0 (6.0~17.5)。
(五)给药剂量和方法
TCAs在个体药动学上差异较明显,如100 mg丙米嗪可导致个体血药浓度差异达30倍左右,其他TCAs也有相同的差异性。因此,TCAs的剂量应用很值得注意。这种代谢上的差异主要由于代谢酶CYP2D6的遗传多态性所致。一些研究指出镇痛效应与血药浓度有一定的相关性。根据治疗效果和副作用来决定用药剂量的方法不一定有效,因为低于治疗浓度的药物也可以引起副作用的发生,甚至许多患者都未能达到镇痛效果。根据血药浓度来决定剂量的方法认为可提高治疗效果,如初始剂量为50 mg/d,然后根据2~3周后的血药浓度来调整药物用量。TCAs以阿米替林应用最广,推荐使用方法为初始剂量为25 mg,睡前1小时服药,以1周为间隔逐渐加量,每周增加25 mg至疼痛缓解或产生不能耐受的副作用为止,最大剂量为150 mg/d,但停药需维持2~6个月,以免复发。
    一些SSRIs也可通过CYP2D6来代谢,但是其药动学差异不明显,因此其治疗系数也相对较高。氟洛西汀和帕罗西汀是CYP2D6的强效抑制剂,且氟洛西汀有一种代谢产物半衰期较长。因此,为避免药物间相互作用,西酞普兰是SSRIs中治疗NP的首选药物。对于SSRIs及SNRIs来说,根据效应及副作用来决定用药剂量却是可行的。Rowbotham研究认为文拉法辛在225 mg/d可明显镇痛而75 mg/d则无效果,说明血药浓度与镇痛效果相关,这与先前的一项研究相符合。先前关于度洛西汀的研究认为剂量在60~120 mg/d时可缓解疼痛,而20 mg/d时却无效。
综上所述,在外周NP中,抗抑郁药物TCAs、SNRIs是明显有效的,而SSRIs则仅有微弱效果。TCAs及SNRIs镇痛作用与其他镇痛药物如加巴喷丁、羟考酮、曲马多等相似。TCAs的不良反应,尤其在大剂量时导致的心源性猝死限制了其应用,而更加趋向于应用SNRIs或其他药物。然而抗抑郁药物在中枢痛中的应用还没有得到最后的证实。
                                   ( 宋文阁 朱娟)
参考文献
1.Baldessarini, R. J.: Drugs for the treatment of psychiatric disorders.In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th. Eds.: J. G. Hardman, L. E. Limbird & A. GoodmanGilman. McGraw Hill, New York, USA, 2001, pp. 447–483.
2. Bendtsen L, Jensen R. Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. Neurology 2004;62(10):1706–11.
3.Cardenas, D. D., C. A. Warms, J. A. Turner, H. et al.. Loeser: Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial.Pain 2002;96:365–373.
4.Cook, R. J. & D. L. Sackett: The number needed to treat: a clinical useful measure of treatment effect. Brit. Med. J. 1995;310:452–454.
5.Eisenach, J.C. and Gebhart, G.F. Intrathecal amitriptyline acts as an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist in the presence of inflammatory hyperalgesia in rats. Anesthesiology 1995; 83:1046–1054;
6.Gerner P, Mujtaba M, Sinnott CJ, Wang GK. Amitriptyline versus bupivacaine in rat sciatic nerve blockade. Anesthesiology 2001;94: 661–7
7.Leijon, G & J. Boivie: Central post-stroke pain – a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989;36:27–36.
8.Juan A. Mico.et al. Antidepressants and pain. Trends in Pharmacological Sciences 2006;27:348-354.
9.Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Neurology 1998;51(6):1682-8.
10.Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, Sullivan MJ. Topical amitriptyline and ketamine in neuropathic pain syndromes: an open-label study. J Pain. 2005 ;6(10):644-9.
11.Mjellem, N. et al. Reduction of NMDA-induced behaviour after acute and chronic administration of desipramine in mice. Neuropharmacology 1993;32:591–595.
12.N.B. Finnerupa,et al.Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain . 2005;118:289–305.
13.Rasmussen, B. B. & K. Br&oslash;sen: Is therapeutic drug monitoring a case for optimizing clinical outcome and avoiding interactions of the selective serotonin reuptake inhibitors? Therap. Drug Monit.2001;22:143–154.
14.Reisby, N., L. F. Gram, P. Bech, A. et al.. Christensen: Imipramine: Clinical effects and pharmacokineticvariability. Psychopharmacology 1977;54:263–272.
15.Rowbotham, M. C., V. Goli, N. R. Kunz & D. Lei: Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic polyneuropathy:a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697–706.
16.Samborski W, Lezanska-Szpera M, Rybakowski JK. Open trial of mirtazapine in patientswith fibromyalgia. Pharmacopsychiatry 2004;37(4):168–70.
17.Schreiber S, Bleich A, Pick CG. Venlafaxine and mirtazapine: different mechanisms of antidepressant action, common opioid-mediated antinociceptive effects – a possible opioid involvement in severe depression? J. Mol. Neurosci. 2002;18:143–149.
18.Semenchuck, M. R., S. Sherman & B. Davis: Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57:1583–1588.
19.S&oslash;ren H. Sindrup et al.Antidepressants in the Treatment of Neuropathic Pain. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2005;96:399–409;
20.Simpson, D. A.: Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J. Clin. Neuromusc. Dis. 2001; 3:53–62.
21.Sindrup, S. H., L. F. Gram, K. Br&oslash;sen, O. et al.The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42:135–144.
22.Sindrup, S. H., L. F. Gram, T. Skjold, E. Grodum, K. et al..Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind  cross-over study. Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990;30:683–691.
23.Sindrup, S. H.: Antidepressants and chronic pain. In: Clinical pain management. Chronic pain. Eds.: T. S. Jensen, P. Wilson, A. S.Rice. Arnold, London, UK, 2003, pp. 239–249.
24.Sudoh Y, Cahoon EE, Gerner P, et al... Tricyclic antidepressants as long-acting local anesthetics. Pain. 2003;103(1-2):49-55.
25.Yokogawa, F. et al. An investigation of monoamine receptors involved in antinociceptive effects of antidepressants. Anesth. Analg..2002;95:163–168.
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 楼主| 发表于 2011-1-27 01:02:21 | 显示全部楼层
第十一章  抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用
从治疗学的观点来看,疼痛通常可分为伤害感受性疼痛和神经源性疼痛两大类,前者指因躯体或内脏组织受到损伤所产生的疼痛,后者指由于神经系统(中枢或者外周神经系统)受到损伤或功能障碍而产生的疼痛。伤害感受性疼痛通常对抗炎镇痛药和阿片类药物反应较好,神经源性疼痛对这两类药物反应较差,但对抗惊厥类药物却有很好的反应。
卡马西平是一种被普遍接受了的抗惊厥类药物,1962年首次作为一种有效药物用来治疗三叉神经痛。但在过去的几十年里,抗惊厥类药物的作用机制与神经源性疼痛的内在關系一直未能阐明。随着神经病理模型研究发展和神经成形术的证实,以及中枢和外周神经系统的致敏机制(如异位、兴奋性增高和神经系统的自发放电)的明确,这种内在关系才得以阐明。癫痫和神经源性疼痛在病理生理学和生物化学机制方面有惊人的相似性,神经受损后产生的wind-up现象和癫痫患者中海马神经元“点燃”现象的病理生理过程非常相似。这两种情况的产生,部分原因是与NMDA受体被激活有关。在神经源性疼痛模型中,初级传入神经元和传导神经元对钠通道阻断剂的易感性已被公认,这与癫痫模型相类似。在所有的神经细胞中都能发现有钠通道的存在,其主要与神经冲动的传导有关。现已研究发现钠通道至少有9个亚型,可被分为TTX敏感型和TTX拮抗型两类。在癫痫模型中,抗惊厥药物在初级及传导神经元中能发挥钠通道阻断的作用,并能充当細胞膜稳定剂,改变神经细胞放电的阈值。PN3,一种TTX拮抗型钠通道亚型,存在于脊髓的背根神经节,在疼痛的传导中有特殊的重要功能。除了钠通道的改变,钙离子通道、GABA受体、P物质和NMDA系统都能部分地解释许多抗惊厥药物的作用机制。有这许多类似的机制,抗惊厥药物能被用来治疗神经源性疼痛就毫不奇怪了。具备了这种知识,一些更新的、更高效的且副反应更少的抗惊厥类药物正在被临床验证,以便用于治疗各类神经源性疼痛。遗憾的是,现在还缺少好的临床对照试验来证实这些新的抗惊厥类药物用于治疗神经源性疼痛的疗效,因此可能让目前这些新药的临床应用得不到良好结果。神经源性疼痛治疗药物的随机对照试验的困难在于神经源性疼痛不是单纯的一个疾病,而是一系列疾病的临床表现,因此,这些药物的随机对照实验主要集中在那些病因或临床表现已经明确的神经病理性紊乱的临床疾病,如三叉神经痛、疱疹后神经痛及糖尿病性神经病变。
虽然抗惊厥药具有止痛作用,但它们与大多数其他传统的止痛药如阿片类药物和非甾体类抗炎镇痛药不同,抗惊厥药在临床治疗效果上是一样的,都能减少癫痫发作和神经性疼痛,但它们的作用机制却各自不同。而所有的阿片类药则一致地作用于阿片类受体,非甾体类镇痛药都作用于环氧化酶。理解这些药物的不同作用方式具有重要的临床意义:对一个患者用哪种抗惊厥药主要是凭经验,当遭遇治疗失败时,就有充足的理由更换另外一种抗惊厥药,因为不同的抗惊厥药的作用靶点是不同的受体或神经递质。多种抗惊厥药物使用的可能性能得到抗癫痫的治疗经验的支持,因为在治疗癫痫的过程中,不同抗惊厥药物的转换或复合应用是目前的通用作法。当一种抗惊厥药物不能控制癫痫发作时,另外一种抗惊厥药物或复合两到三种不同的抗惊厥药物通常能达到治疗效果,这在一定程度上解释了为什么能有那么多抗惊厥药物在临床上使用。
虽然抗惊厥药物经常被应用于神经病理性疼痛以及有时也在其他情况的疼痛,但它们的作用机制始终还不是很清楚。尽管它们确实都能发挥抗癫痫的作用,但不同的抗惊厥药物仍可能有不同的作用机制,因此可以预料,每个药物在不同的神经病理性疼痛中有着各种不同的功效。另一方面,由于病理性神经痛的复杂性,一种抗惊厥药物不可能对所有的病理性神经痛都有效,即使对于具有相同疼痛症状的不同患者,药物效果也不一致。目前对于这些抗惊厥药物我们还没有明确它们的适应证,我们不清楚在某种疼痛状况下哪种抗惊厥药最有疗效,也不清楚哪种抗惊厥药对神经病理性疼痛的主要症状和体征能产生最深远的治疗效果。抗惊厥药物对射击痛最有效的看法仅是一个没有对照的判断,这听上去可能会让人灰心,但从另一个角度来看,这却为临床医师应用药理学专业知识提供可能。另外,神经病理症状包含了各种不同病因导致的病症,但在临床表现上却是相似的。当医师面对慢性疼痛时,他应该认识到这种正在经历的伤害感受性疼痛可能混杂了中枢和外周神经致敏现象,同时在很多疼痛障碍时可能有复合的疼痛维持机制,使用抗惊厥药可能仅是对部分患者有益,因此抗惊厥药只是作为整体治疗的一个组成部分,而不能作为单一的治疗方案。另外一个事实临床医师必须牢记,正如同抗惊厥药只是控制癫痫一样,抗惊厥药也只能缓解疼痛而不是根治疼痛,使用抗惊厥药治疗神经性疼痛可能需要很长时间(数月、数年甚至是终生)。以本人的经验,在中国必须长期服用药物来控制疼痛的观念很难被患者接受。
以下将介绍的抗惊厥类药物都是那些在临床疼痛治疗中被证明有明确效果的或至少是有治疗前景的药物,不会讨论那些仍处于实验发展阶段的药物。因为篇幅的限制,我们有意省略了每个药物的实验数据,只是将这些药物在镇痛效果方面的临床数据提供给大家,把重点放在这些药物的临床应用上。
第一节  卡马西平
卡马西平(得理多,carbamazepine)是一种三环类抗抑郁剂的亚氨芪类化学衍生物,它能降低钠和钾通道的传导,它对神经性疼痛的主要作用机制是阻断电压依赖性钠通道。由于离子导电的阻断具有频率依赖的特点,卡马西平能抑制A-δ及C纤维的自发放电,及抑制神经细胞的过度兴奋状况但不影響运动及感觉神经的正常传导。另外,体外研究还发现,卡马西平还能阻断中枢神经系统腺嘌呤核苷受体A1及A2的活性。
卡马西平口服给药后通常经4~8小时后达到血药峰浓度,半衰期为10~20小时,生物利用度大约75%~85%,血浆蛋白结合率约为75%,但随血浆α-L酸糖蛋白浓度而变化。卡马西平的生物转换有40%是经环氧化作用实现,25%经羟基化作用,15%经糖脂化作用,5%经硫化作用,卡马西平通过细胞色素p4503A4以自身诱导方式进行代谢(卡马西平在多次重复给药后会诱发自身代谢),这种自身诱导作用能增加清除率,缩短半衰期及降低血浆浓度。卡马西平能和多种药物尤其是其他抗惊厥药发生药物反应。
已有3个随机、双盲、交叉设计试验公开发表证实,用于治疗三叉神经痛时卡马西平要明显优于安慰剂。大量的非盲试验和病例也都支持卡马西平用于三叉神经痛的有效性。数据编译的荟萃分析也显示,卡马西平用于治疗三叉神经痛时NNT指数达到2.6。另有3个双盲试验也將其他药物与卡马西平作了比较,Vilming等人在一项为期3周的试验中发现,卡马西平的疗效要优于α-2受体激动剂替扎尼定。Lindstrom 和 Lindblom在一项为期4周的试验中也报道,卡马西平在镇痛方面能和抗心律失常药妥卡尼产生同样的效果。在由Lechin等人实施的一项59例患者参与的试验中还发现,卡马西平的疗效要差于抗精神病药匹莫齐特,但匹莫齐特却有高达83%的令人难以接受的副作用。
两项随机、双盲、交叉试验也证实,用于治疗糖尿病性神经病变时卡马西平明显优于安慰剂。另一项随机、双盲试验还把卡马西平与去甲替林复合氟奋乃静作了对比,研究发现,两种疗法在治疗糖尿病性神经痛都有显著的疗效,但两种疗法之间比较无差异。荟萃分析也显示,卡马西平用于治疗糖尿病性神经病变时NNT指数达到3.3。
令人奇怪的是,很少有关于卡马西平来治疗疱疹后神经痛的试验。在一项有29位病例的开放试验中,Gerson等人发现卡马西平复合抗抑郁药氯丙咪嗪用来治疗疱疹后神经痛的效果要优于经皮神经电刺激。有试验表明,卡马西平用来治疗脑卒中后中枢痛的效果并不比安慰剂强。还有一些卡马西平治疗其他各种类型疼痛的病例报告,但结论还有待于大规模的对照试验来证实。
70%的患者在服用卡马西平后会发生一些副反应,最常见的这些副作用包括:嗜睡、头晕和共济失调,然而这仅是造成约7%的患者退出治疗。因此,我们建议要逐步滴定药物的剂量,以便将副作用降到最低。皮疹有时也可能发生,严重者如Steven-Johnson综合征,但这相当少见。值得关注的是血液学方面的副作用,如粒白细胞缺乏症和再生障碍性贫血,但发生的几率也相当罕见(1:15 000暴露剂量)。作者通常的经验是建议长期服用卡马西平的患者每隔6个月做1次血液方面检查。
卡马西平的初始剂量通常是100 mg,tid(每日300 mg),然后根据治疗效果,每周增加100 mg来逐步滴定剂量,直至300 mg,tid(每日900 mg),建议每日不超过1 200 mg。
总之,卡马西平用于治疗三叉神经痛的NNT指数为2.6,治疗糖尿病性神经痛的NNT指数为3.3,它们的疗效是已被确认的,但用于其他类型的神经源性疼痛还有待于证实。
第二节 奥卡西平
奥卡西平(确乐多,oxcarbazepine)是卡马西平的衍生物,其酮基位于第10个碳原子,血浆蛋白的结合率为50%。奥卡西平主要是通过阻断电压依赖性钠通道,从而稳定过度兴奋的神经细胞膜,抑制神经元重复放电,减少神经冲动的突触传递。还有证据表明,奥卡西平还能通过阻断 N 型钙通道而起作用。
奥卡西平首选转换为其活性代谢产物10-羟基奥卡西平,其半衰期为8~10小时,大部分羟基奥卡西平以原型经尿液排出,在肝脏以糖脂化作用代谢,不存在自身诱导作用。与卡马西平相比,奥卡西平有更少的药物间相互作用,较少的蛋白结合,药动学有更好的线性关系。
一些开放试验已证实,奥卡西平对三叉神经痛的治疗有效,这个结论也被后来一些用奥卡西平与卡马西平作的双盲对照试验得出的结论所支持。Lindstrom在一项随机、双盲、交叉试验中,使用奥卡西平900~2 100 mg/d与卡马西平400~1 200 mg/d进行对比用于治疗三叉神经痛,结果发现了两种药物有相同的治疗效果。Beydoun等人在一项多中心、双盲、随机试验中,对比了奥卡西平与卡马西平用于治疗三叉神经痛的疗效及药物耐受性,结果发现使用奥卡西平的疗效与卡马西平相似,但却具有更少的副作用,如头晕、疲乏和共济失调等,因此有更高的耐受性(62%的患者表示接受奥卡西平而只有48%患者接受卡马西平)。
奥卡西平对比卡马西平还具有以下优点:①奥卡西平由于化学结构上的原因,它与卡马西平和苯妥英钠相比,更少的患者(几乎是罕见的)会发生皮疹或是过敏反应;②奥卡西平不会伴随有严重的血液和肝脏方面的特异质反应,因此在患者的使用过程中,不需常规监测血液及肝功能;③奥卡西平具有可预测的线性药动学和极少的药物间相互反应,因此它可充许每天两次的给药方案以及与其他药物复合的联合治疗;④奥卡西平不会自动诱导自身代谢,因此在滴定和调整药物剂量时比较简便。奥卡西平还因为具有更少的副作用,因此它被建议为除了卡马西平之外能治疗三叉神经痛的一个可供选择。一些专家认为,如果不是出于经济上的考虑,奥卡西平是一个能治疗三叉神经痛而且疗效要优于卡马西平的一线用药。
Beydoun等人在一项开放的、为期9周、共有30位糖尿病性神经痛患者参与的试验中证实,奥卡西平在平均剂量814 mg/d(150~1 200 mg/d)时能显著改善疼痛评分(视觉模拟评分VAS),从基础值66.3降到了治疗结束时的34.3,同时,麦吉尔疼痛评分(McGill)和SF-36生活质量评分也有显著改善。Dogra等人在随后的一项为期16周,共146位糖尿病性神经病变患者参与的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中报道,与安慰剂组对比,奥卡西平治疗组患者的VAS评分有显著降低 (p<0.01),大多数患者反映在治疗末期疼痛的缓解超过50%以上,NNT治疗指数达到了6.0,这项研究最后还指出,治疗糖尿病性神经痛时,单纯使用奥卡西平能产生有意义的临床治疗效果。
奥卡西平还能用来治疗疱疹后神经痛。在一项开放试验中,共有24例对治疗剂量的加巴喷丁和卡马西平无效的难治性疱疹后神经痛患者參与,Criscuolo等人在该研究中指出,每日900mg维持剂量的奥卡西平能显著降低VAS评分,平均可减少5.3分(p<0.0001),治疗8周后生活质量也有显著的改善。最值得注意的是,奥卡西平还能减少异常性疼痛,治疗最快起效通常在用药1周以后。
还有一些开放试验将奥卡西平用于治疗其他神经源性疼痛。Royal等人评估了用奥卡西平治疗的18例复杂性区域疼痛综合征(CRPS)患者,这些患者对加巴喷丁的治疗无效,结果发现,每日150~2 000 mg的奥卡西平能显著将VAS从7.4分降低至3.3分,McGill的SF评分从28.1降低至9.3,恶心、头痛等副作用也有很好的耐受性,便秘的发生率为4/8(22%)。Ward 等人在另一项开放试验中报道,18例用加巴喷丁难以控制的根性神经痛患者,在使用每日150~900 mg的奥卡西平后,83%的患者称对疼痛有极好的反应,主要的副作用有恶心、头晕和头痛,但反应较轻,通常都能忍受。在最近的一项开放试验中,Jenkins等人评估了每日900~1500 mg的奥卡西平在治疗12例脊髓损伤后中枢痛的疗效性,研究发现全面性奥卡西平能产生中等程度的疼痛减轻作用(7/12.58%),但有7例患者的异常性疼痛却有完全的缓解,副作用如视力模糊、嗜睡、头晕和低钠血症等反应较轻而且是可逆的。在意大利,一项多中心的开放试验中,有136例各种神经源性疼痛患者参与,结果发现,在用奥卡西平(150~1 800 mg/d)治疗8周后,VAS评分平均从77.13分降低至38.41分,最常见的副作用有嗜睡、眩晕、震颤、体重增加、浮肿和恶心,但这些患者都能很好地耐受。奥卡西平与卡马西平的交叉过敏的发生率为25%,因此,对卡马西平有过敏反应的患者,在应用奥卡西平时必须谨慎。
奥卡西平的常用剂量通常从每日150 mg开始,每隔1周增加150 mg,直至每日1 800 mg,通常用法是每日2次(bid)。
总的来说,奥卡西平是一个与卡马西平相类似的药物,很多可信的数据支持它能有效地用于治疗三叉神经痛和糖尿病性神经痛,它比卡马西平有更多的优点,因为它具有更少的副作用和更好的药动学特点。奥卡西平对其他神经源性疼痛的治疗也充满前景,尤其是那些异常性疼痛,甚至那些对加巴喷丁和卡马西平治疗无效的难治性疼痛,然而这需要大规模的对照试验来验证。
第三节 苯妥英钠
1942年,当Bergouignan报道苯妥英钠(大仑丁,phenytoin)用来治疗三叉神经痛时,苯妥英钠是当时被发现能治疗神经源性疼痛的第一个抗惊厥药物。苯妥英钠的镇痛效果是通过阻断钠通道,抑制突触前谷氨酸盐的释放,限制神经的自发放电。苯妥英钠口服给药吸收缓慢,血药峰浓度在单次给药3~12小时后出现,蛋白结合率高达90%,主要的代谢(约70%)是在肝脏进行生物转化成parahydroxyphenyl,这种产物没有生物活性。苯妥英钠的清除半衰期约6~24小时,它易与其他药物发生相互作用,同时易变的药动学需要经常监测血浆浓度,因此,这给苯妥英钠的使用带来了某些不便。
已有5个随机临床试验公开发表了苯妥英納在疼痛上的应用,其中两个是用于糖尿病性神经痛,但结果有争论。Saudek等人在一项交叉试验中用苯妥英钠及安慰剂治疗30例糖尿病性神经痛患者,苯妥英钠每日300 mg,并根据血药浓度进行滴定,治疗23周后发现两组结果没有差异。而Chaddagn 与 Mathur在一项与Saudek同样设计的试验中 ,治疗两周后发现,74%用苯妥英钠治疗的患者有中等程度的改善,而安慰剂组只有26%。McQuay等人所作的荟萃分析计算苯妥英钠用于糖尿病性神经痛的NNT指数为2.1 。Yajnik等人在一项双盲、平行组试验中,每日200 mg的苯妥英钠复合每日0.4 mg的丁丙诺啡与单独使用两种药物进行分组比较,结果发现复合组的疗效要优于单独使用这两种药物。在一项随机、安慰剂对照试验中,20例不同类型的神经源性疼痛患者接受了治疗,McCleane 在这项研究中表明,连续静脉输注15 mg/kg的苯妥英钠5天后,能显著减轻闪电样发作的神经性疼痛尤其是射击样痛。Webb和Kamali在一项随机试验中,在健康志愿者中使用低温诱导的疼痛实验模型,对比研究了苯妥英钠和拉莫三嗪和双氢可待因,结果表明,单独使用每日300 mg的苯妥英钠与安慰剂相比能更为有效地减轻这种低温诱导的疼痛。
苯妥英钠的主要副作用有共济失调、眼球震颤和言语不清等,发生率大约为10%,长期用药后可能出现牙龈增生和面部毛发增多。对苯妥英钠出现过敏反应时有可能出现如Steven-Johnson等严重的皮疹症状。
通常苯妥英钠开始使用的剂量为100 mg,tid(每日300 mg),或缓释胶囊每日300 mg。总之,现有的实验证据表明,苯妥英钠对糖尿病性神经痛的治疗有效,但因为它易变的药动学和易与其他药物发生药物反应以及狭窄的治疗范畴,使得它在疼痛治疗方面的一些大规模试验难以开展。
第四节 加巴喷丁
加巴喷丁(诺立丁,gabapentin)可能是目前研究得最多的治疗神经源性疼痛的抗惊厥药。加巴喷丁因为有一个与GABA(γ-氨基丁酸)相类似的化学结构,因此命名为加巴喷丁。然而后来发现加巴喷丁既不作用于GABA受体,也不作用于与很多疼痛相关的受体,如阿片类受体、NMDA受体、α受体、乙酰胆碱受体及腺苷受体。目前积累的证据指出,加巴喷丁的药理作用是多方面的:在中枢神经系统中主要与突触前神经元背角电压门控钙离子通道的N及PQ上的α2-δ亚基相结合,抑制活性钙离子的兴奋串联;另外,加巴喷丁能增加中枢神经系统中GABA的容量,並且可能通过抑制AMPA受体而间接地抑制NMDA受体。加巴喷丁的生物利用度为60%,达到血浆峰浓度的时间为服药后2~3小时,血浆蛋白结合率小于3%,少量在体内代谢。抗酸药宜在2小时前给予,加巴喷丁摄入2小时后达到最大的生物利用度。血浆清除半衰期约9小时,通常在4~22小时之间。该药主要经肾排泄,在肾功能不全的患者中清除时间要延长,因此在这些患者中,药物使用必须减量。
加巴喷丁容易通过血-脑脊液屏障,很少与其他药物发生相互作用。在使用加巴喷丁的患者中没有必要监测药物的血浆浓度和常规的肝功能检查,即使在长期使用的情况下也应如此。
1993年,FDA首先批准加巴喷丁作为抗惊厥药临床用于癫痫小发作的治疗,然而它用于癫痫的治疗并不普遍,自从1996年后,许多病例报道了加巴喷丁能有效治疗一些神经源性疼痛如脊髓灰质炎后疼痛、反射性交感神经营养不良及复杂的神经病变,这引起了疼痛治疗专家对使用这个药物的莫大兴趣。一些好的对照研究的证据表明,加巴喷丁对疱疹后神经痛和糖尿病性神经痛的治疗有效,在1990年的末期这些研究结果公开发表了,这进一步推动了加巴喷丁在神经源性疼痛中的应用。据估计,到2000年,在美国有80%的加巴喷丁处方是用来治疗疼痛;在2002年的医疗补助计划中显示,有75%的加巴喷丁被用于疼痛的治疗。由于有足够的临床证据,在2002年的5月,美国FDA官方同意加巴喷丁能用于疱疹后神经痛的治疗,这是第一个抗惊厥药获得这项批准。
两个规模较大的随机、双盲、安慰剂对照研究作为主要研究,证实了加巴喷丁用于缓解疱疹后神经痛的有效性。
Rowbotham等实施的一项为期8周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验中,共有229例疱疹后神经痛患者参与了研究。加巴喷丁组113例,最后有89例完成试验;安慰剂组116例,最后有95例完成试验。研究最后发现,每日900~3 600 mg 的加巴喷丁能显著降低VAS评分(6.3 vs 4.2,p<0.01),而安慰剂组显示无明显改变(治疗8周后6.5 vs 治疗前6.0)。常见的一些副作用有嗜睡、头晕、共济失调和四肢浮肿,患者多数都能耐受。Rice等人在另外一项共有334例疱疹后神经痛患者参与、为期7周的随机、双盲、安慰剂对照试验中,115例患者接受了每日1 800 mg的加巴喷丁治疗,另有108例患者接受每日2 400 mg的加巴喷丁治疗,还有111例患者接受安慰剂治疗。试验最后发现,加巴喷丁组在疼痛评分和睡眠的改善明显要优于安慰剂组,不同剂量的两个加巴喷丁组间无明显不同,嗜睡和头晕等常见的副作用都能较好地耐受。有了这两个重要的试验证据以及其他一些研究结果,在2002年,美国FDA官方批准,加巴喷丁被作为治疗疱疹后神经痛的指定药物。
加巴喷丁还被验证用于治疗糖尿病性神经痛。到目前为止,最令人信服的是由Backonja等到人报道的试验,他们在一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照的试验中,共有165例糖尿病性神经痛患者参与了试验,其中84例加入了加巴喷丁组,完成试验的有70例;81例加入了安慰剂组,完成试验的有65例。研究发现,每日900 mg至3 600 mg的加巴喷丁能显著地降低疼痛评分(6.4降至3.9,p<0.01),而安慰剂组用药后VAS由6.5分降至5.1分。睡眠干预评分、McGill疼痛问卷、患者总体满意度评分、SF-36生活质量调查表及情绪状况评估等方面,加巴喷丁组在统计学上也有明显改善。加巴喷丁最常见的副作用有头晕、嗜睡和思维混乱。在一项罕有的双盲、随机、平行试验中,Morello 等人使用加巴喷丁900~1 800 mg/d和阿米替林25~75 mg/d治疗糖尿病性神经痛,治疗13周后发现加巴喷丁组有53%的患者以及阿米替林组有68%的患者在疼痛方面有中等偏上程度的缓解,两治疗组之间没有显著性差异,但加巴喷丁治疗组却具有更少的副作用。
众多的报道,主要是些开放试验和病例报告已经证实了加巴喷丁治疗多种神经性疼痛的疗效。Serpell和他的同事开展了一项为期8周的双盲、随机及安慰剂对照试验,所有的病例为各种神经源性疼痛综合征,其中153例接受每日300~2 400 mg的加巴喷丁治疗,152例接受安慰剂治疗。试验最后发现,每日疼痛评分改善加巴喷丁组为1.5而安慰剂组为1.0(p<0.05)。在总体印象评分及S~F麦吉尔疼痛调查问卷方面的改善,加巴喷丁组与安慰剂组也有显著性差异。
Levendoglu等人报道了一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中,22例截瘫脊髓损伤后疼痛患者接受了加巴喷丁的治疗,加巴喷丁的使用剂量滴定为平均每日1 800 mg,研究发现加巴喷丁治疗后疼痛的程度及发作的频率有显著降低,生活质量指数也有明显改善。因为中枢性疼痛的治疗相当棘手,所以这项研究的结果听上去非常有发展前景。
由于加巴喷丁具有相对较温和的副作用、良好的耐受性和已被证明的安全性(全世界已超过1000万剂量服用但未发现有严重不良反应),目前加巴喷丁曾有报告应用于以下多种的疼痛状况:
反射性交感神经营养不良(现称CRPS)
脊髓灰质炎后疼痛
中枢痛
脊髓损伤后疼痛
疼痛性格林-巴利综合征
多发性硬化疼痛
偏头痛防治
丛集性头痛
慢性每天性头痛
SUNCT综合征
三叉神经痛
会咽神经痛
口腔烧灼综合征
面神经痛
血透引起的瘙痒症
眶周神经痛
疼痛性Fabry疾病
糖尿病多发神经病变
周围神经病变
狼疮性外周神经病变
化疗引发的神经病变
艾滋病引发的神经病变
红斑性肢痛症
不宁腿综合征
Painful legs and moving toes syndrome (痛肢动趾症)
幻肢痛
疱疹后神经痛
腰椎术后失败综合征
开胸手术后疼痛综合征
乳房切除术后疼痛综合征
Vulvadynia(女性阴部痛)
间质性膀胱炎性疼痛

必须谨慎的是,以上大量的报道均是些开放试验或小型的病例报告,加巴喷丁治疗各种疼痛的有效性还需要更进一步大规模对照试验来验证。
加巴喷丁最常见的副作用有嗜睡、头晕和恶心(发生率少于10%),这可根据疗效逐渐滴定加巴喷丁的剂量来将这些副作用降到最低。
加巴喷丁的起始剂量为每日900 mg,通常第1天给予300 mg,晚间服用,第2天300 mg bid,第3天300 mg tid,然后将这个剂量维持1周。如果治疗1周后未达到治疗效果,可以按每周增加300 mg的量逐步递增,直至最后到每日3 600 mg,分开3次服用。
最近有一项令人兴奋的研究是加巴喷丁用于治疗术后痛。在急性伤害感受性疼痛动物模型中,如角叉菜胶诱导的疼痛,发现加巴喷丁具有抗伤害感受性疼痛的治疗效果,这提示可以研究加巴喷丁用于治疗人类的急性疼痛。一些报道指出,加巴喷丁预先或手术后给药可以减少术后疼痛和(或)术后使用止痛药物的剂量。还有一些研究表明加巴喷丁能增强阿片类药物和非甾体类镇痛药物的止痛效果。
总而言之,加巴喷丁已被清楚地证明了它能缓解疼痛以及改善疼痛带来的一些伴随症状,如睡眠障碍及生活质量的下降等。治疗疱疹后神经痛及糖尿病性病变时加巴喷丁的治疗剂量为每日900~3 600 mg,分三次服用。在长期服用的情况下加巴喷丁在较少副作用方面也能提供一个相当可靠的安全保障。加巴喷丁能用于各种类型的疼痛,这一点看上去非常有发展前景,但还需要更进一步、更好的对照试验来论证。
第五节 普瑞巴林
普瑞巴林(S+3-异丁基-氨基丁酸) (pregabalin)是一个3-烷基化GABA同型体,从结构上讲与加巴喷丁相同。恰如加巴喷丁一样,它不作用于GABA受体,但它与电压门控钙通道上的α2-δ亚基相结合,减少钙离子内流至突触前神经终板,钙通道的调节可以减少兴奋性神经传递介质如谷氨酸、P物质和去甲肾上腺素从突触前末梢的释放,从而使突触后更少的受体被激活,减少了神经元的过度兴奋性。
普瑞巴林口服给药后能被迅速吸收,到达血浆峰浓度(Cmax)的时间为1.3小时,生物利用度约为90%,它的吸收不会因进食的关系而延缓。因其不与血浆蛋白结合以及很少的肝脏代谢,因此具有很少的药物间相互作用。肾脏排泄是主要的清除方式,98%的普瑞巴林以药物原型从尿中排出。消除半衰期约为6小时,肾脏的清除与肾功能如肌酐清除率有关。需透析的肾功能衰竭患者通过每4小时透析一次同时清除体内50%~60%的药物的这种方式,可以有效清除血浆中的普瑞巴林。
一些相当有说服力的用普瑞巴林治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛的对照试验已经完成。Lesser等人在一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照试验中,共有338例糖尿病神经病变患者参与了试验,结果表明,患者在疼痛、睡眠障碍、患者总体印象评分、SF麦吉尔疼痛调查评分及SF-36健康测量评分等方面的改善,普瑞巴林每日300 mg和600 mg的治疗效果要明显优于安慰剂组。在另外一项为期6周的随机、安慰剂对照、多中心的研究中,Richter等人对比了两组不同剂量的普瑞巴林(每日150 mg和每日600 mg)以及安慰剂治疗246例糖尿病性神经痛患者,研究发现,每日600 mg(非150 mg)的普瑞巴林治疗两周后能显著降低疼痛评分、改善睡眠障碍和提高SF-麦吉尔疼痛调查问卷的全部评分。另有3个对照试验报道了普瑞巴林治疗疱疹后神经痛的疗效,Dworkin等人在这项为期8周的多中心、双盲、安慰剂对照及平行组试验中,173例疱疹后神经痛患者接受普瑞巴林每日300 mg或600  mg(取决于肌酐清除率)和安慰剂治疗,作者发现,普瑞巴林治疗组患者疼痛评分明显降低、睡眠显著改善以及总体满意度都要好于安慰剂组。普瑞巴林常见的副作用有乏力(28%)、嗜睡(25%)以及四肢浮肿(19%),这些反应比较轻微,患者能很好地耐受。在另一项为期8周的多中心、双盲、安慰剂对照试验中,238例疱疹的后神经痛患者使用普瑞巴林每日150 mg和每日300 mg两组治疗,Sabatowski等人在这项试验中报道,两组普瑞巴林治疗都能显著降低疼痛评分,改善睡眠和提高生活质量( HRQoL and SF-36)。普瑞巴林治疗疱疹后神经痛的疗效被Rosentstock等人进一步证实了,他在这项为期8周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中,76例患者接受了每日300 mg的普瑞巴林治疗,70例接受安慰剂治疗。在治疗第1周后显示,普瑞巴林组患者在疼痛缓解和睡眠改善方面有显著的变化,而且这种疗效可以维持到试验结束,生活质量的评估在普瑞巴林组也有很大改善。最近,Freynhagen及其同事公开发表了一项试验,在这项为期12周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行试验中,使用普瑞巴林和安慰剂治疗338例糖尿病性神经病变和疱疹后神经痛患者,普瑞巴林的剂量有两种:可变剂量(每日最多600 mg)或固定剂量(每日600 mg)。试验表明,可变剂量和固定剂量的普瑞巴林在减少疼痛评分和改善睡眠障碍方面都要与安慰剂组有显著不同。最常见的副作用为头晕、嗜睡、恶心和四肢浮肿,其中有18%的患者要中止治疗。
基于以上资料,美国FDA同意普瑞巴林可以用于治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛。普瑞巴林比加巴喷丁具有更好的生物利用度和线性药动学,因此它能迅速起效(用药1天后即可起效,1周内即有治疗效果),缩短和简化了调整药物剂量的时间,且可以每天2次给药,这使临床应用更加方便。
近来一些报道称普瑞巴林能治疗其他类型的疼痛,如纤维肌疼痛症、红斑性肢痛及术后痛等,但这需要更多的临床经验和更进一步的研究来确认。
普瑞巴林的起始剂量为75 mg bid(每日150 mg),根据治疗反应,1周内可增加到150 mg bid(每日300 mg),然后逐步增加到每日450 mg,最大推荐剂量为600 mg(300 mg bid)。
总之,普瑞巴林,这个更新一代的加巴喷丁在治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛方面已显示出了令人信服的治疗效果,而且提供了比加巴喷丁更多的临床适应证。因为它与加巴喷丁在结构和作用机制上相类似,可以预料,它将对更为广泛的神经性疼痛产生治疗效果。
第六节 拉莫三嗪
拉莫三嗪(利必通,lamotrigine)是phenyltriazine的衍生物,作用机制是阻断电压门控钠通道,抑制兴奋性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的释放。它最初引进时是作为治疗癫痫部分发作的一个辅助性抗惊厥药。口服给药后1~4小时出现血浆峰浓度,血浆蛋白结合率适中(55%),清除半衰期非常长,因此给药方式可以bid或qd。必须牢记的是本药易与其他抗惊厥药物发生相互反应,例如,在与苯妥英钠或巴比妥类药物复合给药时会通过诱导酶作用缩短拉莫三嗪的半衰期;而丙戊酸盐由于可以减少拉莫三嗪的代谢,因此可以降低拉莫三嗪的药物需要量。当拉莫三嗪在复合给药时可以增加卡马西平的血浆浓度,因此可能发生临床中毒反应。
治疗癫痫患者时,拉莫三嗪比卡马西平具有更少的副作用,如嗜睡、共济失调等。因此,当用于治疗三叉神经痛尤其是多发性硬化患者(其神经已经受损)时,拉莫三嗪作为卡马西平的替代品将有更多的益处。Lunardi等人报道用每日400 mg的拉莫三嗪治疗原发性三叉神经痛时,在治疗后随访3~8个月时15个患者中有11个能完全缓解疼痛。Solaro等人报道了如下的临床经验:11个不能耐受按卡马西平治疗量治疗的多发性硬化合并有三叉神经痛的患者,在使用小剂量的加巴喷丁(780 mg)加小量的拉莫三嗪(150 mg)或加巴喷丁(850 mg)加小量的卡马西平(400 mg)治疗后,其中10个患者的疼痛能控制。Leandri等人实施了一项研究,18个用卡马西平治疗后疼痛难以缓解或缓解不完全多发性硬化合并有三叉神经痛的患者,在转换为拉莫三嗪治疗(剂量滴定到每日300 mg)后发现,除一位患者外,其余所有患者的疼痛都可完全缓解,而且疲乏等副作用也更少。
Zakrzewska等人报道了仅有的一项评估拉莫三嗪用于治疗三叉神经痛的对照试验。在这项有14例三叉神经痛患者参与的随机、双盲的交叉试验中发现,每日400 mg(而非200 mg)的拉莫三嗪治疗后,在止痛效果方面拉莫三嗪要明显优于安慰剂。除了治疗三叉神经痛外,在一些病例报告中还有报道拉莫三嗪对合并有烧灼样感觉异常性疼痛的多发性硬化患者的治疗有效。
在一项有227例合并有痛性神经病变的HIV患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的试验中,Simpson等人根据患者是否接受了抗病毒治疗而将其分层处理。研究发现,只有那些接受了抗病毒疗法的患者,用拉莫三嗪治疗后与安慰剂组相比,疼痛有显著的缓解(p<0.02)。
Eisenberg等人实施了一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验。59例糖尿病性神经痛患者在使用拉莫三嗪(剂量逐步缓慢增至每日400 mg)治疗8周后发现,与安慰剂组相比,拉莫三嗪治疗组能显著降低每天的疼痛评分,而且具有很好的耐受性。
Vestergaard等人在一项30例脑卒中后中枢痛患者参与的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中报道,与安慰剂组对比,每日200 mg的拉莫三嗪治疗可以降低疼痛评分的均值而且具有更好的整体评价(p<0.01)。Finnerup及其同事治疗了30例脊髓损伤后疼痛患者,在这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中,拉莫三嗪的剂量缓慢滴定至每日400 mg,试验最后发现,拉莫三嗪能减轻这些患者的自发痛和外因诱发的疼痛,但这种情况只是出现在那些脊髓未完全受损的患者中。
另一方面,McClean在一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中报道,100例各种神经源性疼痛患者在接受每日200 mg的拉莫三嗪治疗,56天后研究发现,拉莫三嗪的疗效不会优于安慰剂。然而这项试验后来受到了批评,因为在过长的治疗期间患者得到的药物剂量过低,因此造成了治疗失效。对此作者也给予承认。
还有一些开放试验和病例报告指出,拉莫三嗪能有效地减轻各种疼痛如偏头痛、SUNCT综合征、Ramsey Hunt综合征、腰椎神经根性病变及复杂区域疼痛综合征等。十分有趣的是,Bonicalzi等人在一项小型(30个病例)随机、双盲、安慰剂对照的试验中,腰麻下行前列腺摘除的患者在术前1小时给予200 mg的拉莫三嗪治疗后发现,患者VAS疼痛评分及术后2、4、6小时疼痛药物的消耗量都有显著的降低。其他的抗惊厥药如加巴喷丁也被观察到有类似的用于术后痛的效果。
从以上证据可以看出,拉莫三嗪能有效地治疗三叉神经痛(尤其是那些不能耐受卡马西平治疗的患者)、HIV引起的神经痛、脑卒中后的中枢痛以及糖尿病性神经痛。常见的副作用有头晕、恶心、共济失调、便秘和复视,这些通常在卡马西平中很少发生。然而由于FDA要求在其处方信息中插入黑色警告:严重的皮疹发生率为3/1000,这点阻碍了拉莫三嗪在临床中的应用。皮肤反应的致命后果已经有报道,拉莫三嗪引起皮疹的总体发生率约为10%,但是因为在临床上还没有办法区分良性皮疹和潜在有致命危险的皮疹,所以在使用拉莫三嗪时无论什么时候发生了皮疹,必须要做到终止用药。拉莫三嗪在起始剂量较低然后缓慢滴定时能降低这种皮疹的发生率。因此拉莫三嗪的起始剂量通常为每日25 mg,然后每周递增50 mg,几周后达到最大剂量每日400 mg。一些作者觉得每日300 mg应该是最佳剂量,没有必要超量。
总而言之,有资料显示拉莫三嗪能有效地治疗那些不能耐受卡马西平治疗的三叉神经痛、部分HIV引起的神经痛、脑卒中所致中枢痛和糖尿病性神经痛。拉莫三嗪的应用因较高的皮疹发生率而受到影响,因此有必要时必须中止用药,临床使用中必须有一个长时间调整药量的过程。
第七节 托吡酯
托吡酯(妥泰,topiramate)是一种由氨基磺酸盐替代d-frutose的结构独特的抗惊厥药,临床用于成人和儿童的癫痫部分或大发作的辅助治疗。它的作用机制是多重的,包括阻断电压依赖性钠通道,增强GABA2传递/活性,减弱谷氨酸受体红藻氨酸盐(kainate)诱导的反应(阻断AMPA 受体)。托吡酯通过口服能够很好的被吸收,生物利用率达80%,蛋白质结合率达15%,约2小时即达到血浆峰浓度,单次或多次口服给药后的血浆清除半衰期为18~24小时。托吡酯大部分以原型从尿液中排出,只有少量在肝脏中代谢,但由于其他药物引起的酶诱导作用,可能会显著增加在肝脏中的代谢(通过羟基化反应、水解反应和糖脂化反应)。伍用苯妥英钠、卡马西平或丙戊酸的同时将会降低托吡酯的治疗效果。
两个随机、双盲、安慰剂对照的研究证实了单纯托吡酯治疗在预防偏头痛的疗效性。Storey等研究了40个偏头痛患者,在8周中将托吡酯的用量逐渐滴定到200 mg/d(平均剂量125 mg/d),然后继续维持8周,发现偏头痛的发生率对比安慰剂组有显著的降低。 Edwards 和同事报道了一个类似设计的30例患者的研究,托吡酯组中15人中有7人的偏头痛发病机会降低了50%以上,而安慰剂组中15人只有1人有这个疗效。两个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究已经完成,其结果也已发布。 在第一个研究中,Matthew等人报道,487位偏头痛患者接受托吡酯治疗,按不同的剂量随机分为4组:50mg/d (n=125)、100 mg/d(n=128)、200 mg/d(n=117)、安慰剂(n=117),结果显示,3个托吡酯治疗组都比安慰剂组有更好的反应,而且每日100 mg 和每日200 mg 的两个治疗组比每日50 mg的治疗组有更好的疗效。在第二个研究中,Brandes等征集了483例偏头痛患者,用和第一个研究相同的处理方法,同样发现给以每日100 mg和每日200 mg的托吡酯治疗组的疗效要明显优于安慰剂组。在由于副作用而退出实验的患者数量上,托吡酯治疗组(26%)比安慰剂组(12%)要多;而在因为缺乏治疗效果而退出实验的患者人数上,安慰剂组(18%)比托吡酯治疗组(10%)要更多。基于这些有利的数据,托吡酯现已被FDA批准作为成人偏头痛的预防用药。
托吡酯用于治疗神经痛的公开报道相对比较少。在一个小型(27例糖尿病性神经痛患者)、随机、安慰剂对照的实验研究中,Edwards等人证实,托吡酯的用量在9周中逐渐提高到每日400 mg并维持4周,托吡酯治疗组中的患者比安慰剂组者的疼痛要明显减少;然而托吡酯组中有5/18的患者因无法忍受副作用而退出实验,而安慰剂组中只有1/9。 一个大型的随机双盲、安慰剂对照研究已由Vinik等人实施,192例糖尿病性的神经痛患者进行了为期12周的实验,那些服用托吡酯并将剂量逐渐滴定至每日400 mg的患者,疼痛明显要比安慰剂组减少。
Zvartau -Hind等报道了一组原始病例(n=6)研究表明,用托吡酯治疗三叉神经痛有惊人的效果。Solarno等人在另外一组病例也报道,4例三叉神经痛患者在接受每日150~300 mg的托吡酯治疗后其疼痛都得到了很好的缓解。然而随后由Gilron等人实施的一项随机、安慰剂对照、交叉设计的一项实验中,3例三叉神经痛患者服用托吡酯后并没有显示出优于安慰剂对照组的治疗效果。由于两个实验的样本数量都太少,所以目前对这种类型的疼痛,还不能得出明确的结论。
Harden等人在一个小型的随机、安慰剂对照的平行研究中发现,脊髓损伤后疼痛的患者(9例给予托吡酯,5例给予安慰剂),在10周内逐渐将托吡酯滴定至每日800 mg,然后维持4周,在治疗的最后2周显示,托吡酯组的治疗效果要明显优于安慰剂组。然而,Canavero 等人在一项开放性实验报道,7例脑卒中后中枢痛的患者中,即使给以托吡酯每日600 mg的剂量,疼痛也没有得到任何的改善。
Bajwa 等人报道了一例肋间神经痛的患者在使用托吡酯治疗后疼痛在一定程度上得到了改善。D Aleo 等人在一项公开试验中报道了10例具有钝痛和三叉神经痛的多发性硬化症患者用托吡酯治疗后得到很好的效果(疼痛减少50%甚至更多)。
最近,Khoromi 等人在一项有42例腰椎神经根痛的患者参与的随机、双盲的交叉实验中,一组服用每日50~400 mg的托吡酯(平均剂量每日200 mg),另一组服用每日6.25~50 mg的苯海拉明(平均剂量每日40 mg),结果显示托吡酯组的腿痛和疼痛总体评分的减轻程度明显优于对照组。
托吡酯的起始剂量通常是睡前25 mg,以后每周增加50 mg,直到每日400 mg (200 mg,Bid)。 托吡酯的副作用包括疲劳、乏力、厌食、体重减轻、头晕、震颤、认知功能障碍和尿石症等,缓慢滴定剂量可以减少这些副作用的发生。认知功能损害包括注意力集中困难、言语迟疑和寻词困难。托吡酯具有微弱的碳酸酐酶抑制剂的活性,因此它可以导致尿石症(发生率为1.5%),其他碳酸酐酶抑制药如乙酰唑胺应该避免与托吡酯一起给药。FDA要求托吡酯的处方中必须写明两个黑色警告:一个是出汗减少和体温过高,这些主要在儿童患者中有报道出现;另一个是hyperchloremic,非阴离子代谢性酸中毒,这应该通过测定血清碳酸氢钠的基础值和周期水平来监测。然而,现在仍不十分清楚骨髓抑制或肝功能障碍与托吡酯的关系。
总之,托吡酯目前已被批准做为偏头痛的预防用药,并在糖尿病性神经病变疼痛上具有治疗前景,它在其他类型的神经痛中的应用还需要验证。
第八节 氯硝西泮
氯硝西泮(clonazepine)是一种苯二氮类衍生物,但是它除了可以作用于苯二氮受体以外,也可以通过加强氨基丁酸的传递而增强其活性。 口服用药可以达到85%的血浆蛋白结合率和90%的生物利用度。用药后1~4小时内达到血浆峰浓度,清除半衰期长达30~40小时。它主要在肝脏中通过细胞色素p-450CYP3A代谢,只有1%以原型从尿液中排出。它没有任何明显的酶诱导活性。
氯硝西泮作为一种抗焦虑药和抗惊厥药,被应用于成人和儿童的癫痫发作。开放性实验和临床病例报告指出它在治疗面神经痛方面有一些效果,比如三叉神经痛、舌咽神经痛、口腔烧灼综合征、不宁腿综合征、丛集性头痛和偏头痛。Caccia 在他的病例报告中报道了10例三叉神经痛的患者,接受每日10 mg的高剂量氯硝西泮治疗后,有7例患者疼痛得到缓解。在另外一个病例报告中,Court报道了25例对卡马西平无效的三叉神经痛患者,在服用每日6~8 mg的氯硝西泮10天后,有63%的患者疼痛得到了缓解。 一些小规模的病例报告也报道了它在治疗其他面神经痛方面的作用。21例传入神经阻滞神经痛的患者中,只有6例患者对每日1~4 mg的氯硝西泮治疗产生反应,但所有产生反应者主要疼痛特点都是具有异常性疼痛。对于此点,文章作者Bouchhoms和Litman猜想异常性疼痛可能是患者能对氯硝西泮起反应的好的预示。 然而至今为止都没有使用氯硝西泮的对照研究报道。
其最常见的副作用是嗜睡、眩晕和疲乏,但若长期服用,可能发生肝脏酶升高和血恶液质,因此应该定期行肝功能和血液学方面的检测。氯硝西泮的起始剂量是0.5 mg,睡前服用,随后每周增加1 mg,直至每日4 mg。
总之,氯硝西泮这种苯二氮卓类药物给颅神经痛和面神经痛的治疗带来希望,但是目前还缺乏比较好的对照研究。
第九节 噻加宾
噻加宾(gabitril)是一种哌啶酸衍化物,被用来做为成人和12岁以上儿童的局部癫痫发作的抗惊厥辅助用药。噻加宾结合在与GABA的摄取载体有关的位点上,通过这个作用,它阻断突触前神经元摄取GABA,使更多的GABA结合到突触后细胞上的受体上。噻加宾被证明可以增加脑细胞外的GABA水平。口服噻加宾的生物利用度达90%,服用1~2小时后达血浆峰浓度,血浆蛋白结合率为95%,血浆半衰期为7~9小时,主要在肝脏中经细胞色素P450-3A 代谢,63%的代谢产物从粪便中排出,25%从尿液中排出,仅有2%以原型从尿液中排出。大量动物实验都证明它具有镇痛作用,但应用于患者的临床研究非常少。
在一个小型开放的实验研究中,Solaro 等人选择了7例有痛性痉挛的多发性硬化症患者,其他抗惊厥药对他们的治疗无效,服用噻加宾每日5~30 mg(平均剂量每日12.8 mg),治疗一个月后有4例患者疼痛得到缓解。
在另一项开放性研究中Novak 等人报道,17例疼痛感觉神经病的患者服用噻加宾每日4~16 mg共4周,每日4~8 mg的剂量能使所有的患者的疼痛得到改善,最有效的剂量是每日8 mg,在更高的剂量时(每日12 mg和16 mg),副作用发生率和中途退出率增加。
噻加宾最常见的副作用是乏力、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和体重减轻。
噻加宾的起始剂量为睡前4 mg,每周增加4 mg,直至最大剂量每日56 mg(每日3次给药), 然而控制疼痛的最适剂量目前仍然未知,以前面两个研究来看,每日16 mg应该是疼痛的治疗剂量。
总之,噻加宾是一种具有GABA拮抗作用的抗惊厥药,在动物研究中显示有镇痛作用,但很少有临床资料来证实它对人类的神经性疼痛有效。

第十节 丙戊酸

丙戊酸(双丙戊酸钠,valproic acid)通过以下几个机制发挥它的作用:延长细胞的复极相,抑制电压依赖性钠通道的激活;抑制GABA的降解酶,增加GABA在大脑中的含量;此外,它通过提高谷氨酸脱羧酶的活性,降低兴奋性氨基酸-谷氨酸的效应。
丙戊酸经口服用有很高的生物利用度,蛋白结合率达80%~95%,半衰期约为15小时(6~16小时)。双丙戊酸钠是由等量的丙戊酸钠和丙戊酸组成的稳定化合物。
1980年Peiris 等人首次报道了用丙戊酸钠治疗那些对卡马西平、苯妥英或氯硝西泮无效的三叉神经痛,有效率高达50%。Swerdlow 和Cundill用它治疗79例各种原因导致的刀割样疼痛的患者,有37%的患者疼痛得到缓解。Rafffery报道了丙戊酸钠治疗状疱疹后神经痛的成功例子,Bowsher 等人报道了一个用丙戊酸盐减轻了脊髓痨疼痛的病例。由Drewes 等人进行的、目前唯一的一个治疗脊髓损伤后疼痛的双盲、安慰剂对照的研究结果显示,丙戊酸和安慰剂之间无差异。已有多个临床研究报道了丙戊酸盐在预防和治疗偏头痛的作用。预防偏头痛的用量习惯上为250 mg,每日2次(每日500 mg),或者缓释药片500 mg,每日1次。药量最高可以增加到每日1 000 mg。
丙戊酸盐有多种药物相互作用和特异性、超敏反应导致肝脏毒性,胰腺炎和血液毒性,因此必须定期进行全血细胞计数、血小板计数、凝血和肝功能试验等的检测。丙戊酸已被FDA的黑框警告提示具有肝脏毒性、致畸性和导致胰腺炎的副作用,更为常见的副作用是腹痛、恶心、呕吐、头晕、嗜睡和震颤。
总之,丙戊酸盐在治疗神经病理性疼痛上的效果目前仍不完全确定,它在疼痛治疗上的应用似乎也只限于偏头痛。 然而,鉴于其众多副作用,即使在治疗偏头痛方面,它也不应该作为一线用药。

第十一节 唑尼沙胺

唑尼沙胺(zonisamide)从结构上来说是一种氨苯磺胺类制剂,但其与磺胺类抗生素大不相同,没有证据显示两者之间有交互作用。唑尼沙胺通过阻断钠通道和T型钙通道发挥作用,也可能通过增加GABA的释放以及促进多巴胺和5-羟色胺神经递质传递而起作用。唑尼沙胺口服吸收效果好,2~6小时达到血浆峰浓度(平均2.8小时),饮食不会影响它的生物利用度。它的蛋白质结合率为40%~60%,并且不受其他抗惊厥药物的影响。清除半衰期相当长(50~68小时),呈非线性药动学。大约35%的唑尼沙胺以原型从尿中排泄,其余的在肝脏中通过乙酰化作用、还原作用和糖脂化作用被代谢。它具有微弱的碳酸酐酶抑制作用,在某些易感个体中可能会引起尿石症的副作用。
作为一种新的抗惊厥剂,唑尼沙胺应用于疼痛治疗的研究极少。Backonja 报道了一小型病例研究,35例患有不同类型的神经性疼痛患者,其中有17例完成了10周的研究,但他们的每日疼痛评分只有微小的改善(从基线分数6.82到治疗结束时的6.72)。Krusz 等人进行了另一项开放性研究,50例患有不同类型的神经性疼痛患者,接受临睡前100mg的唑尼沙胺治疗后,有65%的患者疼痛评分有改善。Kaplan在另一项研究中显示,132例患有不同类型的神经性疼痛患者,有76%的患者疼痛得到了中等程度的改善。通常的副作用是胃肠不适和嗜睡。唑尼沙胺另一个比较意外的但又一致的副作用是体重减轻。在3个随机、安慰剂对照的实验研究中,493位接受治疗的癫痫发作患者有29%在治疗结束时体重减轻超过5磅。在美国和欧洲,曾报道过肾结石的发生率是2%~4%,但在日本的研究中该副作用仅有0.2%。为安全起见,服用唑尼沙胺时应充分饮水。
唑尼沙胺的起始用量是临睡前100 mg,以后每2周可以增加200 mg,直到最大剂量每日400 mg。
总之,唑尼沙胺是一种新型的抗惊厥药物,首先在日本被用来控制癫痫小发作,然后被引入美国和欧洲。少数开放性研究显示唑尼沙胺在治疗神经性疼痛方面有一些效果,但也并非是好得惊人的效果,它在疼痛治疗上的作用还有待于进一步的研究。

第十二节 左乙拉西坦

左乙拉西坦(levetiracetam)是一种外消旋吡咯烷乙酸胺的s-镜像异构体。它的神经药理学作用是多重的:能作用于多巴胺能和谷氨酸途径,尽管它对GABA受体没有直接的亲和性,但能增强GABA的作用。左乙拉西坦还能选择性抑制N-型钙通道。经口服用后能被完全快速地吸收,1小时内可达血浆峰浓度,蛋白结合率非常低。药物大部分(66%)都是以原型经肾脏排出,剩余部分经水解作用转化为无活性代谢物。其半衰期约为8小时,因此它的服用方法通常是每日2次。左乙拉西坦很少与其他药物发生相互作用,除了与卡马西平同时给药时,它可能会增强卡马西平的作用。
目前只有一些开放性研究报道了运用左乙拉西坦治疗神经性疼痛。Rizzo报道20个合并疼痛的多发性硬化患者,服用左乙拉西坦并将剂量逐渐升至每日500~4 500 mg,结果有60%的患者疼痛得到中等到显著的改善。Dunteman 报道6例肿瘤压迫神经痛患者,服用左乙拉西坦并将剂量逐渐升至每日1 000~3 000 mg,其VAS 疼痛评分明显减小。Cockran 报道15例患不同类型的神经性疼痛患者,给予每日1 000~2 000 mg的左乙拉西坦,平均持续治疗3个月后,67%的患者疼痛明显得到缓解。在一项较多病例的研究中,Paterson 等人报道了35例患不同类型的神经性疼痛的患者,在服用剂量250~1500 mg的左乙拉西坦后,持续治疗30~90天,有57%的患者疼痛得到改善。
Empting 等人在另一项病例研究中报道,25例患不同类型神经性疼痛的患者,19例完成了治疗的患者中有72%的患者的疼痛得到了至少是初步的改善。最近Price 报道两例感觉运动周围神经病的患者,经治疗后一例患者有60%的改善,另一例患者疼痛完全消退。
左乙拉西坦的起始剂量为500 mg,每日2次(每日1 000 mg),之后2周中每日增加100 mg,最高升到每日3 000 mg。副作用包括头痛(14%)、嗜睡(14.8%)、乏力(14.7%)、头晕(9%)、感觉异常(2%)、眩晕(3%),一般可以耐受。
总之,从目前的少量病例研究中来看,左乙拉西坦治疗神经性疼痛似乎是有前途的。鉴于它的副作用相对来说比较轻微,因此应该用对照实验进一步研究,以描绘出它在治疗疼痛上的全部作用。
显然,除了我们以上介绍的之外,还有很多其他抗惊厥药物,但正如我们前面所声明,这里介绍的仅仅是那些已有合理证据证明了它们能治疗神经病理性疼痛的药物。我们都清楚,尽管有许多抗惊厥药物供我们选择,但不幸的是,没有哪种药物能称得上是“最好的”,抗惊厥药可以缓解所有的神经病理性疼痛。考虑到神经病理性疼痛的多样性,我们也不十分相信将来会发现这样一种药物。只有深入掌握好各种药物的临床药理学知识并与临床经验相结合,我们才能选择出对患者最有益的药并发挥出它最好的效果。为了给读者一个简明的参照,我们将前面所述归纳成8张表格附在下面。
表10-1  药物临床使用可能的作用机制
机制                    药物
增强GABA作用            加巴喷丁 托吡酯 丙戊酸 普瑞巴林  
阻滞Na+ 通道             卡马西平 奥卡西平 苯妥英
                   拉莫三嗪 丙戊酸钠
阻滞Ca+ 通道             加巴喷丁 奥卡西平
降低氨基酸的兴奋性          苯妥英 托吡酯 拉莫三嗪
抗炎作用               加巴喷丁 拉莫三嗪

表10-2  新的抗癫痫药物的作用机制
机制        加巴喷丁 拉莫三嗪 奥卡西平 托吡酯 唑尼沙胺
增强GABA的传递                              +
L、N、T型Ca+ 通道阻滞   +                  +                 +
抑制glutamatergic的传递c        +       +      
Na+ 通道阻滞              +        +       +       +
自由基清除作用                                                     +
增强5-羟色胺能的传递                                              +  
抑制NO的形成                                            +

表10-3  抗癫痫药物的药理性质
药物   蛋白结合率   半衰期   代谢   成人镇痛用量   用法
       (%)     (h)                    (mg/d)           
卡马西平      75          10~20        肝         200~800          Tid
加巴喷丁     <10           5~9         肾    900-3600     Tid
奥卡西平     50           9(8~10)       肾       300~1800          Bid
苯妥英       90          12~36       肝/肾      300~600           hs           
托吡酯         15          18~30       肾/肝        50~400          Bid
拉莫三嗪       55          15~30        肝         50~300      Bid
丙戊酸盐                  6~16         肝         500~1200         Tid
噻加宾         95          5~10        肝/肾         12~44           Tid
唑尼沙胺       40          25~60       肝/肾        100~400          hs
左乙拉西坦    <10          6~8         肾/肝       1000~2000         Bid

表10-4  抗癫痫药治疗神经病理性疼痛的策略
疼痛疾病     一线用药     二线用药     三线用药
痛性糖尿病神经病变    普瑞巴林     加巴喷丁     苯妥英
 托吡酯
 奥卡西平
三叉神经痛        卡马西平     加巴喷丁     苯妥英
 奥卡西平     托吡酯
          拉莫三嗪
疱疹后神经痛       加巴喷丁     卡马西平     丙戊酸盐
 奥卡西平     拉莫三嗪
                          托吡酯
偏头痛             丙戊酸盐          加巴喷丁         噻加宾
                         左乙拉西坦     托吡酯
Cranial neuralgias                          卡马西平      加巴喷丁     苯妥英
                                             奥卡西平     拉莫三嗪
中枢痛             卡马西平     加巴喷丁      苯妥英
                                              唑尼沙胺     丙戊酸盐
                                              托吡酯           氯硝地西泮
神经根病          加巴喷丁     奥卡西平     丙戊酸盐
托吡酯      噻加宾
唑尼沙胺

表10-5  症状/体征、可能机制及治疗用药
症状/体征       可能机制          治疗用药
自发性疼痛      异常兴奋        利多卡因、美西律、苯妥英
(阵发性)                  卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪
自发性疼痛      伤害感受器超敏       阿片类药
(烧灼样)
交感维持性疼痛    交感传出纤维异常    利血平、胍乙啶、酚妥拉明
           兴奋,改变了受体
的表达?  
partial and temporal  脊髓神经元的异常放电   氯胺酮、金刚脘、二甲金刚脘    
Summation                   右美沙芬



(莫世湟 李晓宏)


参 考 文 献
1.        Loeser JD. Bonica’s Management of Pain, 3rd ed., Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkens , 2001
2.        Harman G, Limbird LE, Morinoff PB, Ruddon RW, eds. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed., New York, McGaw-Hill, 1996
3.        McQuay H, Carroll D, Jadad A etal: Anticonvulsant drugs for management of pain: a systemic review. Br Med J 1995; 311:1047-1052
4.        Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM: Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes, mechanism of action and place in therapy. Drugs 2000; 60:1029-1062
5.        Dworkin RH, Backonja M. Rowbotham MC et al: Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms and treatment recommendations. Arch Neruol 2003; 60:1524-1534.
6.        Pappagallo M: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clinical Therapeutics 2003; 25:2506-2538.
7.        Sotah M. Foong FW. A mechanism of carbamazepine analgesia as shown by bradykinin-induced trigemeinal pain. Brain Res Bull 1983; 10:407-409
8.        Blom S. Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonsulsant drug. Lancet 1962; 1:839-840
9.        Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ: Clinical trial of carbamazepine (Tegretaol) in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosrug Psychiatry 1966; 26:265-267
10.        Rockliff BW, Davis EH: Controlled sequential trials of carbamazepine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1966;15:129-136
11.        Nicol C: A four-year double-blind, randomized study of Tegretol in facial pain. Headache 1969; 9:54-57
12.        Wilton T. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. South Afr Med J 1974; 27:869-872
13.        Lindstrom P, Lindstrom U: the analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28:45-50
14.        Vilming ST, Lyberg T, Lataste X: Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalagia 1986; 6:181-182
15.        Lechin F. van der Dijs B, Lechin ME et al: Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1989; 46:960-963
16.        Rull JA, Quibrera R, Gonzales-Millan H et al : Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine:double-blind crossover study. Diabetologia 1969; 5:215-220
17.        Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM et al: Nortriptyline-fluphenazine vs carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Arch Med Res 1996; 27:525-529
18.        Gerson GR: Studies on the concomitant use of carbamazepine and clomipramine for the relief of post-herpetic neuralgia. Postgrad Med J 1977; 53 (S4):104-109
19.        Leijon G, Boivie J: Central post-stroke pain- a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36:27-36
20.        Farago F: Trigeminal neuralgia: its treatment with two new carbamazepine analogues. Eur Neurol 1987; 26:73-83
21.        Zakrzewska JM, Patsalos PN: Oxcarbazepine , a new drug in the management of intractable trigeminal neuralgia. J Neurosurg Neurol Psychiatry 1989; 52:472-476
22.        Remillard G: Oxcarbazepine and intractable trigeminal neuralgia. Epilepsia 1994; 35:S28-S29
23.        Lindstrom P: the analgesic effect of carbamazepine in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 4:S85
24.        McClean NJ, Schmutz M, Wamil AW et al: Oxcarazepine: mechanism of action. Epilepsia 1994;35:55
25.        Beydoun A, Schmidt D, D’Souza J: Meta-analysis of comparative trials of oxcarbazepine versus carbamazepine in trigeminal neuralgia. J Pain 2002; 3:749
26.        Beydoun A, Kobertz SA, Carrazana EJ: Efficacy of oxcarbazepine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Clin J Pain 2004; 20:174-178
27.        Dogra S, Beydoun A, Mazzola J et al: Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: A randomized, placebo-controlled study. Eur J Pain 2005; 9:543-554.
28.        Royal MA, Jenson M, Bhakta B et al: An open-label trial of oxcarbazepine in patients with complex regional pain syndrome refractory to gabapentin. J Pain 2002; 3:763.
29.        Ward S, Royal M, Jenson M et al: An open-label trial of oxcarbzepine in patients with radiculopathy refractory to gabapentin. J Pain 2002; 3:765
30.        Jenkins K, Kaplan SE, Leahy LF et al: Oxcarbazepine in central neuropathic pain with allodynia following spinal cord injury. J Pain 2002; 3:10
31.        Magenta P, Arghetti S, Di Palma F et al: Oxcarbazepine is effective and safe in the treatement of neuropathic pain: pooled analysis of seven clinical studies. Neurological Science 2005; 26:218-226.
32.        Criscuolo S, Auletta C, Lippi S et al: Oxcarbazepine monotherapy in postherpetic neuralgia unresponsive to carbamazepine and gabapentin. Acta Neurol Scand 2005; 111:229-232
33.        Bergouiganan M : Cures heureuses de nevralgies faciales essentielles par diphenyl-hidantoinate de soude. Rev Laryngol Otol Rhinol 1942; 63:34-41
34.        Swerdlow M: Anticonvulsant drugs and chronic pain. Clin Neuropharmacol 1984; 7:51-82
35.        Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM: Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical  polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22:196-199
36.        Chadda VS, Mathur MS: Double blind study of the effects of diphenylhidantoin sodium in diabetic neuropathy. J Assoc Phy India 1978; 26:403-406
37.        Yajnik S, Singh GP, Singh G et al: Phenytoin as a aoanalgesic in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1992; 7:209-213
38.        McCleane GJ: Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropathic pain: a randomized, double-blinded, placebo-controllled, crossover study. Anesth Analg 1999; 89:985-988.
39.        Webb J, Kamali F: Analgesic effects of lamotrigine and phenytoin on cold-induced pain: a crossover placebo-controlled study in healthy volunteers, Pain 1998; 76:357-363.
40.        Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU et al: The novel anticonvulsant drug, gabapentin ( Neurontin) binds to the alpha-s-delta subunit of the calcium channel. J Bio Chem 1996; 271:5768-5776
41.        Rose MA, Kam PC: Gabapentin: pharmacology and its use in pain management. Anaesthesia 2002; 587:451-462.
42.        Mellick GA, Mellick LB: Gabapentin in the management of reflex sympathetic dystrophy. J Pain Symptom Manage 1995; 10:265-266.
43.        Khan O. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51:611-614
44.        Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A: gabapentin adjunctive therpy in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12:56-58
45.        Sist TC, Filadora VA, Miner M et al: Experience with gabapentin for neuropathic pin in the head and neck: report of ten cases. Reg Anesth 1997; 22:473-478
46.        Merran M: Gabapentin for treatment of pain and tremor. South Med J 1998; 91:739-744
47.        Caraceni A, Zecca E. Martini C et al: Gabapentin as an adjuncit to opioid analgesi for neuropathic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1999; 17:441-445
48.        Rowbothom M, Harden N, Stacey B et al: Gabapentin for the treatment of post-herpetic neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1837-1842
49.        Rice AS, Maton S: Gabapentin in post herpetic neuralgia: A randomized, double blind, plaxebo controlled study. Pain 2001; 94:215-224
50.        Backonja M, Beydoun A, Edwards KR et al: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus:  randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1831-1836
51.        Morello CM, Leckband SG, Stoner CP et al: Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy. Arch Intern Med 1999; 159:1931-1937.
52.        Serpell MG and the Neuropathic Pain Study Group: Gabepntin in neuropathic pain syndromes: A randomized, double blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99:557-566.
53.        Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O et al: Gabepntin is a first line drug for the treatment of neuropatic pain in spinal cord injury. Spine 2004; 29:743-751
54.        Hahn K, Arendt G, Braun JS et al: A placebo-controlled trial of gabapentin or painful HIV-associated sensory neuropathies. J Neurol 2004; 251:1260-1266
55.        Bennett MI: Gabapentin significantly improves analgesia in people receving opiods for neuropathic cancer pain. Cancer Treatement Reviews 2005; 31:58-62
56.        Fassoulaki A, Patris K, Sarantopoulos C et al:The analgesic effect of gabapentin and mexilitene after breast surgert for cancer. Anesth Analg 2002; 95:985-991
57.        Pandey CK, Priye S. Singh S. et al: Preemptive use of gabapentin significantly decrease postoperative pain and rescue nalgesic requirements in laporoscopic cholecystectomy. Can J Anaesth 2004; 51:358-363
58.        Turan A, Kararmanlioglu B, Memis D, et al: The analgesic effects of gabapentin after total abdominal hysterectomy. Anesth Anagl 2004; 98: 1370-1373
59.        Rosarius MG, Mennander S, Suominen P et al: Gabapentin for the prevention of postoperative pain after vaginal hysterectomy.  Pain 2004; 110:175-181
60.        Gilron I, Orr E, Tu D et al: A placebo-controlled randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin, rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain after abdominal hysterectomy.  Pain 2005; 113: 191-200.
61.        Gao B, Sekido Y, Maximov A et al: Functional properties of a new voltage-dependent calcium channel alpha(2)delta auxiliary subunit gene (CACNA2D2). J Biol Chem 2000; 275:12237-12242.
62.        Fink K, Dooley DJ, Meder WP et al: Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002; 42:229-236.
63.        Busch J , Strand JA, Posvar EL et al: Pregabalin single-dose pharmacokinetics and safe/tolerance in healthy subjects after oral administration of pregabalin solution or capsule doses. Epilepsia 1998;39(S6):58
64.        Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L et al : Pregabablin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. A randomized controlled trial. Neurology 2004; 63:2104-2110.
65.        Richter RW, Portenoy R, Sharma U et al : Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial.  J Pain 2005; 6:253-260
66.        Dworkin RH, Corbin AE, Young JP et al : Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60:1274-1283.
67.        Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA et al: Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbance with post-herpetic neuralgia: results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109:26-35
68.        Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L et al: Pregablin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110:628-638.
69.        Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al: Efficacy of pregabalin in neuroapthic pain evaluated in a 12 week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115:254-263.
70.        Hilll CM, Balkenohl M Thomas DW et al: Pregabalain in patients with postoperative dental pain. Eur J Pain 2001; 5:119-124.
71.        Leach MJ, Marden CM, Miller AA: Pharmacological studies on lamotrigine, a noval potential antiepileptic drug. Ⅱ neurochemical studies on the mechanism of action. Epilepsia 1986;27:490-497.
72.        Lees G., Leach MJ: Studies on the mechanism of action of the novel anticonvulsant lamotrigine (Lamictal) using primary neuroglial cultures from rat cortex. Brain Res 1993; 612:190-199.
73.        Teoh H, Fowler U, Bowery NG: Effect of lamotrigine on the electrically-evoked Release of endogenous amino acids from slices of dorsal horn of the rat spinal cord. Neuropharmacology 1995; 34:1273-1278.
74.        Lunardi G, Leandri M, Albano C et al: Clinical effectiveness of lamotrigine and plasma levels in essential and symptomatic trigeminal neuralgia. Neurology 1997;48:1714-1717.
75.        Solaro C, Messmer UM. Uccelli A et al: Low-dose gabapentin combined wit either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eurpean Neurology 2000; 44:45-48.
76.        Leandri M, Lunardi G, Inglese M et al: Lamotrigine in trigeminal neuralgia secondary to multiple sclerosis. J Neurol 2000; 247:556-558.
77.        McCleane G. Lamotrigine can reduce neurogenic pain associated with multiple sclerosis. Clin J Pain 1998;14:269-270.
78.        Cianchetti C, Zuddas A, Randazzo AP: Lamotirigine adjunctive therapy in painful phenomena in MS: preliminary obwervations. Neurology 1999; 53:433
79.        Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ et al: Lamotrigine ( Lamictal) in refractory trigeminal neuralgia:results from a double-blind placebo-controlled cross-over trial. Pain 1997; 73:223-230.
80.        Simpson DM, McAuthur JC, Olney R et al: Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathy. A placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60:1508-1514
81.        Eisenberg E, Lurie Y, Braker C et al: Lamotirgine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57:505-509.
82.        Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H et al: Lamotrigine for central poststroke pain. A randomized controlled trial. Neurology 2001; 54:184-190.
83.        Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW et al Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96:375-383
84.        McCleane G: 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105-107
85.        Devulder J: Is 200 mg lamotrigine daily analgesic or not ? Pain 2000; 86: 211.
86.        Wheeler SD: Lamotigine efficacy in migraine prevention. Cephalalgia 2001: 21:A374
87.        D;Andrea G, Granella F, Ghiotto N et al: Lamotrigine in the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57:1723-1725
88.        Eisenberg E, Damunni G, Hoffer E et al: Lamotrigine for intractable sciatica: correlation between dose, plasma concentration and analgesia. Eur J Pain 2003; 7:485-491.
89.        Harbison J. Dennehy F, Keating D: Lamotrigine for pain with hyperalgesia Irish Med J 1997; 90:56.
90.        McCleane GJ: The symptoms of complex regional pain syndrome type I alleviated with lamotrigine. A  report of 8 cases. J Pain 2000; 1:171-173
91.        Bonicaizi V, Canavero S, Cerutti F et al: Lamotrigine reduces total postoperative analgesic requirement: a randomized double-blind, pleacebo-controlled pilot study.Surgery 1997; 122:567-570
92.        Sterker M, Berrouschot J, Schneidner D: Fatal course of toxic epidermal necrolysis under treatment with lamotrigine. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33:595-597.
93.        Glauser TA: Topiramate. Epilepsia 1999; 40:S71-80.
94.        Rosenfield WE: Topiramate: a review of preclinical, pharmacokinetic, and clinical data. Clin Ther 1997; 19:1294-1308.
95.        Storey JR, Potter DL, Hart DE. et al: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel study to determine the efficacy of topiramate in the prophylactic treatment of migraine. Neurology 2000; 54:A267-A268.
96.        Edwards KR, Glanz MJ, Shea P. et al: A double blind, randomized trial of topiramate versus placebo in the prophylactic treatment of migraine headache with and without aura. Cephalalgia  2000; 20:516.
97.        Edwards KR, Potter DL, Wu SC. et al: Topiramate in the preventive treatment of epidosic migraine; a combined analysis from pilot, double-blind, placebo-controlled trials. CNS spectr 2003; 8:428-432.
98.        Matthew NT, Dodick DW, Schmitt J. et al: Topiramate in migraine prevention ( MIGR-001); Effect on migraine frequency. Neurology 2003; 60:A336.
99.        Brandes JL, Jacobs D, Neto W. et al: Topiramate in the prevention of migraine headache: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel study (MIGR-002). Neurology 2003; 60: A238.
100.        Edward KR, Glanz MJ, Button J. et al: Efficacy and safety of topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study.Neurology 2000; 54:A81
101.        Vinik A, Hewitt D, Xiang J. Topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: results from a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60:A154-A155.
102.        Zvartau-Hind M, Din MU, Gilani A. et al: Topiramate relieves refractory trigeminal neuralgia in MS patients. Neurology 2000; 55:1587-1588.
103.        Solarno C, Uccelli MM, Brichetto G. et al: Topiramate relieves idiopathic and symptomatic trigeminal neuralgia. J Pain Symptom Manage 2001; 21:367-368.
104.        Gilron I, Booher SL, Rowan JS. et al: Topiramate in trigeminal neuralgia: a randomized, placebo-controlled multiple crossover pilot study. Clin Neruopharmacol.2001; 24:109-112.
105.        Harden RN, Brenman E, Saltz S. et al: Topiramate in the management of spinal cord injury pain; a double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. In Yeziersk
106.        RP, Burchiel KJ, editors, Spinal cord injury pain. Seattle. WA, IAPS press 2002; p.393-407.
107.        Canavero S, Bonicalzi V, Paolotti R. Lack of effect of topiramate for central pain. Neurology 2002; 58:831-832.
108.        Bajwa ZH, Sami N, Warfield CA. et al: Topiramae relieve refractory intercostal neuralgia. Neurology 1999; 52:1917.
109.        D’Aleo G, Sessa E, Di Bella P. et al: Topiramate modulates of R3 noiceptive reflex in multiple sclerosis patients suffering paroxysmal symptoms. J Neurol 2001; 248:996-999.
110.        Khoromi S, Patsalides A, Parada S. et al: Topiramate in chronic lumber radicular pain.J Pain 2005; 6:829-836.
111.        Sata S: Benzopiazepines, clonazepine. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS.eds.Antiepileptic Drugs, 4th ed. Raven Press, New York, 1995, pp.725-734.
112.        Caccia MB.: Clonazepine in facial neuralgia and cluster headache. Clinical and electrophysiological study. Eur Neuolo 1975; 13:560-563
113.        Court JE, Kase CS.: Treatment of tic douloureux with a new anticonvuslana (clonazepine). J Neurol Neurosurger Psychiatr 1976;39:297-299
114.        Smirne S, Scarlato G,.: Clonazepine in cranial neuralgia. Med J Aust 1977; 1:93-94.
115.        Boukhoms AJ, Litman RE.: Clonazepine in the treatment of neuralgia pain syndrome. Psychosomatics 1985; 26:933-936.
116.        Swerdlow M., Cundill JG..: Anticonvuslant drugs in the treatment of lanceninating pain: A comparison. Anaesthesia 1981; 36:1129-1132.
117.        Anon: Tiagbine for epilepsy. Med Lett Drugs Ther 1998; 40:45
118.        Dchter MA, Brodie MJ: New epileptic drugs. N Engl J Med 1996;334:1583-1590
119.        Gustavson LE., Soellner SW., Granneman GR. Et al: A single dose study to define tiagabine pharmacokinetics in partial seizures. Neurology 1997; 48:1032-1037.
120.        Novak V., Kanard R., Kessel JT. Et al: Treatment of painful sensory neurpathy with tiagabine: a pilot study. Clin Auton Res 2001; 11:357-361.
121.        Johannessen CU; Mechanism of action of valproate: A commentary. Neurochem Int.2000; 37:103-110
122.        Peiris JB, Perera GLS, Dvendra SV et al: Sodium valproate in trigeminal neuralgia. Med J Aust 1980; 2:278-279.
123.        Raffery H. The management of post herpetic pain using sodium valproate and amitriptyline. Irish Med J 1979; 72:399-401.
124.        Bowsher D, Lahuerta J, Nelson A. A case of tabes dorsalis with tonic pupils and lightening pains relieved by sodium valproate. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:239-241.
125.        Drewes AM, Andreassen A, Poulsen LH: Valproate for treatment of chronic entral pain after spinal cord injury: a double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32:565-569.
126.        Jensen R, Brinck T, Olesen J : Sodium valproate has a prophylatic effect in migraine without arua: A triple-blind, placebo-controlled crossover study. Neurology 1994; 44:647-651.
127.        Silberstein SD: Divalproex sodium in headache: Literature review and clinical guidelines. Headache 1996; 36:547-
128.        Rothrock JF: Clinical studies for migraine prophylaxis. Cephalalgia 1997;17:81-Norton J: Use of intravenous valproate sodium in status migraine. Headache 2000; 40:755-
129.        Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG: Divalproex sodium in the treatment of migraine and cluster headache. J Am Ostopath Assoc. 2002; 102:92-
130.        Hammond EJ, Perchalski RJ, Wilder BJ: Neuropharmacology of zonisamide, a new antiepileptic drug. Gen Pharamcol 2987;28:303-307.
131.        Masuda Y, Ishizaki M, Shimizu M: Zonisamide: pharmacology and clinical efficacy in epilepsy. CNS Drug Review 1996; 4:341-360.
132.        Leppik IE: Zonisamide. Epilepsia 1999; 40: S23-S29.
133.        Backonja MM: Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002; 59: S14-S17.
134.        Krusz J: Zonisamide as a treatment for chronic pain. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003, A938.
135.        Kaplan M: Pain relief and wight loss in patients treated with zonisamide. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society. 2003, A944.
136.        Noyer M, Gillard M, Matagne A et al: the novel antiepileptic drug levetiracetam (ucbL059) appears to act via a specific binding site in CNS membrane. Eur J Pharmacol 1995;286:137-
137.        French J. Edrick P, Cramer JA: A systemic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsia Res 2001; 47:77-
138.        Rizzo M: Adjunctive levetiracetam therapy for myelopthic pain and paresthesia in MS. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003, A911.
139.        Dunteman E: Leveiracetam adjunctive analgesia in neoplastic plexopathies. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003, A942.
140.        Cochran J: Levetriacetam (Keppra) in neuropathic pain: a pilot study. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003, A95
141.        Paterson S, Stewart S: levetiracetam is effective in the treatment of chronic pain: A prospective open label case series, Abstract Book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003; A949.
142.        Empting L, Hughley Q, Milliken M: Levetiracetam in the treatment of traumatically induced sympathetic independent neuropathic pain and post-operative radiculopathy. Abstract book of the 22nd Annual Meeting of the American Pain Society, 2003 ,A932.
143.        Price MJ: Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: Three case studies.Clin J Pain 2004; 20:33-36.
144.        谭刚,郭向阳,罗爱伦.神经病理性疼痛药物治疗的现状.中华外科学杂志. 2005, 43: 474 -476.
145.        吕美红,安刚. 慢性疼痛处理指南.临床麻醉学杂志.2005,21:359-360.
146.        何睿林,谭宪湖,蒋宗滨.口服加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的临床观察.医学文选.2005,24:663-665.
147.        朱凌兰,姜晓钟,赵云富.钠通道阻断剂用于治疗慢性疼痛的进展.上海医学. 2004, 27: 442-444.
148.        钱滔来,高崇荣. 神经性疼痛的治疗现状及进展.中国疼痛医学杂志.2004,21:305-307.
149.        高崇荣.慢性疼痛治疗的现状与展望.现代医院.2004,4:22-25.
150.        宋文阁,傅志俭,谢田.带状疱疹后神经痛的治疗.中国临床医生.2003,31:10-14.
151.        刘洁,邓列华,罗育武.老年带状疱疹94例临床分析.广东医学.2003,24:173-174.
152.        徐建国.慢性疼痛的药物治疗.临床麻醉学杂志.2003,19:298-301.
153.        谭宪湖.带状疱疹及带状疱疹后神经痛的治疗进展.国外医学,麻醉学与复苏分册. 2003, 4.
154.        史卫国.神经病理性疼痛治疗药物的治疗进展.国外医学,药学分册.2003,5.
155.        黄乔东,高崇荣.神经疼痛的病理机制与治疗进展.中华医学杂志.2003,23:2014-2016.
156.        刘卫,李 玲.中枢性疼痛.中国临床康复2002,6:1707-1709. 
157.        赵晶,叶铁虎,罗爱伦.镇痛药物及其应用.中国临床康复.2002,6:2350-2352.
158.        何进,何跃,刘皋林.抗惊厥药在神经性疼痛综合征治疗中的作用. 中国临床药学杂志.2002,11:380-383.













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 楼主| 发表于 2011-1-27 01:08:19 | 显示全部楼层
第十二章  α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用            
从1970年开始,α2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感及镇痛等多种作用,因此可以用于手术期间以满足不同的需要。目前在西方国家中有3种α2肾上腺素能受体激动剂在临床中使用,它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定,但在中国右美托咪啶尚未上市。因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个简要介绍。 
α2肾上腺素能受体在体内分布广泛,当α2肾上腺素能受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。α2肾上腺素能受体有3种亚型,分别是α2a, α2b andα2c,α2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应,例如&#61537;2a受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用(低血压和心动过缓),α2b 受体有间接升高血压的作用(血管收缩),&#61537;2c受体与感觉与运动门控欠缺有关,如精神分裂症, 注意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。在中枢神经系统中α2受体亚型有不均匀的分布,3种受体中&#61537;2a受体最普遍且到处存在,&#61537;2b受体仅存在于少数部位。
所有的α2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型,所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应,尤其是对百日咳-毒素易感的G蛋白: Go和G1。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用,所以想只产生单一所需要的α2肾上腺素能效应可能是不行的,如只是产生镇痛作用,而不会产生其他不利作用如低血压等。激活α2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶,导致cAMP生成减少,cAMP是许多细胞作用的重要调节剂,它能通过cAMP依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外α2肾上腺素能受体兴奋导致了神经递质释放受到抑制,这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的,这个过程需要结合一个Go蛋白。激活α2肾上腺素能受体还可加速Na+-H+的交换,引起血小板内部碱化,刺激磷脂酶 A2活性的增加,最终导致血栓素A2的生成增多。
突触前α2肾上腺素能受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾上腺素能神经元中。突触后α2肾上腺素能受体存在于许多组织如肝、胰、血小板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的運動功能区有大量的α2肾上腺素能受体,激活这些受体可产生α2肾上腺素能激动剂效应,如高血压和心动过缓。大脑的蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群,目前已知它对睡眠有调节作用,而且这可能是α2肾上腺素能受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神经的连接,包括那些下行的伤害感受性抑制通路。现已证明在迷走神经、中间外侧细胞柱和脊髓灰质中也存在α2肾上腺素能受体的高密度区。在脊髓背角存在&#61537;-2a肾上腺素受体亚型,而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的&#61537;-2a 和&#61537;-2c亚型。从神经轴索区域到脊髓的下行抑制在疼痛与无痛的产生中扮演了重要的角色。痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控,双重调控中又以抑制功能为重。脊髓中的肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能细胞核,包括蓝斑, A5和 A7肾上腺素能细胞核,每种肾上腺素能细胞核都以一种特殊的方式来刺激脊髓活动。
蓝斑轴突行程穿过腹索的中部到达层状体第Ⅶ和第Ⅷ的腹角、层状体Ⅺ和Ⅹ的运动神经和神经分布很少的背角。A5轴突支配背角深部、层状体Ⅳ-Ⅵ、中间带(层状体Ⅷ)状体X 和脊髓的中间外侧细胞柱,A7神经元支配背角表层、层状体1-Ⅳ。肾上腺素能激动剂能作用于这些神经元,在脊髓的伤害感受器中发挥它们的影响。例如,在鼠、猫和灵长类动物中,蓝斑受到电刺激后可以抑制背角神经元对外周有害刺激的反应。A7神经元激活后在大鼠中也能产生抗伤害感受作用,这种作用能在鞘内注射育亨宾( 一种特殊的α2受体阻断剂)后得到逆转。有证据表明在中脑导水管周围灰质(阿片受体激动剂在神经轴索上的作用点)和A7神经元之间也存在神经联系。除神经轴索作用之外,α2肾上腺素的镇痛作用的主要位点在脊髓水平,那有类似阿片类药物的效能。总的来认为,α2肾上腺素能药物的脊髓水平的抗伤害感受性作用主要是由于突触后抑制产生的。激活α2肾上腺素受体能触发背角内的钾离子内流,从而引起突触后背角神经元超极化,因此可以降低兴奋性,产生镇痛作用。动物试验中,激活在小鸡背根神经节中的α2肾上腺素受体可以抑制N型钙通道,可乐定可抑制脊髓突触小体中谷氨酸的释放。突触后背角神经元中占优势的α2肾上腺素受体亚型是&#61537;-2a亚型,初级神经传入的突触前抑制也可能促进α2肾上腺素受体激动剂的抗伤害感受性作用。α2受体激动剂能有效地抑制背角神经元对有害刺激反应的会聚,但对无害刺激反应的抑制是无效的。对感受伤害性传入纤维优先抑制的信息输入到会聚的背角神经元与更小直径的初级传入神经的选择性突触前抑制是相一致的。α2受体激动剂在猫的背角神经元中应用后,证实了其能减少初级传入神经突触前抑制的兴奋性。在背角中突触前初级传入终端占优势的肾上腺素受体亚型是&#61537;-2b和&#61537;-2c亚型。&#61537;-2a亚型大约占了在人类脊髓中的肾上腺素能受体的80%~90%,这在竞争性结合试验中得到了证实。
&#61537;2肾上腺素能药物的镇痛作用可能存在有外周神经末梢的作用位点,这在软组织受伤后的疼痛试验中还存有争论。在动物试验中,鞘内注射小剂量的可乐定能逆转PGE2诱导的痛觉过敏机制,ST-91(一种外周的α2受体激动剂)在全身用药后能逆转甲醛测定的第二阶段。另一方面,鞘内注射去甲肾上腺素能增加大鼠皮肤的机械性痛觉过敏,这与局部应用氯仿所造成的痛觉过敏的抑制是相似的。Drummond等人显示,去甲肾上腺素经离子透入法加入到辣椒素后治疗伴有痛觉过敏的人类皮肤,能使这种灼痛的阈值下降7*C。
α2受体激动剂的镇静作用是在蓝斑中介导的,&#61537;-2a亚型表现的是间接的镇静效应。蓝斑可介导非常多种的生理调节过程,包括睡眠和失眠的调节。α2受体激动剂的镇静作用可以被α2受体阻断剂(如育亨宾)所逆转。即使是镇静作用非常突出的α2受体激动剂,在单独使用时也不会引起明显的呼吸抑制,即便是过量应用后,也不会同阿片类药物一样可能对呼吸造成抑制。在志愿受试者中,Eisenach等人实施的试验中证实硬膜外注射可乐定不會有停止呼吸的作用。可乐定既可以缓解疼痛,又能避免其他药物如阿片类药引起的呼吸抑制,因此它是可以与其他药物同时给药的。
延髓背部运动神经元和胸部脊髓中的中间外侧细胞柱中存在有压力感受器反射环,α2受体激动剂主要通过压力感受器反射环中的交感神经传出纤维的突触前抑制的介导而引起低血压效应。&#61537;-2a亚型是α2肾上腺素受体,其与低血压效应是有关的。心动过缓主要是通过孤束核和迷走神经运动背核介导的,局部应用α2受体激动剂后,可引起心脏的副交感神经即迷走神经的传出纤维兴奋。此外,&#61537;-2a亚型对心动过缓也起了间接作用。
在动物试验的数据中,α2受体激动剂在神经性疼痛模型中的使用是有争议的,而在人类的临床试验数据目前还少。α2受体激动剂用于神经性疼痛患者的对照临床试验已有报道,如局部、硬膜外或口服使用可乐定。输注速度为30 mcg/h的可乐定以硬膜外持续给药的方式能为神经性疼痛患者提供有效的镇痛,而以每天3~5 mcg/kg的全身给药方式却对大多数神经性疼痛患者无效。
α2肾上腺素能受体激动剂为我们提供了一个非常有吸引力的、可替代吗啡的镇痛药,因为它们是有效的但却不伴有呼吸抑制或成瘾性。
以下是有关&#61537;2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的概述。


第一节 可乐定

可乐定(clonidine)是在临床上使用最多α2肾上腺素能受体激动剂,它同时具有&#61537;1和α2肾上腺素能的活性,其中&#61537;2 与&#61537;1的选择系数为200∶1。它有口服片剂、透皮贴剂,还有可供静脉、肌肉及局部使用的注射液,因为它有特殊的无防腐劑注射液(duraclon),所以可用来作椎管内使用。可乐定在心血管系统显示有双重效应:在小剂量时(150~300 μg )主要效应是通过激活α2a肾上腺素能受体而起的抗交感神经作用,因此可引起低血压和心动过缓;在大剂量时(500 μg以上)主要效果是通过血管平滑肌内的α2b肾上腺素能受体的激活而引起的高血压(血管收缩)。在治疗剂量(通常是150~300μg)时,可乐定降低交感神经紧张的同时增加迷走神经张力,因此可减慢心率,降低全身的新陈代谢、心肌收缩力和全身血管的阻力。所有这些效果都可降低心肌的氧需求量,并维持一定的心肌氧供/需比例。可乐定4 μg/kg静脉注射可显著地减弱放置喉镜时的应激反应,因而在麻醉诱导中很少产生血流动力学方面的副作用。另外,通过监测冠脉搭桥的外科手术患者的ST段的降低,发现可乐定还能显著地减少手术期间的心肌缺血。因为阿片类药物在稳定心血管效果方面具有“封顶效应”,所以加用可乐定时可以减少阿片类药物的用量,而且能使血流动力学更加稳定。麻醉复苏期因交感神经的活性增加,因此经常出现心动过速和高血压的情况,这对患者是不利的,术前应用可乐定可减少麻醉复苏期这种血流动力学的波动。可乐定和氯胺酮联合使用还可减弱氯胺酮引起的高血压反应。
一、术前应用可乐定
作为脂溶性的可乐定能很容易通过血-脑脊液屏障,在中枢神经系统中,它能产生抗焦虑和镇静方面的全身效应。在成人,100~300 μg的可乐定能产生镇静、抗焦虑和減少唾液分泌的效果,在儿童,4 μg/kg的术前用量即可达到这个效果。不管用哪种给药途径,剂量超过50~100 μg的可乐定会快速起效(不超过20 分钟),产生剂量依赖性的镇静作用。大剂量的可乐定(e.g. 700 μg)通常用法是持续2小时的静脉注射点滴给药但是可延长到4~6小时。现提倡在手术前应用可乐定全身用药用以镇静,不会产生呼吸抑制。
二、术中应用可乐定
因为可乐定具有抗交感作用和镇痛的特性,因此它能降低交感神经的活性,抑制因喉镜检查、气管插管及外科应激所引起的心血管反应。现已知可乐定能显著减少吸入麻药的MAC,能与阿片类用药一起产生协同作用,因此,在手术中它可作为麻醉的一种非常有用的辅助药物。Murga等人在一项双盲、安慰剂对照的试验中显示,椎管内300 μg的可乐定能减少术中50%的芬太尼静脉用量,还能提供术后4小时的镇痛而不伴有明显的低血压。De Kock等人表明,氨氟醚麻醉下的妇女,通过EEG监测到,硬膜外8 μg/kg的可乐定可以加深麻醉深度。同组试验还证实,手术中可乐定硬膜外给药可以减少50~75%的丙泊酚和阿芬太尼的用量。试验还表明可乐定能延长和强化局部麻醉药诱导的硬膜外麻醉效果。Klimischa等人表明,髋关节手术中,硬膜外150 μg的可乐定联合10 ml of 0.5%的布比卡因能使麻醉时间延长3倍(5.3±0.9 h vs 1.8±0.3 h)。Bouget等人显示,150 μg的可乐定加入利多卡因/布比卡因/肾上腺素诱导的骶管麻醉,其产生镇痛作用持续的时间能显著地超过预期的局部麻醉剂产生的术后镇痛作用时间(13±4 h vs 7±5 h)。
α2肾上腺素能受体激动剂作用在脊髓背角胶状质中的&#61537;-2a肾上腺素受体,抑制了伤害感受神经元(广动力范围神经元)的放电,这类神经元能被外周A-&#61540;和C纤维传入伤害感受冲动所激活。另外,最新有证据表明,α2肾上腺素能受体激动剂的抗伤害感受作用也有部分原因是因为脊髓内乙酰胆碱的释放所致。Hood等人表明,在志愿受试者中,鞘内注射新斯的明(一种胆碱酯酶抑制剂)可以增加硬膜外可乐定的镇痛效果。
静脉、硬膜外或鞘内注射可乐定可产生镇痛效果。静脉注射5 μg/kg的可乐定能显著减少手术后疼痛程度和阿片类药物的需求量。可乐定硬膜外或鞘内给药也能产生类似亲脂性阿片类药物的全身镇痛作用。然而,可乐定经神经轴索给药比全身用药更为有效,这表明可乐定在脊髓有作用位点。与安慰剂对照,在剖宫产和矫形外科手术的患者中,可乐定小剂量(150 μg)鞘内注射即可产生术后止痛效果,而经肌内注射或硬膜外注射相同剂量的可乐定则没有明显的止痛作用。在类似的术后患者中,De Kock等人比较了硬膜外和静脉注射大剂量的可乐定(450~700 μg),结果显示硬膜外给药比静脉注射能产生更好的镇痛效果。
可乐定硬膜外给药后的镇痛效果与脑脊液中可乐定的浓度有很强的相关性。人类试验发现可乐定硬膜外给药后能快速、广泛地吸收进入脑脊液,注射30~60 分钟后脑脊液内浓度达到峰值,约1小时后达到最大的镇痛效果,其在脑脊液中的浓度和镇痛两者有明显的相关性。另一方面,可乐定的镇痛效果与其血药浓度没有很好的相关性,因为可乐定的血药浓度降低非常缓慢,然而其镇痛持续时间相对较短,只有3~5小时。硬膜外150~300 μg的可乐定能缓解术后疼痛,然而低血压和心动过缓的发生率很高。700~900 μg的可乐定能产生4~7小时的更好的镇痛效果却不会发生更多的低血压和心动过缓。在临床实践中,可乐定通常用来增强阿片类药和局部麻醉药的镇痛效果,因此可以减少阿片类药物的副作用如呼吸抑制、尿潴留、瘙痒和局部麻醉药引起的运动神经阻滞。
1984年,Tamsen和Gordth首次报道了硬膜外注射可乐定用来治疗两个慢性疼痛患者的疗效性。
三、鞘内使用可乐定
正如鞘内注射吗啡一样,大剂量(超过450 μg)可乐定鞘内注射能产生镇静和强而长效的术后止痛作用,但不能为手术提供外科麻醉作用。因为这个原因,鞘内注射可乐定只是作为鞘内注射局麻药的辅助药物,而不是单独使用。5个随机对照实验显示,脊髓麻醉中,13.75~15 mg 的布比卡因复合 75~225 μg的可乐定提供的感觉和运动神经阻滞时间要比单纯使用布比卡因的阻滞时间平均延长31%。可乐定加入丁卡因中鞘内注射或加入更小剂量的布比卡因中鞘内注射也证实了这相似的效果。鞍麻下实施的肛肠手术中,鞘内小剂量的布比卡因(2.5 mg)中加入小剂量的可乐定(60 μg)与单独使用布比卡因相比,前者可以延长镇痛时间而不伴有运动神经阻滞和低血压(7.4±4.9 h vs  4.7±1.4 h)。鞘内注射局麻药使血压降低的主要原因是减少了交感神经纤维的传出,局麻药产生外科所需的麻醉作用时这个效应已接近最大限度,可乐定具有抗交感作用,加入局麻药后将引起更大程度的血压降低,这是人们所不愿出现的。将75~225 μg的可乐定加入15 mg的布比卡因中不会发生血压更加下降的情况。然而,在更小剂量的布比卡因5 mg(单独使用仅降低血压10%)中加入150 μg的可乐定能引起血压降低30%。
鞘内注射可乐定象鞘内注射吗啡一样,能加强布比卡因诱导的脊髓麻醉效果,因此可以减少止血带加压引起的疼痛;与脊髓内吗啡用药不一样,鞘内注射可乐定不会引起尿潴留,实际上它能促进脊髓麻醉后首次排尿时间,因为它具有&#61537;-肾上腺素能的效应。
鞘内可乐定在分娩镇痛中的使用受到阻碍,一定程度上是因为它降低血压的效应。鞘内单独使用可乐定100 μg或200 μg在分娩时能提供2小时的镇痛,低血压的发生率分别为10% 和18%。100 μg的可乐定复合7 μg舒芬太尼或 200 μg的可乐定复合2 μg的苏芬太尼仅能延长40 分钟的镇痛时间,然而患者出现低血压的概率却要上升。在一项双盲试验中,所有患者都是在全身麻醉下实施剖宫产手术,Filos等人在该试验中评估了鞘内注射150 μg、300 μg、450 μg的可乐定与安慰剂盐水的镇痛效果。结果显示了可乐定镇痛效果的剂量依赖性,其镇痛时间分别是7±1.3 h 、10±1.3 h 、14±1.3 h ,安慰剂组为3±2.8 h。试验同时还观察到一个有趣的现象,那就是300和450 μg的可乐定比150 μg的可乐定降低血压的程度更轻微,这证实了可乐定具有血流动力学的二重性。在该试验的患者人群中,鞘内注射高剂量可乐定的镇痛效果与鞘内吗啡效果相接近,但没有观察到有呼吸抑制、尿潴留和瘙痒现象,但镇静效果也有剂量依赖性,最有效的是450 μg。
Van Tuijl等人在一项双盲,对照试验中发现,腰麻时在0.5%的重比重布比卡因2.2ml中加入小量的可乐定( 75 μg)将可延长腰麻的作用时间并可改善术后早期的镇痛效果(术后最早需要镇痛的时间为129±13.8 min,而没有加可乐定组需要镇痛的时间为55±14.2 min),但不会减少术后24小时总的吗啡需要量。在一项剂量依赖性的研究中,Strebel等人在腰麻中将37.5 μg、5 μg和150 μg的可乐定及盐水安慰剂分别加入等比重的布比卡因18 mg中并进行评估,试验发现3种剂量的可乐定组都能延长麻醉时间,呈剂量依赖的方式(37.5μg、75 μg和150 μg的可乐定分别延长麻醉时间+8%、+13% 和17%),血流动力学有轻微的改变。根据疗效与副作用的综合评价,试验推断,150 μg的可乐定可能是较佳的剂量。
在一项双盲、对照试验中,Sites等人报道,腰麻时,鞘内75 μg的可乐定复合吗啡0.25 mg加入重比重的布比卡因中可明显减少全膝置换手术后24小时静脉PCA中吗啡的需要量,明显要优于鞘内单纯注射吗啡。在另一项双盲试验中,60例拟行结肠手术的患者,全麻前鞘内分别给予可乐定300 μg或布比卡因10 mg或盐水安慰剂,试验发现可乐定组和布比卡因组都能改善术后疼痛,鞘内可乐定组还能减少因腹部手术后的痛觉过敏甚至术后6个月残留的疼痛。Dorbrydnjov等人报道,拟行腰硬复合麻醉的髋关节手术患者,小剂量的可乐定(15 μg)加入17.5 mg的布比卡因中能提供一个更高质量的麻醉并能延长止痛的时间,同时硬膜外持续输注可乐定40 μg/h + 罗吡卡因4 mg/h能使术后疼痛的缓解得到改善,但会引起血压轻微的下降。更有趣的是,髋关节骨折手术患者中,Baker等人将可乐定加入重比重盐水或等比重盐水行鞘内注射并进行了比较,试验发现重比重的可乐定抑制血流动力学的作用要较等比重的可乐定轻,但镇痛效果较之也差。
鞘内注射可乐定还被用来治疗对吗啡治疗无效的慢性疼痛。在一份报道中,31位已植入可编程吗啡泵的患者,经鞘内注射吗啡和口服止痛药物疼痛仍不能获得充分的缓解。Hassenbusch等人报道,将鞘内药物改为可乐定(初始剂量为1 μg/h,逐步滴定到40 μg/h),有21位患者(71%)对可乐定有反应,其中13位患者的疼痛持续有长期的缓解,平均随访时间为16.7个月。
四、硬膜外使用可乐定
临床使用经验最多的是在硬膜外应用可乐定用于局部麻醉和疼痛控制方面。更有趣的发现是现正用可乐定作为椎管内吗啡的替代物,这是因为考虑到在慢性非癌性疼痛患者中长期使用吗啡治疗后的成瘾性和耐受性,另外,在有些疼痛综合征中如一些神经源性疼痛尤其是交感神经维持性疼痛,这类疼痛对阿片类药物反应不佳。1984年,Tamsen和Gordth首次报道了硬膜外注射可乐定治疗两个慢性疼痛患者的疗效性。Eisenach和他的实验人员报道了关键性的研究并获得FDA批准,同意可乐定椎管内使用来治疗慢性疼痛。在一项多中心的研究中,85位对口服或椎管内使用最大耐受剂量的吗啡仍无效的重度疼痛的癌症患者,随机接受椎管内可乐定30 mcg/h或安慰剂治疗。所有的患者都接受椎管内吗啡PCA的治疗,椎管内吗啡的用量或VAS疼痛评分有减少确定为治疗成功。实验结果表明,可乐定组有45%有效,而安慰剂组的有效率为21%。硬膜外使用可乐定对神经源性疼痛尤为有效(可乐定与安慰剂比较:56% vs 6%)。副作用的发生率在可乐定与安慰剂之间无明显差异,可乐定引起低血压的情况约占有10%~20%,患者多能耐受,只有不到10%的患者会因为低血压而退出实验。实验还发现可乐定在使用开始会引起镇静,但很快这种作用就会减退,患者能很好地耐受。另有五个试验也支持了Eisenach的研究,这些试验包括了38位癌症疼痛患者。例如,在硬膜外中给予可乐定100~900 mcg的负荷量后再以12.5~70 mcg/h的速度持续输注,其中有9位癌症患者产生了剂量相关的镇痛效果,在药物持续输注长达94周之间提供了持久的镇痛作用。
硬膜外输注可乐定还可用来治疗非癌症疼痛。Glynn等人在一项随机、双盲试验中,比较了硬膜外150 μg可乐定和硬膜外5 mg吗啡治疗慢性腰背痛或蛛网膜炎性痛的疗效性。在20例患者中,有16例可乐定治疗的患者获得了与吗啡一样好的治疗效果,而副作用却比吗啡要少。Taniguchi等人报道在10例疱疹后神经痛患者中,在胸椎硬膜外注射小剂量可乐定(25~75 mcg)获得了极好的疼痛治疗效果。考虑到α2肾上腺素能受体激动剂的抗交感神经效应,它被用来治疗交感神经维持性疼痛是合理的。Rauck等人实施了一项随机、双盲试验,在26位患有反射性交感神经营养不良性疼痛患者中,通过VAS及McGill疼痛问卷的评估,证实了硬膜外注射可乐定300μg和700 μg的镇痛效果。患者中有19位继续接受硬膜外持续输注可乐定,维持43±35天,在这段治疗期间,VAS疼痛评分从治疗开始的7.9±1.7分下降到5.1±2.6分。幻肢痛是另外一种神经源性疼痛,现认为可能是由于中枢敏化或外周神经受损后传入神经阻滞(这种情况是外科截肢)引起,可能被神经轴阻滞后得到改善。Jahangiri等人报道了24例准备接受下肢截肢的患者,随机分两组,一组无手术前治疗,一组接受24小时的硬膜外输注吗啡、布比卡因和可乐定并在截肢后继续输注72小时。手术1年后幻肢痛的发生率在对照组为73%,而硬膜外输注组明显下降为8%。然而在硬膜外注射的复合药物中究竟是哪种起作用尚不清楚。
可乐定用于术后疼痛控制方面现已积累了许多经验。18个对照试验中有大量的数据显示可乐定具有镇痛作用并能减少对其他镇痛药物的需求量,在这些大样本临床使用的经验中,还未发现有严重的血流动力学后果和呼吸抑制的病例。400 μg的可乐定硬膜外给药后能产生2~6小时的镇痛作用,大于400 μg的镇痛持续时间也不会延长,这与那些脂溶性阿片类药物如芬太尼相似,但要比吗啡作用时间短,因此对持久性疼痛可乐定需要硬膜外持续给药。由于作用持续时间不同,很难计算吗啡和可乐定之间的转换剂量。粗略估计,装入400 μg的可乐定并以25 mcg/h的速度持续输注与装入1 mg的吗啡并以0.1 mg/h的速度持续输注所产生的镇痛效能大致相等。大剂量的可乐定(120~150 μg/h)硬膜外给药用于腹部大手术后能产生更好的镇痛效果。
在手术后患者中,可乐定硬膜外给药后常见的一些副作用有低血压、心动过缓、镇静和口干。可乐定在硬膜外给予负荷量后引起的血压下降和心率减慢呈剂量依赖性。低血压时通常可以静脉输液处理,极少需要使用缩血管药物。仅在少见的情况下需用阿托品来治疗心率减慢。有趣的是,在一项92例患者的试验中,他们仅是接受硬膜外持续输注可乐定而未加负荷剂量,结果发现血流动力学的改变不太显著,很少需要治疗。给予负荷量后镇静作用很常见,在给予150 μg的负荷量后可持续1~2小时,400 μg可持续2~4小时,如患者仅是接受硬膜外输注则很少发生镇静。试验中所有的患者没有发现有呼吸抑制的现象。
硬膜外可乐定复合阿片类药可用于术后镇痛,加用70 μg或更多的可乐定可以增强阿片类药的镇痛效果。腹部手术后,加用150 μg的可乐定可以使硬膜外芬太尼100 μg的镇痛时间延长一倍,达9小时。在硬膜外25 μg的苏芬太尼中加入70 μg的可乐定可以产生比单独使用50 μg苏芬太尼还要更长的镇痛时间( 4.2小时)。硬膜外可乐定与吗啡联用在一些双盲、安慰剂对照试验中也有报道。van Essen等人报道,单次75 μg的可乐定加入3mg的吗啡中不能影响膝关节手术后的镇痛效果,但是大剂量的可乐定明确显示能增强硬膜外的镇痛效果。Carbine等人报道,髋关节手术后,加入150 μg的可乐定可以增强硬膜外1 mg吗啡的镇痛效果,Rockemann等人报道,前列腺切除术后,280 μg的可乐定可以增强硬膜外2mg吗啡的镇痛效果。
因为硬膜外作用持续时间在可乐定(2~4小时)和吗啡(8~12小时)之间相差是如此之大,所以将两种药物联合持续输注可能会更加有效。Motsch等人在一项双盲对照试验中证实,硬膜外输注19 μg/h的可乐定和0.25 mg/h的吗啡能显著降低疼痛评分、止痛药的需求量和改善患者的活动能力。
还有资料显示附加使用可乐定能增强硬膜外布比卡因的镇痛效果。硬膜外将1 μg/kg的可乐定加入0.125%的布比卡因与单独使用布比卡因相比,前者能使术后镇痛的时间延长一倍以上( 16±10 h  vs  6.2±5.7 h)。同样,与单独使用布比卡因相比,将2 μg/kg的可乐定加入0.25%的布比卡因能使镇痛时间延长两倍。
五、可乐定在外周神经阻滞
各种神经阻滞中,局麻药中加入可乐定在麻醉和镇痛的维持时间已被证实呈剂量依赖性,可乐定肌肉内注射却没有这种效应,说明这是一个局部的神经阻滞效果,而不是全身或中枢神经系统的效应。Tschernko等人证实,在为手术期间和手术后的患者实施肋间神经阻滞时,将2 μg/kg的可乐定加入到布比卡因中能使患者觉得较少的疼痛。
一些报道显示,100~150 μg的可乐定能提高布比卡因臂丛神经阻滞的效果。超过100μg的可乐定能提供更明显的镇静作用,降低血压和心率,通常这些都不需要治疗。Saied等人在一项50例患者的双盲、安慰剂对照的试验中发现,150 μg的可乐定加入0.75%的罗哌卡因所行的腋窝下臂丛神经阻滞,麻醉(从489 分钟到628 分钟)和镇痛(从587 分钟到828 分钟)时间都有延长,同时运动神经的阻滞时间也从552分钟延长到721分钟。加用了可乐定后患者中还发现有更明显的镇静作用,但任何患者都没有发现低血压和心动过缓的情况。
Ruben等人报道,1 mcg/kg的可乐定稀释到0.5%的利多卡因中(40ml用于上肢,50ml用于下肢),将它们注入10例交感神经维持性疼痛患者的静脉,同时用止血带充气阻断回流30分钟,经过4~6次的这种静脉局部阻滞后,成功地缓解了疼痛,并且一直持续了6个月。试验中止血带放气后,患者中没有发现有低血压、心动过缓、呼吸抑制和过度镇静的情况,止血带放气后可乐定的血药浓度为0.12±0.05 ng/ml。
六、可乐定经皮使用
可乐定因其具有高脂溶性,所以经皮给药是可行的。可乐定200 μg/day和300 μg/day的透皮贴剂(q 7d)已被用来治疗慢性疼痛和吗啡或乙醇的戒断症状。Zeigler等人实施的一项双盲、安慰剂对照试验,24例痛性糖尿病神经病变患者中,使用可乐定贴剂和安慰贴剂后,在疼痛缓解方面,两组没有统计学差异。然而他们发现,在开放性治疗阶段,可乐定组7例始终报告疼痛有缓解的患者,在停止治疗后疼痛又复发。Byas-Smith等人在后来的试验中采用两期加强参入、三期交叉设计,在41例痛性糖尿病神经病变患者中对比了300 μg/d的可乐定贴剂和安慰贴剂的疗效,试验结果又发现两组间没有统计学差异。但当他们将12例对可乐定有反应的患者转入第二期试验,与安慰剂对照时,这些患者继续保持对可乐定有反应。Phentolamine检查了这些呈阴性反应的患者,随后指出,这些患者疼痛的缓解与交感神经无关。由此分析,如果患者的疼痛是呈尖锐的、射击样的,这种情况对可乐定起反应有更大的可能性。考虑到神经源性疼痛通常有多种机制,所以毫不奇怪,某种药物能针对疼痛产生的某种机制,因此能缓解这种成分的疼痛,而对其他机制引起的疼痛成分却没有效果。
    可乐定局部给药也已试用于反射性交感神经营养不良性疼痛患者。Davis等人报道了6例下肢RSD患者,在使用可乐定贴剂后,贴剂的覆盖区的疼痛过敏至少缓解了12小时,即使移除了帖剂后这种效果还存在。然而在贴剂没有覆盖的区域疼痛过敏的情况没能得到改善,非刺激依赖性的疼痛(不是由热和机械刺激诱发的持续性疼痛)对可乐定贴剂也无反应。所有这些证据表明,可乐定经皮使用是作用于外周&#61537;-肾上腺素能受体的末梢神经效应而非中枢效应。可乐定经皮应用常见的副作用是口干、镇静,没有明显的低血压报道。
总之,可乐定是目前临床上使用最多的&#61537;-2肾上腺素能受体激动剂,它可作为术前用药提供镇静、抗焦虑和增强麻醉的作用,还可以作为辅助用药提高吸入麻醉、静脉麻醉、局部麻醉和术中阿片类用药的麻醉/镇痛效果。尽管可乐定可经口服、静脉、肌内注射和经皮给药途径使用,但是经轴索给药才能提供最有效的镇痛效果。可乐定非常有发展前景,因为它可以提供几乎和吗啡一样的镇痛效能,虽然镇痛维持时间较吗啡要短,但却没有呼吸抑制和成瘾性;因为可乐定的血流动力学效应,如小剂量时引起的低血压及心动过缓和大剂量时引起的过度镇静,因此,它在临床上的使用仍存在一定的限制。


第二节 右旋美托咪啶

右旋美托咪啶(dexmedetomidine)是选择性&#61537;2肾上腺素受体激动剂,其&#61537;2/&#61537;1 的比值是可乐定的8倍(&#61537;-2/&#61537;-1= 1 600∶1)。半衰期相对较短,为2小时。目前在美国被FDA批准用于镇静治疗,尤其适合在ICU中使用。然而它对血流动力学的稳定性和镇痛效果与可乐定相似,在血液中它的蛋白结合率为94%,在肝脏中,几乎完全由糖醇化和P450介导的甲基化物代谢,95%的代谢产物经肾脏排泄,只有5%以原型经大便排出。由于是经肝脏代谢,所以在肝功能障碍的患者中使用时要减量。因为大部分代谢产物是经尿排出,所以这些代谢产物有可能在肾功能受损患者中的尿液中堆积,因此在这些患者中,药物的使用要考虑减量。右旋美托咪啶在孕妇中使用的安全性还不明确,目前也不推荐在分娩及生产中使用。厂家还建议右旋美托咪啶不能大于24小时的长时间使用,最常见的副作用包括心动过缓、低血压和恶心,这些都与剂量有关,尤其是给药速度。静脉单次大剂量注射或快速注射1 mcg/kg的右旋美托咪啶可明显降低心率和血压,延长静脉输注时间超过10 分钟或维持一定剂量连续输注可以减少这种效应。然而快速推注非常大剂量如1 000 mcg/kg可引起非常明显的&#61537;1 肾上腺素受体效应,如急剧,短暂的高血压。静脉输注常用的临床剂量0.2~0.7 μg/(kg&#8226;h)时,没有观察到明显的呼吸抑制或血氧浓度下降 ,甚至在患者深度镇静时也不会。超过65岁的患者在给予右旋美托咪啶后心动过缓和低血压的发生率较高,因此在老年患者中使用时要减量。目前在小儿科患者中的使用还没有经验。
对使用右旋美托咪啶发生药物过量时的治疗包括:停止输药,稳定血流动力学的支持治疗,如给予阿托品治疗心动过缓,静脉补液,血管加压药治疗低血压。如果过度镇静引起了呼吸抑制,辅助通气应是必需的。幸运的是,这个药物作用的持续时间相对较短,除了支持疗法,多数无须其他治疗干预。因为它的心血管效应,使用右旋美托咪啶时应有血流动力学的监测,如ECG,脉搏氧饱和度和血压监测。
在绵羊动物模型试验中,硬膜外腔给予右旋美托咪啶后有22%被吸收至蛛网膜下隙,通过硬膜外腔或蛛网膜下隙两种途径给药都能使脑脊液中的浓度快速升高。
一、麻醉前用药
右旋美托咪啶因为能提供抗焦虑、镇静、抑制唾液分泌、抗交感和稳定血流动力学的多种效应,所以它能用作麻醉前用药。Scheinin等人在一项双盲、多中心研究中,比较了右旋美托咪啶2.5 μg/kg im、咪哒唑仑0.08 mg/kg im + 芬太尼 1.5 μg/kg iv、右旋美托咪啶+芬太尼 1.5 μg/kg iv的疗效,3组都是在术前60 分钟给药,试验发现,右旋美托咪啶组和咪哒唑仑-芬太尼复合组能提供相似的术前抗焦虑和镇静作用,右旋美托咪啶-芬太尼复合组能抑制因气管插管引起的心率和血压升高,效果要优于其他两个组。然而,单独肌内注射右旋美托咪啶后,术中发生低血压和心动过缓的概率明显升高,而且可持续3小时。Jaakko等人比较了右旋美托咪啶2.5 μg/kg im和咪哒唑仑0.07 mg/kg的术前用药效果,两组都在氯胺酮2 mg/kg iv诱导的麻醉前45 分钟给药。试验发现两组的镇静和抗焦虑效果相似,但右旋美托咪啶组能明显抑制插管引起的心率增快(对血压的变化无影响)和减少术中氯胺酮的需要量。另外,右旋美托咪啶能减少氯胺酮在PACU中使用导致谵妄的发生率。
总之,2.5 μg/kg 的右旋美托咪啶术前给药能产生抗焦虑和镇静作用,与80 μg/kg的咪哒唑仑效果相当。
二、术中使用
资料显示,术中给予右旋美托咪啶能减少麻醉剂的需求量,如在外科手术中使用的许多全身麻醉药如硫喷妥钠、异氟烷、芬太尼和地氟烷。例如,Aantaa等人在准备进行扩宫与刮宫手术的健康妇女的试验中显示,在硫喷妥钠麻醉前15 分钟注射右旋美托咪啶可以减少30%的硫喷妥钠的需要量,去甲肾上腺素的血药浓度也降低了56%,这表明,右旋美托咪啶具有抗交感神经活性的作用。最近,Feld等人发表了一项更精细的试验,0.5 mcg/kg的右旋美托咪啶单次给予加上0.4 μg/(kg&#8226;h)持续输注和0.5 μg/kg的芬太尼单次给予加上0.5μg/(kg&#8226;h)持续输注作为术中镇痛,术中调节呼吸末地氟烷浓度使BIS值保持在45~50,确保两组有同样的麻醉深度。试验发现,术中保持BIS值在45~50时地氟烷所需的浓度、BP和HR在右旋美托咪啶组要低于芬太尼组。手术中VAS评分和术后PCA吗啡的用量在右旋美托咪啶组都要低。这似乎表明,右旋美托咪啶在麻醉中具有确实的、潜在的镇痛效果。最近,Hofer等人报道了一个有趣的病例:一位合并有呼吸暂停障碍和肺高压的异常肥胖男性患者(433 kg)拟行胃旁路手术,因怕使用吗啡引起术后呼吸抑制,因此以0.7 μg/(kg&#8226;h)的右旋美托咪啶持续输注以替代吗啡,手术中仅需要很低度浓度的异氟烷(0.5 MAC)。术后第一天右旋美托咪啶仍继续输注,它节约鎮痛药的效果很明显,第一天PCA中吗啡的总量为48 mg,第二天停止输注右旋美托咪啶,吗啡增至为148 mg,以达到相同的疼痛评分。
Guler等人发现,在小儿扁桃腺摘除术中,0.5 μg/kg的右旋美托咪啶在手术结束前5分钟单次静脉注射后能减少七氟醚全麻引起的苏醒期躁动和咳嗽反应。在另一项双盲、安慰剂对照试验中,Shurky等人报道,术中持续以0.2 μg/(kg&#8226;h)的速度输注右旋美托咪啶,直至患者送入PACU后继续给药15 分钟,能显著减少患儿麻醉苏醒期间精神错乱的发生率,也不会延长拔管的时间(p=0.036)。
三、作为镇静剂在ICU中的使用
已有试验探讨在人类志愿者中增加右旋美托咪啶的浓度后的效果。研究发现逐步增加右旋美托咪啶的量可引起过度镇静甚至达到昏迷的地步,然而,因右旋美托咪啶引起的镇静回忆与认识功能仍可保持存在。同时在静脉输注过程,通过冷压痛测试发现右旋美托咪啶能提供镇痛作用,随着浓度的增加,VAS评分逐渐降低。就算在使用大剂量引起神志丧失的时候,也不会引起明显的呼吸抑制。
静脉输注右旋美托咪啶并逐步滴定剂量所提供的镇静状态要比丙泊酚或咪达唑仑的效果好,因为患者能很容易被唤醒,又能很容易回到一种类似睡眠的状态,同时患者还能保持有注意力。因此,使用右旋美托咪啶镇静的患者比使用其他镇静药的患者更容易合作与交流,不像目前其他的一些镇静药(如丙泊酚,咪达唑仑和阿片类药物),右旋美托咪啶不会引起有临床意义的呼吸抑制,因此拔管前无需为保护对抗被抑制的基础呼吸频率而停药。在整个机械通气过程、拔管时及拔管后都可持续静脉输注,这使得拔管时机更容易掌握,同时,整个过程患者也更安静、舒适及无痛苦。此外,还没有证据表明,长时间使用会造成主要器官系统的损害。
为达到类似术中的镇静状态,使BIS保持在70~80,Arain等人发现右旋美托咪啶的平均输注速度为0.7 μg/(kg&#8226;h),而丙泊酚为38 μg/(kg&#8226;min)。
Venn等人报道,在ICU气管插管的患者中,使用首次负荷剂量 1μg/kg的右旋美托咪啶再以0.2~0.7 μg/(kg&#8226;h)的速度持续输注,可以使辅助镇静药物咪达唑仑的需要量减少80%,镇痛药吗啡减少50%。Herr等人比较了ICU中分别以右旋美托咪啶和丙泊酚作镇静药的冠状动脉搭桥手术后患者,研究显示两种药物都能产生所需的镇静水平,但右旋美托咪啶(用量为0.2~0.7 μg/(kg&#8226;h) 以维持 Ramsey 镇静评分 ≥3)能显著减少镇痛药(吗啡和非甾体类抗炎药)、β受体阻断药、止吐药、肾上腺素及利尿剂的需要量。
右旋美托咪啶也有双重的血流动力学效应,因此使用后可能出现一过性高血压,之后出现低血压及心动过缓(甚至可出现窦性停搏),个药物不能快速静脉推注,在ICU中使用时应持续监测血流动力学。
四、作为镇痛药的使用
在血压计充气到300 mmHg并维持2 分钟所致的缺血性疼痛模型中,Jaakola 等人报道了5位志愿者,静脉推注0.25 ~1.0 mcg/kg的右旋美托咪啶与静脉推注2 mcg/kg的芬太尼效果相当,都要明显优于安慰剂。Hall与同事报道了7位志愿者在静脉分别以0.2和0.6 μg/(kg&#8226;h)的速度推注右旋美托咪啶50 分钟,实验证实,这两组实验与安慰剂相比,在静脉输注期间止血带加压痛减轻了30%,静脉输注后1小时这种疼痛仍可减轻15%。Angst等人在一项有12位志愿者参与的双盲,安慰剂对照试验中报道,使用阶梯法分别以0.09、0.24、0.54和1.23 ng/ml的速度靶控输注右旋美托咪啶与以13.4、33.8、67.8 和126.1 ng/ml的速度靶控输注阿芬太尼,研究显示右旋美托咪啶不能缓解皮肤烧灼样及电击样疼痛,而阿芬太尼能以剂量依赖方式缓解这种疼痛。另一方面,Cortinez等人在6位志愿者中使用同样的方法,分别以0.6、1.2、1.8和 2.4 ng/ml的速度靶控输注右旋美托咪啶与以1、2、3和 4 ng/ml的速度靶控输注雷米芬太尼,研究发现右旋美托咪啶能缓解热刺激产生的疼痛然而疗效要较雷米芬太尼要弱。这表明,右旋美托咪啶要发挥镇痛作用需要有较高的血药浓度。
许多临床实验已经证实了右旋美托咪啶的镇痛效果。Aho等人报道了一位经腹腔镜输卵管结扎术的妇女,静脉推注0.4 μg/kg的右旋美托咪啶后能减少术后吗啡的需要量,效能与60 mcg/kg的羟考酮相当,然而更小剂量(0.2 μg/kg)的右旋美托咪啶却无效。Unlugenc等人在一项安慰剂对照试验中报道,在腹部外科手术中,麻醉诱导前10 分钟给予单次剂量的右旋美托咪啶1 μg/kg能显著减少术后24小时吗啡的需要量(p<0.05),与安慰剂组对照疼痛评分相同而在副作用方面没有什么差异。最近在一项双盲、安慰剂对照试验中,Gurbet等人报道,静脉给予负荷剂量1 μg/kg的右旋美托咪啶后继续以0.5 μg/(kg&#8226;h)的速度术中持续输注,能显著减少术后48小时PCA中吗啡的需要量( P<0.01),瘙痒、恶心、呕吐等副作用却更少。
总之,右旋美托咪啶具有显著的镇痛作用,能减少术后50%或以上的吗啡用量,它甚至还可作为镇痛药物单独使用〔0.7 μg/(kg&#8226;h)〕。最近一份报道显示,附加使用0.5 μg/kg的右旋美托咪啶能提高利多卡因的局部麻醉作用并能提高术中的镇痛效果。目前尚无右旋美托咪啶用于慢性疼痛的资料。


第三节 替扎尼定

替扎尼定(tizanidine)是一种被批准使用的肌肉松弛药,它用于各种疼痛的治疗,诸如肌筋膜疼痛综合征、头痛、下腰痛等。最近动物试验表明,它能有效地治疗手术后疼痛和神经源性疼痛。
替扎尼定经口服给药后的生物利用度是40%,在肝脏中有相当的首关效应,血浆峰浓度出现在1~5小时之内,这依赖于不同的给药剂量,消除半衰期大约为2小时,95%的药物是在肝脏内进行代谢,只有少量是以原型经过肾排泄。替扎尼定的代谢物是经过肾排泄,肾功能损害的患者中替扎尼定的清除可能要减少50%或以上,因此在这些患者中的使用时要减量。由于它的肝脏代谢作用,这种药物对肝脏有潜在的损伤,因此有肝功能障碍的患者在使用这种药物时必须慎重。
Mietinen等人评价了人类志愿者中替扎尼定的镇静作用和血流动力学效应,他推断口服12 mg替扎尼定的镇静作用和降压作用与150 μg的可乐定相似,但持续时间较短。还有一些研究评价了替扎尼定治疗头痛的疗效性。Saper 等人报道了一项研究,39位慢性每日头痛患者在接受最大剂量为18 mg/day的替扎尼定治疗12周后,77%的患者头痛的频率、程度和持续时间都有减少,在研究末期使用的止痛药量也有减少。Fogelholm 等人在一项试验中用替扎尼定治疗45例慢性肌紧张性头痛的女性患者(开始使用2 mg,每日3次,当需要时逐渐滴定直到6 mg,每日3次),研究表明,与安慰剂相比,完成试验的37位患者有更低的疼痛评分,需要更少的止痛药,每天头痛缓解的时间更长,副作用是嗜睡和口干。  Krusz等人报道了350例患者使用替扎尼定的经验,其中有222例各种类型的慢性头痛患者完成了试验,平均每日的剂量为26 mg。试验表明经替扎尼定治疗后头痛的频率减少了78%,头痛的程度减少了50%。D Alexandro 在一个小型研究中报道,5位群集性头痛患者,经每日12~24mg的替扎尼定治疗8~12周后,有4个患者的头痛得到一定程度的改善。
替扎尼定还已用来与非甾体类抗炎镇痛药联合应用治疗下腰痛。Berry 和Hutchinson 比较了替扎尼定 4mg tid +布洛芬400mg tid与安慰剂+布洛芬400mg tid,总共治疗7天,研究发现替扎尼定组能早期改善疼痛尤其是静息痛(p<0.05)、夜间痛(p<0.05)和坐骨神经痛(p<0.05)。在一项多中心研究中也发现了相类似的结果:361位肌肉骨骼疼痛患者分两组治疗,替扎尼定 2mg bid +diclofenac 50mg bid 与安慰剂+diclofenac 50mg bid,研究发现,经8天治疗后,替扎尼定组对疼痛有更大程度的改善。研究还发现了一个有趣的现象,就是替扎尼定与NSAID 联合应用能显著减少胃肠道副作用。因此,当替扎尼定与NSAID 联合应用时可能有胃肠道的保护效应。
还有些研究报道使用替扎尼定治疗神经源性疼痛。在一项为期8周的开放试验中,Semenchuk 和Sherman 报道,22位神经痛患者接受平均剂量为23 mg/d的替扎尼定,研究显示有68%的患者症状有全面的改善,其中有2个患者疼痛完全得到缓解。副作用有眩晕、嗜睡、疲劳和口干。在一项双盲、单剂互换试验中,Fromm等人对比了使用替扎尼定6~12 mg /d和安慰剂治疗10例顽固性三叉神经痛患者的疗效。研究发现使用替扎尼定治疗的8个患者三叉神经痛的发作次数显著降低,6个患者持续使用替扎尼定,但所有的患者在1~3个月内都有复发。因此,使用替扎尼定治疗三叉神经痛是有效的,但这种疗效可能是短暂的。Russell等人在一项为期8周的开放试验中证实,使用替扎尼定治疗肌筋膜疼痛综合征时,脑脊液中P物质的浓度显著降低,这与临床症状的改善有关联。替扎尼定还能治疗不宁腿综合征或周期性肢动症。
总之,替扎尼定作为肌肉松弛药能有效地用于治疗除阵发性肌痛外的各种类型疼痛,如慢性每日头痛,紧张性头痛,三叉神经痛,肌筋膜疼痛,不宁腿综合征,但目前仍缺乏大规模对照试验。替扎尼定的初绐剂量是2 μg,每日3次,最大剂量是36 mg/d。
表12-1  α2受体亚型的特点
        α2A        α2B        α2C
受体特性                       
  第二信使        抑制性G蛋白        抑制性G蛋白        抑制性G蛋白
  跨膜区        7        7        7
  氨基酸数        450        450        461
药理学                       
 激动药                       
  右旋美托咪啶        +++        ++        +
  可乐定        +++        ++        +
  UK14304        +++        ++        +
  羟甲唑啉        +++        0        +
 拮抗药                       
  WB4101        +++        +        +
  Antipamezole        +++        +++        +++
  咪唑克生        ++        ++        ++
  育亨宾        ++        +++        +++
  哌唑嗪        0        ++        ++
  咪洛松        0        ++        ++



脑脊液中的浓度(在志愿者或病人中检测或计算得出)与残余痛(百分比)的相关性,残余痛由热刺激测定得出。图中阴影线表示志愿者经硬膜外腔推注700 mcg可乐定,实线表示志愿者经计算机控制输注700 mcg可乐定,虚线表示术后使用吗啡自控镇痛(PCA)的病人经硬膜外输注700 mcg可乐定。





图12-1      脑脊液中的浓度与残余痛的相关性



小剂量可乐定经不同的给药途径产生镇痛持续时间的效应。150mcg可乐定经肌注或硬膜外注射与安慰剂产生镇痛的持续时间(定义为直到需要使用其它止痛药物时的平均时间)是相似的,但经脊髓给药的镇痛持续时间要更长。

图12-2  可乐定以肌内注射、硬膜外及蛛网膜內给药效应的比较

α-2肾上腺素受体激动剂的血流动力学作用的位点。α-2肾上腺素受体激动剂抗交感和降低血压是作用于外周、脑干及脊髓,而直接使血管收缩的拮抗效应的作用位点在外周(左图)。由于循环中不同浓度的可乐定使血管收缩不同,经硬外注射可乐定的剂量与血压的关系呈“U”型(右上图),由于脊髓抗交感神经作用的位点关系,经胸椎硬膜外注射可乐定降低血压的作用比颈或腰段水平给药要强(右下图)。







图12-3  α2肾上腺素受体激动剂对血流动力学的二重性作用

抑制去甲肾上腺素的释放,直接有镇痛作用,同时刺激乙酰胆碱的释放,产生镇痛(左图)。硬膜外注射可乐定后脑脊液中乙酰胆碱的浓度升高(右上图),新斯的明能增强可乐定在人类的镇痛作用(右下图),这两者是相一致的。







图12-4  α-2受体镇痛药的拟胆碱作用
     





图12-5  α2肾上腺素能受体在痛觉传导中去甲肾上腺素及交感下行抑制通路中的原理图



图12-6  α2肾上腺素能受体激动剂作用示意图


图12-7  α2肾上腺素能受体激动剂的作用机制


(莫世湟 李晓宏)



参考文献
1.        刘健,张巧俊,郭北川,等.α2肾上腺素能受体影响糖尿病痛过敏大鼠尾神经中C和AD单位的传入活动.中国神经科学杂志.2003,19(1):27-31.
2.        赵楠,宫泽辉.阿片和非阿片镇痛药在慢性疼痛中的药理作用.国外医学药学分册, 2002,29(4):211-212.
3.        梁德勇,叶燕燕,莫孝荣,等.二甲苯胺噻唑中枢镇痛作用的研究.中国疼痛医学杂志2002,8,(4):215-218.
4.        陈军,张开镐,哈鹰,等.盐酸洛非西定对吗啡依赖动物的脱毒治疗.中国新药杂志,1997,6(2):148-150.
5.        潘灵辉,王建荔,温文钊,等.丁丙诺啡分别混合可乐定和布比卡因术后镇痛的临床研究.肿瘤防治杂志2005,12(1):72-74.
6.        秦晓辉,米卫东,张宏.椎管内非阿片类药物镇痛研究进展.国外医学麻醉学与复苏分册2005,26(3):167-170.
7.        赵序利m赵松云m王楠.慢性疼痛的治疗.中国临床医师,2005,33(9):6-8.
8.        陈华庭,苏玉永.近年临床应用的新型止痛药.临床内科杂志,2005,22(12):803-805.
9.        宋普球,陈光辉,刘竹焕,等.阿片成瘾的治疗及戒毒中药的研究进展.现代中西医结合杂志,2005,14(23):3173-3174.
10.        胡立民,刘丽华.不宁腿综合征的诊断与药物治疗,临床军医杂志.2005,33(6):763-764.
11.        林雪梅,徐宏伟,王泉云,等.鞘内可乐定对甲醛致痛大鼠行为学的影响机制.四川大学学报.2004,35(2):232-233.
12.        郭忠英,刘和平,赵广禄,等.可乐定复合罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛.中国疼痛医学杂志,2004,10,(5):312-313.
13.        汪琴.脊髓损伤后的中枢性疼痛研究.中华物理医学与康复杂志.2003,25(4):249-250.
14.        罗东,王泉云.鞘内镇痛药与神经毒性.华西医学.2003,18(1):131.
15.        王南海,李晓立,林莉荔.可乐定超前镇痛对颈部手术后镇痛的临床评价.蚌埠医学院学报.2003,28(1):20-21.
16.        张长杰,王培生.痉挛性肌张力增高的药物治疗.国外医学#物理医学与康复学分册 2003,23(2):73-76.
17.        Bylund DB, Eikenberg DC et al: International Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptors.  Pharmacol Rev 1994;46:121-135.
18.        Docherty JR: Subtypes of functional alpha-1 and alpha-2 adrenoceptors. Eur J Pharmacol 1998; 361:1-15
19.        Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM: Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Anaesthesia 1999; 54:146-165.
20.        MacDonald E, Scheinin M: Distribution and pharmacology of alpha-2-adrenoceptors in the central nervous system. J Physiol Pharmacol 1995;46+241-258.
21.        MacMillan LB, Hein L et al: Central hypotensive effects of the alpha-2A-adrenergic receptor subtype. Science 1996;273:801-803.
22.        Lawhead RG, Blaxall HS et al: Alpha-2a is the predominant alpha-2 adrenergic receptor subtype in human spinal cord. Anesthesiology 1992; 77:983-991.
23.        Lakhlani PP, MacMillan LB et al: Alpha-2A adrenergic receptor subtype mediates anesthetic and analgesic responses. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:9950-9955.
24.        Aghajanian GK, Vandermaelen CP: Alpha-2-adrenoceptor-mediated hyperpolarization of locus coerulus neurons: intracellular studies in vivo. Science 1982;215:1394-1396.
25.        Bossut DF, Perl ER: Effects of nerve injury on sympathetic excitation of A-delta mechanical nociceptors. J Neurophysiol 1995; 73:1721-1723.
26.        Clark FM, Proudfit HK: The projections of noradrenergic neurons in the A-5 catecholamine cell group to the spinal cord in the rat: anatomatical evidence that A-5 neruons modulate nociception. Brain Res 1993; 616:200-221.
27.        Yeomans DC, Clark FM et al: Antinocieption induced by electrical stimulation of spinally projecting noradrenergic neurons in the A 7 catecholamine cell group of the rat. Pain 1992; 48:449-461..
28.        Jones SL: Descending noradrenergic influences on pain. Prog Brain Res 1991;88:381-394
29.        Fleetwood-Walker SM, Mitchell R et al: An alpha-2-receptor mediates the selective inhibition by nonadrenaline of nociceptive responses of indentified dorsal horn neurons. Brain Res 1985; 334:243-254.
30.        Hirning LD, Fox AP et al: Dominant role of N-type Ca channels in evoked release of norepinephrine from sympathetic neurons, Science 1988;239:57-61.
31.        Lipscombe D, Kongsamut S et al: Alpha-adrenergic inhibition of sympathetic neurotransmitter release mediated by modulation of N-type calcium-channel gating. Nature; 1989; 340:639-642.
32.        Tracey DJ, Cunningham JE et al: Peripheral hyperalgesia in experimental neuropathy: mediation by alpha-2-adrenoceptors on post-ganaglionic sympathetic terminals, Pain 1995;60:317-327.
33.        Detweller DJ, Eisenach J et al: A cholinergic interaction in alpha 2 adrenoceptor-mediated antinociception in sheep. J Pharmacol Exp Therap 1993; 265:536-542.
34.        Yaksh TL, Reddy SVR: Studies in the primate on the analgesic effects associated with intrathecal actions of opiates, alpha-adrenergic agonists and baclofen. Anesthesiology 1981;54:451-467.
35.        Reddy SVR, Maderdrut JL, Yaksh TL: Spinal cord pharmacology of adrenergic agonist-mediated antinociception, J Pharmacol Exp Therap 1980: 213:525-533.
36.        Tasker PAR, Melzack R: Different alpha-recptor subtypes are involved in clonidine produced analgesia I ediffernet pain tests. Life Sci 1989;44:9-17.
37.        Maze M, Porse L et al: Anesthetic and analgesic actions of alpha-2-adrenoceptors. Pharmacol Comm 1995; 6:175-182.
38.        Pertovaara A: Antinociception induced by alpha-2-adrenoceptor agonists, with special emphasis on medetomidine studies. Prog Neurobiol 1993;40:691-709.
39.        Poree LR, Guo TZ et al: Dexmedetomidine inhibits mechanical and thermal hyperalgesia in an animal model of neuropathic pain via peripheral alpha-2-adrenoceptors. Soc Neurosci Abstr 1994;20:556.
40.        Dubner SA: Alpha-2 adrenoceptor agonists in the management of chronic pain. Bailliere Clin Anesthesiol 2000; 14:471-481.
41.        Maze M & Fujinaga M: Alpha-2 adrenoceptors in pain modulation: which subtype should be targeted to produce analgesia. Anesthesiology 2000; 92:934-936.amsen A, Gordth T: Epidural clonidine produces analgesia. Lancet 1984; ii:231-232.
42.        Filos KS, Goudas LC et al: Intrathecal clonidine as a sole analgesic for pain relief after cesarean section. Anesthesiology 1992; 77:267-274.
43.        Eisenach J, Detweller D et al: hemodynamic and analgesic actions of epidurally administered clonidine. Anesthesiology 1993; 78:277-287.
44.        Eisenach J, Hood DD et al: Computer controlled epidural infusion to targeted cerebrospinal fluid concentrations in humans :clonidine. Anesthesiology 1995;83:33-47.
45.        Bonnet F, Boico O et al Clonidine-induced analgesia in postoperative patients: epidural versus intramuscular administration. Anesthesiologfy 1990; 72:423-427.
46.        DeKock M, Corcet B et al : Intravenous or epidural clonidine for intra- and postoperative analgesia. Anesthesiology 1993; 79:525-531.
47.        Bernard JM, Kick O et al: Comparison of inrtravenous and epidural clonidine for postoperative patient-controlled analgesia. Anesth Analg 1995; 81:706-712.
48.        Mendez R, Eisenach J et aL: Epidural clonidine analgesia after cesarean section. Anesthesiology 1990; 73: 848-852.
49.        Bonnet F, Brun-Buisson V et al: Dose-related prolongation of hyperbaric tetracaine spinal anesthesia by clonidine in humans. Anesth Analg 1989;68:619-622.
50.        Eisenach JC, Dupen S et al: Epidural Clonidine Study Group: Epidural clondiine analgesia for intractable cancer pain. Pain 1995; 61:391-399.
51.        Osenbach RK, Harvey S: Neuraxial infusion in patients with chronic intractable caner and noncancer pain. Curr Pain Headache Rep 2001; 5:241-249.
52.        Glynn C, Dawson D et al: A double-blind comparison between epdirual morphine and epidural clonidine in patients with chronic non-cancer pain. Pain 1988; 34:123-128.
53.        Rauck RL, Eisenach JC et al: Epidural clonidine treatment for refractory reflex sympathetic dystrophy. Anesthesiology 1993; 79:1163-1169.
54.        Coventry DM, Todd G: Epidural clonidine in lower limb deafferentation pain. Anesth Analg 1989;69: 424-425.
55.        Carroll D, Jadad A et al : Single-dose, randomized, double-blind, double-dummy cross-over comparison of extradural and i.v. clonidine in chronic pain. Br J Anaesth 1993; 71:665-669.
56.        Jahangiri M, Jayatunga AP et al: Prevention of phantom pain after major limb amputation by epidural infusion of diamorphine, clonidine and buivacaine. Annals of the Royal College of Surgeons of England 1994; 76:324-326.
57.        Kizilarslan S, Kuvaki B et al: Epidural fentanyl-bupivacaine compared with clonidine-bupivacaine for analgesia in labor. Eur J Anaesthesiol 2000; 17:692-697.
58.        Klamt JG, Garcia LV et al: Epidural infusion of clonidine or clonidine plus ropivacaine 0.1% for postoperative analgesia in children, Reg Anesth Pain Med 2001; 26S:119.
59.        Van Tuijl I, van Klei WA et al: The effect of addition of intrathecal clonidine to hyperbaric bupivacaine on postoperative pain and morphine requirements after Caesarean section: a randomized controlled trial. Br J Anaesth 2006;97:365-370.
60.        Strebel S, Gurzeler JA et al: Small-dose intrathecal clonidine and isobaric bupivcaine for ortheopedic surgery: A dose-response study. Anesth Analg 2004;99:1231-1238.
61.        Sites B, Beach M et al: Intrathecal clonidine added to buupivacaine-morphine spinal anesthetic improveds postoperative analgesia for total knee arthroplasty. Anesth Analg 2003:96:1083-1088.
62.        DeKock M, Lavand’homme P et al: The short-lasting analgesia and long-term antihyperalgesic effect of intrathecal clonidine in patients undergoing colonic surgery. Anesth Analg 2005;101:566-572.
63.        Dorbrydnjov I, Axelsson K et al: Improved analgeis with clondine when added to local anesthetic during combined spinal-epidurral anesthesia for hip arthroplasty: a double-blind, randomized and placebo-controlled study. Acta Anaesthiol Scand 2005; 49:538-545.
64.        Baker A, Klimscha W et al: Intrathecal  clonidine for postoperative analgesia in elderly patients: the influence of baricity on hemodynamic and analgesic effects. Anesth Analg 2004; 99:128-134.
65.        Hassenbusch SJ, Gunes S et al : Intrathecal clonidine in the treatment of intractable pain: a phase I/II study. Pain Medicine 2002;3:85-91.
66.        Connelly NR, Mainkar T et al: Effect of epidural clonidine added to epidural sufentanil for labor pain managmenet. Int J Obst Anesth 2000; 9:94-98.
67.        Scheinin H, Jaakola ML et al: Intramuscular dexmedetomidine as premedication for general anesthesia: A comparative multicenter study. Anesthesiology 1993; 78:1065-1073
68.        Jaakko L, Makela ML et al: Dexmedetomidine premedication attenuates ketamine-induced cardiostimulatory effects and post anesthetic delirium.Anesthesiology 1995;82:1117-1125.
69.        Aantaa R, Kanto J et al: Dexmedetomidine, an alpha-2-adrenoceptor agonist , reduces anesthetic reqirement for patients undergoing minor gynecologic surgery. Anesthesiology 1990; 73:230-235.
70.        Aho M, Lehtinen AM et al: The effect of intravenously administered dexmedetomidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesthesiology 1991; 74:997-1002.
71.        Scheinin B, Lindgren L et al: Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal response to tracheal intubation and reduces the need for thiopentone and perioperative fentanyl. Br J Anaesth  1992; 68:126-131.
72.        Feld JM, Hoffman WE et al: Fentanyl or dexmedetomidine combined with desflurance for bariatric surgery. J Clin Anesth 2006; 18:24-28.
73.        Hofer RE, Sprung J et al: Anesthesia for a patient with morbid obesity using dexmedetomidine without narcotics. Can J Anesth 2005; 52:176-180.
74.        Guler G, Akin A et al: Single –dose dexmedetomidine reduces agitation and provides smooth extubation after pediatric adenotonsillectomy. Ped Anesth 2005; 15:762-766.
75.        Shurky M, Clyde MC et al: Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevoflurance-based general anesthesia ? Ped Anesth 2005; 15:1098-1104
76.        Ebert TJ, Hall JE et al: The effects of increasing plasma concentration of dexmedetomidine in humans. Anesthesiology 2000; 93:382-394.
77.        Venn RM, Bradshaw CJ et al: Preliminary UK experience of dexmedetomidine , a novel agent for postoperative sedation in the intensive care unit. Anaesthesia 1999; 54:1136-1142.
78.        Herr DL, Sun-Ping STJ et al: ICU sedation after coronary artery bypass graft surgery: Dexmedetomidine-based versus propofol-based sedation regimens. J Cardiothorac Vascul Anesth 2003; 17:576-584.
79.        Jaakola ML, Markku S et al: The analgesic action of dexmedetomidine---a novel α2 adrenoceptor agonist---in healthy volunteers. Pain 1991; 46:281-285.
80.        Hall JE, Uhrich TD et al: Sedative, amnesic and analgesic poperties of small-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg 2000; 90:699-705.
81.        Angst MS, Ramaswamy B et al: Comparative analgesic and metal effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine and alfentanil in humans. Anesthesiology 2004; 101:744-752
82.        Cortinez LI, Hsu YW et al: Dexmedetomidine pharmacodynamics: Part II, crossover comparison of the analgesic effect of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers. Anesthesiology 2004; 101:1077-1083.
83.        Aho MS, Erkola OA et al: Effect of intravenously administered dexmedetomidien on pain after laparoscopic tubal ligation. Anesth Analg 1991;73:112-118.
84.        Unlugenc H, Gunduz M et al: The effect of pre-anesthetic administration fo intravenous dexmedtomdine on postoperative pain in patients receiving patient-controlled morphine. Eur J Anaesthesiol 1005;22:386-391.
85.        Gurbet A, Basagan-Mogol E etl al: Intraoperative infusion of dexmedetomidine reduces perioperat9ive analgesic requirement. Can J Anesth 2006;53:646-652.
86.        MietinenTJ, Kanto JH et al: The sedative and sympatholytic effects of oral tizanidine in healthy volunteers. Anesth Analg 1996; 82:817-820.
87.        Saper JR, Winner PK et al: An open-label dose titration study of the efficacy and tolerability of tizanidine hydrochloride tablets in the prophylaxis of chronic daily headache. Headache 2001;41:357-368.
88.        Fogelholm R, Murrors K: Tizanidine in chronic tension-type headache: A placebo controlled double-blind corss-over study. Headache 1992;32:509-513.
89.        Krusz JC, Belanger J et al: Tizanidine, a noval effective agent for the treatment of chronic headache. Headache Q 2000; 11:41-45.
90.        Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group: Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms. Curr Ther REs 1998; 59:13-22.
91.        Fromm GH, Aumentado D et al: A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993;53:265-271.
92.        Russell I, Michalek J et al: Cerebrospinal fluid (CSF) substance P (SP) in fibromyalgia syndrome (FMS) is reduced by tizanidine therapy. J Pain 2002;3(S):15.
93.        Smith HS, Barton AE: Tizandidine in the management of spasticity and musculoskeletal complaints in the palliative care population. Am J Hospice Pall Care 2000;; 17:50-58.
94.        Kroin JS, McCarthy RJ et al: Intrathecal clonidine and tizanidine in conscious dogs: comparison of analgesic and hemodynamic effects. Anesth Analg 1996;82:627-635.


第十三章  局部麻醉药
局部麻醉药(又称局麻药,local anesthetics)是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导,在意识清醒的条件下,使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。自1884年Koller首次将可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术,Einhorn于1905年合成酯类局麻药普鲁卡因,随后1943年Lofren合成酰胺类局麻药利多卡因,至今已有半个世纪的历史。随着对局麻药的研发深入,目前临床上常用的局麻药已有十余种,如利多卡因、布比卡因及罗哌卡因等,根据它们不同的药物特性,局部麻醉及镇痛疗效也大为提高。特别是近年来应用低浓度长效局麻药进行术后镇痛,达到感觉和运动神经阻滞分离,为术后病人在无痛条件下能早期活动,促进机体康复和缩短出院时间,开展快通道外科手术提供了有利条件。
第一节     概   述
一、局麻药的分类
局麻药分子由芳香基-中间链-胺基三部分组成(图13-1)。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺,在酰胺类则是苯胺,它是局麻药分子亲脂疏水性的主要结构。亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外,还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N),少数是仲胺(R2N),如丙胺卡因。胺基团决定局麻药的亲水疏脂性,主要影响药物分子的解离度。中间链为羰基,可分为酯键和酰胺键,依其不同局麻药可分为两大类,即前者为酯类局麻药,如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因等。后者为酰胺类局麻药,如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、罗哌卡因等。中间链的构成决定了局麻药的代谢途径并影响作用强度。中间链为4~5个原子结构,原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6~0.9mm,链长者将增加局麻药的效能,但超过一定的长度又将降低其效能。
另外,依据临床上局麻药作用时效的长短也可将其分为三类:短效局麻药主要有普鲁卡因和氯普鲁卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效局麻药。布比卡因、左旋布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效局麻药。



图13-1  局麻药的分子式

二、局麻药的麻醉效能
局麻药的分子结构决定了它的理化性质和药理性质。相同系列药物的化学结构改变,只会引起不同生物学特性的量变,如麻醉效能、时效和代谢的速率;但不同系列药物则具有不同的药理性质,如代谢方式和途径。例如丁卡因仅是在普鲁卡因的芳香环上加了丁基,但它不仅显著增加其脂溶性,而且与蛋白质的结合力也增加近10倍,使得局麻药的时效和毒性都有明显增长。若将甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代变为布比卡因,则后者的脂溶性与蛋白结合率都会比前者增加,麻醉时效也有所延长。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况,即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基,并在中间链的碳位加上乙基,使其脂溶性增加50倍,麻醉效能与时效也随之增加。
脂溶性的大小与局麻作用的强度相关,在酰胺类中,甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低,其麻醉作用强度也最弱,依替卡因则与此相反。蛋白结合率可以影响药物作用的时效。如蛋白结合率低的普鲁卡因,臂丛神经阻滞时间约30~60分钟,依替卡因则显著延长。
将酯类与酰胺类局麻药进行比较,总的来说后者起效快、弥散广、阻滞明显、时效长,临床应用较前者广泛。并且酯类局麻药的代谢是在血浆内水解或被胆碱酯酶所分解,酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为,酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原,以致引起变态反应;酰胺类则不能形成半抗原,故引起变态反应者极为罕见。
表13-1  常用局麻药的理化性质和麻醉效能
局麻药        PKa        脂溶性        蛋白结合率(%)        效能        起效时间(min)        持续时间(h)
普鲁卡因        8.9        0.6        6        1        1~3        0.75~1
氯普鲁卡因        9.1        0.4        4        4        3~5        0.5~0.75
丁卡因        8.5        80        76        14        5~10        1.0~1.5
利多卡因        7.9        2.9        70        4        1~3        2~3
甲哌卡因        7.6        1        77        2        1~3        1~2
丙哌卡因        7.9        0.9        55        3        1~3        1.5~3
依替卡因        7.9        141        94        16        5~15        4~8
布比卡因        8.1        28        96        16        5~10        1~2
罗哌卡因        8.1        2.9        94        16        5~10        1~2

三、局麻药的作用机制
局麻药对任何神经(外周或中枢、传入或传出、有鞘或无鞘末梢)都有阻滞作用,使兴奋阈升高,动作电位降低,传导速度减慢,直至完全丧失兴奋性和传导性。此时细胞膜仍能保持正常的跨膜静息电位,但对任何刺激均不引起去极化。
局麻药分子在体液中存在两种形式:未解离的碱基和解离的阳离子,只有两者同时存在时,局麻药才能阻滞神经传导,发挥较好的麻醉效能。因为阳离子是不能透过神经膜的,而未解离的碱基具有脂溶性,它能穿透神经鞘膜或神经膜而进入细胞。碱基浓度越高,穿透膜的能力越强。因为细胞内的pH较膜外低,所以在细胞内部分碱基离解成为阳离子。只有阳离子才能与轴膜内的受体结合,使钠通道关闭,阻止Na+内流,从而阻滞神经传导发挥麻醉的效能。另外,随着局麻药的浓度升高,神经去极化速率和程度便会随之降低,时间越长神经去极化抑制越强,同时局麻药还可降低复极化速率和传导速度,使神经的不应期延长,引起单位时间内神经输送的动作电位频数锐减,导致神经去极化无法达到阈电位而呈现完全阻滞状态。
有关局麻药产生神经阻滞的确切原理仍需进一步探讨,但受到重视的有如下三种学说:①受体部位学说:钠离子内流可抑制局麻药与钠通道内受体结合,而这一受体又被解离形式的局麻药所结合引起阻滞,从而出现局麻药与钠离子竞争拮抗受体。这可能是由于局麻药的受体是位于钠通道的含水带或局麻药与钠离子通过两个不同相互作用的部位发生变构拮抗。②表面电荷学说:假设局麻药分子的亲脂部分与轴膜脂质发生普遍非特异性结合,而在膜的外侧仍保留已经质子化的带阳电荷的胺。一旦膜外侧所累积的阳电荷足以中和外膜负电位时,则可在不改变细胞内静息电位情况下,提高跨膜电位,从而抑制来自邻近非麻醉区域的膜电流,使麻醉区去极化不能达到阈电位,终致传导阻滞。但这种学说只限于解释带电荷形式的局麻药的作用机制,却无法阐明中性局麻药苯佐卡因的作用,因为它不存在带电荷的形式。③膜膨胀学说:由于相对疏水的局麻药分子能与脂膜相互作用,引起膜脂质结构形态改变,导致膜膨胀使钠通道变窄,阻止钠的传导和抑制去极化。一些实验表明通过增高膜周围的压力可以逆转无电荷局麻药分子的局麻作用,而带电荷的局麻药(如利多卡因的季铵衍生物)则能抵御这种压力的逆转作用。因此,这一学说只限于解释中性局麻药苯佐卡因的作用机制。
第二节    局麻药的药动学
局麻药进入体内中央室的速率与给药方式直接有关。如局部麻醉时的吸收速率主要取决于该部位的血液灌流状态,一般需经15~30分钟血内才达到峰值,但静脉内注射时血内吸收马上就可达到峰值。各种局麻药的分布形式大体上相似,但人体对不同药物的代谢速率并不相同,主要与各药物的理化性质相关。
一、局麻药的吸收
局麻药从注射部位吸收至血液内,主要受注射部位、剂量、局部组织血液灌流、药物—组织结合,以及有否加用血管收缩药等因素所影响。
1.剂量  剂量的大小可影响局麻药的显效快慢、麻醉深度和持续时间。增加药物浓度和容量都可增加药物总量,但临床常采用增加浓度的方法以达到适当的区域阻滞。如布比卡因,在容量不变时,以0.125%至0.5%不同浓度来满足不同麻醉要求。神经阻滞和硬膜外麻醉常认为扩大容积比增加剂量更为安全有效。但是高浓度的局麻药,虽其所形成的浓度梯度有利于药物弥散,但因浓度高、容量小,与组织接触界面也小。因此在相同剂量下,1%与2%溶液在血内浓度相似,毒性也相似。但是甲哌卡因应视为例外,2%溶液吸收远比1%为快,前者血内浓度也比后者为高。从而提示,1%甲哌卡因与组织结合已接近饱和,再高的浓度只能使血内非结合(游离)状态的局麻药剧增,毒性也随之增加。
2.注射部位  不同部位局麻药的吸收速率也不相同,特别是分布有丰富血管的部位,局麻药吸收的速率和程度都会较快较多。于不同部位注射局麻药后,血药浓度以肋间神经阻滞为最高,随后呈递减顺序依次为:肋间>骶管>硬膜外>蛛网膜下>臂丛>坐骨神经>皮内注射。如应用利多卡因400mg进行肋间神经阻滞时,其静脉血管内平均峰值达7g/ml,如此高的峰值就足致一些病人发生中枢神经系统的症状。反之,用相同的利多卡因剂量进行臂丛神经阻滞,则血内平均浓度仅达3g/ml,病人很少有发生毒性的症状。应强调指出,宫颈旁阻滞即局麻药在宫颈旁侧至阔韧带间进行广泛的浸润,因临产的孕妇的子宫周围血管丛充盈异常,有可能加速对局麻药的吸收,以致引起胎儿的毒性反应。
3.部位的血液灌流  局麻药吸收的快慢与该部位的血液灌流充足与否直接相关。曾有文献报道当犬的血容量降低15%时,硬膜外利多卡因的吸收速率将会降低30%。临床上局麻药溶液中加用适量肾上腺素,以达到以下目的:①减慢局麻药从作用部位的吸收;②降低血内局麻药的浓度;③完善对神经深层的阻滞;④延长局麻或阻滞的时效;⑤减少全身不良反应。但肾上腺素可以延缓局麻药在硬膜外腔内的吸收,因不同药物而异,如利多卡因可延缓33%,甲哌卡因为22%,丙胺卡因就更差一些。血管收缩药对长效脂溶性局麻药(如布比卡因和依替卡因)的影响甚微,可能是因其有高度组织结合力,以及有较强的血管舒张作用,从而抵消了血管收缩药的作用。
局部浸润、周围神经阻滞,肾上腺素于局麻药溶液的浓度比以1∶200 000(5g /ml)为宜。若增加肾上腺素的浓度,不仅不会增加其效果,甚至可出现拟交感样反应,如恐惧、心动过速、出汗等症状。此外还可用α-肾上腺素受体激动剂去氧肾上腺素。但应注意血管收缩药不适用于患心血管疾病或甲状腺功能亢进的病人。对手指、足趾或阴茎行局部阻滞时也禁用肾上腺素。
4.与组织的结合  主要涉及局麻药的脂溶性与组织的结合力两方面:①脂溶性:神经膜含有丰富的脂质和蛋白质,因此局麻药的脂溶性可作为衡量和神经亲和力的尺度。长效局麻药(丁卡因、布比卡因、依替卡因)比中短效的利多卡因和甲哌卡因更具有脂溶性,也易于与注射部位的组织结合,只有相对小量的局麻药被摄入中央室。同时大多数器官对局麻药的亲和力都远较血浆蛋白大,所以它们可视为一个有效的贮存库缓冲局麻药在血内的浓度。②组织的结合力:多以组织/血浆分配系数来表示,这对应用局麻药来治疗心律失常有较大意义,希望有更多的利多卡因分子能与心肌相结合。
5.与血浆蛋白的结合  部分吸收入血的局麻药可以与血浆蛋白可逆性结合,暂时失去药理活性,主要是与血浆中酸性糖蛋白结合。白蛋白有较大的亲和力,局麻药与血红蛋白的结合较少,并且结合的多少还受药物浓度和血浆蛋白含量所影响。常用局麻药血浆蛋白结合率见表13-1。局麻药的血浆蛋白结合率与血内局麻药的浓度成反比,一旦其结合已达饱和,则血内会出现更多非结合形式的药物。如当利多卡因血内浓度为1μg/ml时,有71%的利多卡因处于结合形式;当增至20μg/ml时,仅有28%呈结合形式。由此可知低蛋白血症病人更易发生局麻药的毒性反应。
6.pH值  局麻药多为弱碱性叔胺或仲胺,这些氨基不溶于水。为了应用,必须将其与酸结合而形成可溶于水的盐,如普鲁卡因。可用下式表示:
RH + HCl  RNH+ + Cl-
在水溶液中,上述盐将解离为带电荷的、可溶于水的阳离子(RNH+)和不带电荷的、可溶于脂的碱基(RH)。
RNH+    RN + H+
(阳离子)   (碱基)                                (13-1)
当反应达到平衡时,根据质量守恒定律可知
Ka = [H+][RN]/[RNH+] = [H+][碱基]/[阳离子]          (13-2)
式中Ka为解离常数,[]表示浓度。Ka多以负对数表示,Ka的负对数记为PKa。[H+]的负对数记为PH。故两边取负对数,(13-2)式变为:
PKa = PH -lg([碱基]/[阳离子])                (13-3)
由(13-3)式可见,[碱基]与[阳离子]两者的比例,取决于局麻药本身的PKa与内环境的PH。PKa为个局麻药所固有。因此,内环境PH的变化,可显著地改变[碱基]/[阳离子]的比值。为了通过PH了解阳离子与碱基之比,可将(13-3)改写为:
     10PKa –PH=[阳离子]/[碱基]                        (13-4)
大多数局麻药的PKa为7.5~9.0。从(13-4)可见,酸性条件下,存在较高浓度的阳离子。在碱性条件下,存在较高浓度的碱基。从理论上讲,局麻药分子透过神经膜的数量取决于碱基的浓度。PH的升高,碱基数量的增加,增强局麻药通透神经膜的能力。只有当局麻药穿透神经膜后,阳离子才能与其受体结合并阻滞神经冲动的传导。因此,临床上可遇到局部PH降低时局麻药作用较差的显效,尤以作用较弱的局麻药为然。例如,在人体发生组织感染或脓肿部位周围注射局麻药时,因该部位堆积着较多的乳酸和其他酸性物质,致使pH下降影响了局麻药碱基的产生,从而导致麻醉效能减弱甚至失败。为此,必须应用较高浓度局麻药或在局麻药溶液中加入缓冲剂,以求pH接近于生理范围。
二、局麻药的分布
局麻药从注射部位经毛细血管吸收分布至各器官系统。首先承受药物负荷的是血液灌流好的器官,如心、脑、肝和肾脏,随后以较慢的速率再分布到灌流较差的肌肉、脂肪和皮肤;最终经生物转化,清除和排出至体外。局麻药的分布与各种药物的理化性质和各组织器官的血流量有关。时效较短的局麻药(如普鲁卡因、利多卡因)在体内呈二室分布模型,时效长、脂溶性高的局麻药(如丁卡因、布比卡因)则属三室分布模型。快速分布相是高灌流器官对局麻药摄取的结果,通常以快分布相半衰期(T1/2 α)表示。慢分布相主要是低灌流器官对局麻药的摄取。局麻药的生物转化和排泄称为γ相,T 1/2&#61538;γ的长短表示消除速度的快慢。
表13-2  酰胺类局麻药的药动学特性
局麻药        分布容积(L)        t1/2&#61472;&#61537;&#61537;(min)        t 1/2 &#61538;&#61538;(min)        t1/2 &#61543;&#61543;(h)
消除率(L/min)
丙胺卡因        261        0.5        5.0        1.5        2.84
利多卡因        91        1.0        9.6        1.6        0.95
甲哌卡因        84        0.7        7.2        1.9        0.78
布比卡因        72        2.7        28.0        3.5        0.47
罗哌卡因        41        2.8        30.0        2.0        0.44
依替卡因        133        2.2        19.0        2.6        1.22

三、局麻药的生物转化和排泄
酯类局麻药主要通过假性胆碱酯酶水解,也有小部分局麻药以原型排出。不同药物水解速率不同,氯普鲁卡因最快,普鲁卡因居中,丁卡因最慢。假性胆碱酯酶主要存在于血浆中,肝细胞含量亦高,脑脊液甚微。
酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解。经过N-脱羟后脱氨基等步骤生成2,6-二甲代苯酸。该类药物在肝内代谢的速率各不相同,代谢产物主要经肾排出,仅有不到5%以原型从尿排出。利多卡因还有小部分通过胆汁排泄。


第三节  局麻药对中枢神经系统及心血管系统的作用
一、对中枢神经系统的作用
局麻药罕有直接应用于大脑皮质,多经血流而进而大脑。一种方式是经注射部位的血液吸收;另一种方式为局麻药误入血管。对中枢神经系统的作用,取决于局麻药的血浆浓度,低浓度(如普鲁卡因)有抑制、镇痛、抗惊厥作用,高浓度则诱发惊厥。利多卡因、甲哌卡因、地布卡因,与可卡因均有抗惊厥的作用。但利多卡因的治疗范围较广,从抗惊厥至诱发惊厥间的剂量相差2倍。利多卡因抗惊厥剂量,与治疗心律失常的剂量十分接近(1~5μg/ml)。
二、对心血管系统的作用
局麻药对心功能的影响主要是阻碍去极化期间的钠传导,使心肌兴奋性降低,复极减慢,延长不应期。对心房、房室结、室内传导和心肌收缩力均呈剂量相关性抑制。局麻药对心肌的主要作用,主要因减少了细胞膜Na+快通道的利用,反映在心室肌和浦肯野纤维去极化速率的降低,同时缩短动作电位时间和有效不应期,提高浦肯野纤维和心室肌内有效不应期和动作电位间的比率。
无论是在人体或动物研究均表明,当血内局麻药浓度过高,心脏各部的传导都将延缓,在心电图上则呈PR和QRS复合波时间的延迟。在达极高的浓度时,则抑制窦房结自然起搏的活动,引起心动过缓乃至窦性停搏。所有的局麻药对离体心肌组织的变力性均呈剂量依赖性负效应。由于影响到Ca++内流和触发释放的机制,使心肌收缩受到抑制。
第四节        局麻药的不良反应与处理
一、毒性反应
血液中局麻药的浓度过高,可引起毒性反应,临床主要表现为中枢神经系统毒性和心血管功能不全。
毒性反应发生的主要原因是局麻药误入血管内或剂量过大。因此,预防局麻药毒性反应关键在于防止或尽量减少局麻药吸收入血和提高机体的耐受力。其措施包括:①在安全剂量内使用局麻药;②在局麻药液中加入血管收缩药,延缓吸收;③注药时注意回抽,避免血管内意外给药;④警惕毒性反应先兆,如突然昏睡、多语、惊恐、肌肉颤搐等;⑤麻醉前尽量纠正病人的病理状态,如高热、低血容量、心衰、贫血及酸中毒等,术中避免缺氧和CO2潴留。
毒性反应的治疗包括:①首先应停止继续给药,保持病人呼吸道通畅,给氧。轻度的毒性反应多为一过性,一般无需特殊处理即能很快恢复。②如遇到病人极其紧张甚至烦躁可给予安定0.1~0.3mg/kg,但安定类药物有封顶效应,如不能制止烦躁或惊厥,不应一味增加剂量,而应合并使用巴比妥类药物或丙泊芬。③如惊厥发生,除吸氧或人工呼吸外,应及时控制惊厥的发作,如给氧后使用丙泊芬、短效肌松药并给予气管插管人工通气。④应注意循环系统的稳定和监测病人的体温,因严重长时间惊厥导致缺氧可引起中枢性高热,后者提示缺氧性脑损伤。发生低血压应给予及时有效的对症处理,一般先静注麻黄碱10~30mg,如效果不好,改用多巴胺20~40mg或间羟胺0.5~5.0mg。
二、高敏反应
病人个体对局麻药的耐受有很大的差别。当应用小剂量的局麻药,或其用量低于常用量时,病人就发生毒性反应初期症状,应该考虑为高敏反应。一旦出现,应停止给药,并给予相关治疗。
三、变态反应
经常误把局麻药引起的某些反应归咎于“局麻药过敏”。事实上,变态反应发生率只占局麻药不良反应的2%,真正的变态反应是罕见的。在临床上必须把变态反应、毒性反应及血管收缩药反应加以区别。
发生变态反应,轻者仅见皮肤斑疹或血管性水肿,重者表现为呼吸道黏膜水肿、支气管痉挛、呼吸困难,甚至发生肺水肿及循环衰竭,可危及生命。合成的局麻药是低分子量物质,并不足以成为抗原或半抗原,但当它或它的降解产物和血浆蛋白等物质结合后,便可转变为变态原,这在酯类局麻药较多见。酰胺类局麻药制剂中的防腐药对羟基苯甲酸甲酯的分子结构与对氨苯甲酸相似,故也被认为是可能引起变态反应的物质。
临床上为保证病人的安全,除了必须严密观察外,还应采取如下措施:①如果局麻药未加肾上腺素,在注药后应仔细观察药液皮丘和皮下浸润后的反应。若局部出现广泛的红晕和丘疹,随后注药的速度要慢些,用量也要减少;②表面局麻应强调分次用药,仔细观察与药液接触的黏膜有无异常的局部反应,以及吸收后的全身反应;可采用小量给药,增加给药次数;必要时延长给药的间隔时间;③用局麻药之前,可常规给病人口服或注射安定。有时因局麻药内加入肾上腺素过多,而引起面色苍白、心动过速和高血压,以至被误认为“变态反应”。特别是用过三环抗抑郁药的病人,其反应更为严重;因此用过此类药的病人,慎用肾上腺素。

第五节  常用的局部麻醉药
一、酯类局麻药
1.普鲁卡因(奴佛卡因,Procaine、 Novocaine、Planocaine)  普鲁卡因为效短局麻药,一般仅能维持45~60分钟。pKa高,在生理pH范围呈高离解状态,故其扩散和穿透力都较差。具有扩张血管作用,能从注射部位迅速吸收,而表面麻醉的效能差。由于小剂量对中枢神经表现为抑制状态,呈嗜睡和对痛觉迟钝,所以可与静脉全麻药、吸入全麻药或麻醉性镇痛药合用,施行普鲁卡因静脉复合或静脉复合全麻。它虽有奎尼丁样抗心律失常作用,但因中枢神经系统毒性和生物转化过快,而不适于作为抗心律失常药。
普鲁卡因经血浆胆碱酯酶水解产生的氨苯甲酸能削弱磺胺类药物的药效。它与琥珀胆碱作用于相同的酶,故普鲁卡因与琥珀胆碱复合静脉点滴时,可延长琥珀胆碱的肌松作用。抗胆碱酯酶药可抑制普鲁卡因的降解,从而增加普鲁卡因的毒性。先天性血浆胆碱酯酶异常的病人,普鲁卡因代谢也存在障碍。
用法和剂量:0.25%~0.5%~1.0%普鲁卡因溶液,适用于局部浸润麻醉,其他神经阻滞则可用1.5%~2.0%溶液,一次注入量以lg为限。3%~5%溶液可用于蛛网膜下隙阻滞,一般剂量为150mg,不能再提高浓度,以免造成脊髓损害。在行局部浸润或神经阻滞时可加入1:200 000~300 000肾上腺素。静脉复合麻醉则可用1.0%~2.0%溶液。
2.丁卡因(地卡因、邦妥卡因,Tetracaine、Pontocaine、Pantocine、Amethocaine、Dicaine)  丁卡因为长效局麻药,起效需10~15分钟,时效可达3小时以上。丁卡因的麻醉效能为普鲁卡因的10倍,毒性也为普鲁卡因的10倍,而其水解速度较普鲁卡因慢2/3。其水解产物为丁氨基苯甲酸与二甲胺基乙醇;丁卡因不宜多次高压灭菌。
用法与剂量:眼科常以1%等渗液作角膜表面麻醉,鼻腔黏膜和气管表面麻醉常用2%溶液。硬膜外腔阻滞可用0.2%~0.3%溶液,一次用量不超过40~60mg,但目前已很少单独应用。常用的是与利多卡因的混合液,可分别含有0.1%~0.2%丁卡因与1.0%~1.5%利多卡因,具有起效快、时效长的优点。
蛛网膜下隙阻滞只能应用特制的丁卡因粉剂,一般为10mg;可用1%葡萄糖液、麻黄碱、脑脊液各1ml,配制成1:1:1重比重溶液,成人剂量8~10mg(即2.5~3.0ml),一般时效可达120~180分钟。
3.氯普鲁卡因 (2-氯普鲁卡因,Chloroprocaine、2-Chloroprocaine、 Nesacaine)  氯普鲁卡因与普鲁卡因相似。在血内水解的速度较普鲁卡因快4倍,故毒性低,起效短,只需6~12分钟,时效为30~60分钟,依据其用药量而定。
用法与剂量:盐酸氯普鲁卡因不适于表面麻醉。1%溶液可用于局部浸润麻醉,一次最大剂量800mg,加用肾上腺素后时效可达30分钟;2%~3%溶液适用于硬膜外阻滞和其他神经阻滞,具有代谢快,胎儿、新生儿血内浓度低等优点,适用于产科麻醉。
应该指出,以往所用的水剂氯普鲁卡因溶液的pH是3.3,而且含保存剂硫代硫酸钠,若不慎把大量的氯普鲁卡因注入蛛网膜下隙可能引起严重的神经并发症。而使用无保存剂且pH值高于4.5的氯普鲁卡因粉剂,国内外已应用数以万例,无脊髓并发症的报告。当氯普鲁卡因与布比卡因或依替卡因混合应用时,后者有可能抑制氯普鲁卡因的代谢,其所引起的神经毒性,可能与干扰神经的能量需求平衡有关。
二、酰胺类局麻药
1.利多卡因(赛罗卡因, Lidocaine、Lignocaine、Xylocaine、Xylotox)  利多卡因为氨酰基酰胺类中效局麻药。具有起效快、弥散广、穿透性强、无明显扩张血管作用的特点。其毒性随药物浓度增大而增加,在相同浓度下,0.5%浓度与普鲁卡因相似;1%浓度则较后者大40%;2%浓度则比普鲁卡因大1倍。除了用于麻醉外,静脉注射或静脉滴注利多卡因还可治疗室性心律失常。
用法与剂量:口咽及气管表面麻醉可用4%溶液(幼儿则用2%溶液),用量不超过200mg,起效时间为5分钟,时效约可维持15~30分钟。0.5%~1.0%溶液用于局部浸润麻醉,时效可达60~120分钟,依其是否加用肾上腺素而定。神经阻滞则用1%~1.5%溶液,起效约需10~20分钟,其时效可维持120~240分钟。硬膜外和骶管阻滞则用1%~2%溶液,出现镇痛作用约需5.0±1.0分钟,达到完善的节段扩散约需16.2±2.6分钟,时效为90~120分钟。2%~5%溶液可用于蛛网膜下隙阻滞,一次用量限于40~100mg,时效为60~90分钟,由于阻滞的范围不易调节,一般在临床上并不常用。
神经阻滞和硬膜外阻滞,成人一次用量为400mg,加用肾上腺素时极量可达500mg。硬膜外阻滞用量为400mg,其血内浓度达2~4μg/ml。出现毒性症状,则浓度多已超过5μg/ml;出现惊厥症状,则血内水平已达7μg/ml以上。
2.甲哌卡因(卡波卡因、甲吡卡因,Mepivacaine、Carbocaine)  甲哌卡因的麻醉效能的毒性与利多卡因相似,在肝内代谢为主,以与葡萄糖醛酸结合的形式排入胆汁,肠道再吸收经肾脏排泄,仅1%~6%原型出现于尿液,极少量从粪便排出。
它的pKa很接近于生理pH,故注射后能离解出较大比率的不带电荷的脂溶性碱基,与利多卡因相比,其血内浓度高50%。母体血内水平高,势必迅速经胎盘向胎儿转移,胎儿/母体比率达0.65~0.70,故不适用于产科麻醉。
1%~2%溶液加1:200 000肾上腺素行硬膜外阻滞,起效稍慢于利多卡因,为6.2分钟,完善节段扩散时间约需17.5分钟,麻醉时效比利多卡因长20%。
3.布比卡因(丁吡卡因、丁哌卡因、唛卡因,Bupivacaine、Marcaine)  布比卡因的机构与甲哌卡因很相似,不过在其氮己环上加3个甲基侧链,使其脂溶性与蛋白质结合力增加,其代谢分解是先除去氮己环侧链,分解产物为哌可二甲代苯胺(pipecolyl xylidine, PPX),毒性反应仅为甲哌卡因的1/8。PPX与原型布比卡因较缓慢地从尿液排出。正常人的消除半衰期(T1/2)约为8小时,新生儿达9小时。对温度较稳定,可行高压灭菌。
布比卡因的镇痛作用时间比利多卡因、甲哌卡因长2~3倍,比丁卡因长25%。对布比卡因是否加用肾上腺素问题,有过争论。但近来认为,加用肾上腺素可进一步提高麻醉效能,降低血内浓度。临床常用浓度为0.25%~0.75%溶液,成人安全剂量为150mg,极量为225mg。胎儿/母血的浓度比率为0.30~0.44,故对产妇的应用较为安全,对新生儿无明显抑制。布比卡因适用于神经阻滞、硬膜外阻滞和蛛网膜下隙阻滞。
用法与剂量:0.25%~0.5%溶液适用于神经阻滞;若用于硬膜外阻滞,则对运动神经阻滞差,加肾上腺素则适于术后镇痛。0.5%等渗溶液可用于硬膜外阻滞,但对腹部手术的肌松不够满意,起效时间为18分钟,时效可达400分钟。0.75%溶液用于硬膜外阻滞,其起效时间可缩短,且运动神经阻滞更趋于完善,适用于外科大手术。0.125%溶液适用于分娩时镇痛或术后镇痛,对运动的阻滞较轻。
4.依替卡因(衣铁卡因,Etidocaine、Duranest)  依替卡因是利多卡因的衍生物,即在利多卡因的结构上加一个甲基和乙基,因此使蛋白结合力增加50%,脂溶性也增加50%。其优点是起效快,时效持久。麻醉效能为利多卡因的2~3倍,皮下注射的毒性为利多卡因的2倍,静脉内注射的毒性可增至4倍。
用法和剂量:适用于浸润麻醉、神经阻滞和硬膜外阻滞。0.5%~1.0%溶液适用于神经阻滞,1.0%~1.5%则适用于硬膜外阻滞,成人一次用量150~300mg。在注射的初始,少数病人有短暂的不适或疼痛感,这可能与其pH低(3.0~4.5)引起局部的刺激有关。起效时间5~15分钟,时效可达170~147分钟。因其对运动神经的阻滞较感觉神经更为显著,适用于肌松要求较高的腹部手术。
5.丙胺卡因(Prilocaine、Citanest、Propitocaine)  丙胺卡因的结构也与利多卡因很相似,易于分解,故毒性较为少见,主要毒性是导致高铁血红蛋白血症。适用于局部浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞,尤其是蛛网膜下隙阻滞。起效时间要比利多卡因慢。按麻醉时效与阻滞效能比较,其3%溶液相当于2%利多卡因加肾上腺素,故3%溶液可用于对肾上腺素有禁忌的病人(如甲亢)。局部浸润麻醉用0.5%溶液,1%~3%则用于硬膜外阻滞,成人安全剂量为400mg。用量在600mg以下,不会出现高铁血红蛋白症。
6.地布卡因(沙夫卡因、纽白卡因、辛可卡因,Dibucaine、Sovcaine、Nupercaine、Percaine、Cinchocaine)  地布卡因虽为酰胺类局麻药,但不同于利多卡因,而是属于氨烷基酰胺系列。是长效局麻药,其静脉效能与毒性相当于普鲁卡因 的12~15倍。代谢主要通过肝脏缓慢转化,大部分以原型形式从尿内排泄。地布卡因目前在临床上已很少用,已被其他毒性低,时效长的局麻药所取代。故只限于表面局麻和蛛网膜下隙阻滞。
用法和剂量:0.3%~0.5%软膏制剂,可供皮肤和黏膜表面局麻用。蛛网膜下隙阻滞,一般用0.2%~0.5%重比重液,剂量5.0~7.5~10mg。
7.罗哌卡因(Ropivacaine、LEA103)  其化学结构于布比卡因、甲哌卡因很相似,只是在其氮己环的侧链被丙基所取代。与多数酰胺类局麻药所不同,它不是左消旋混合物而是单一对映结构体(S-形)、市售的罗哌卡因是含水的盐酸盐。其脂溶性大于甲哌卡因和利多卡因,小于布比卡因,神经阻滞效能大于利多卡因小于布比卡因,但罗哌卡因对A和C神经纤维的阻滞比布比卡因更为广泛。经肝脏代谢,动物实验表明经肝摄取大于布比卡因。对心脏兴奋和传导抑制均弱于布比卡因。利多卡因、布比卡因和罗哌卡因之惊厥量之比为5:1:2;致死量之比约为9:1:2。临床上1.0%罗哌卡因与0.75%布比卡因在起效时间和运动时间阻滞的时效没有显著差异。
用法与剂量:适用于神经阻滞和硬膜外阻滞,常用浓度为0.5%~1.0%溶液,若均以20ml来计算则其血浆浓度分别为0.43μg/ml、0.95μg/ml,属安全范围。0.5%溶液适用于产科阻滞或镇痛,可避免运动神经的阻滞。起效时间5~15分钟,感觉阻滞时间可达4~6小时,加用肾上腺素不能延长运动神经阻滞时效。
表13-3  常用局麻药的浓度、剂量与用法
局麻药        用法        浓度(%)        一次最大剂量(mg)        起效时间(min)        作用时效(min)        中枢神经系统中毒阈剂量(mg/kg)
普鲁卡因                                       
        局部浸润        0.25~1.0        1,000                       
        神经阻滞        1.5~2.0        600~800                        19.2
        蛛网膜下隙阻滞        3.0~5.0        100~150        1~5        45~90       
        硬膜外腔阻滞        3.0~4.0        600~800                       
丁卡因                                               
        眼表面麻醉        0.5~1.0                1~3        60       
        鼻、咽、气管表面麻醉        1.0~2.0        40~60        1~3        60       
        神经阻滞        0.2~0.3        50~75        15        120~180        2.5
        蛛网膜下隙阻滞        0.33        7~10        15        90~120       
        硬膜外腔阻滞        0.2~0.3        75~100        15~20        90~180       
利多卡因                                       
        局部浸润        0.25~0.5        300~500        1.0        60~120       
        表面麻醉        2.0~4.0        200        2~5        60       
        神经阻滞        1.0~1.5        400        10~20        120~240        7.0
        蛛网膜下隙阻滞        2.0~4.0        40~100        2~5        90       
        硬膜外腔阻滞        1.5~2.0        150~400        8~12        60~120       
甲哌卡因                                       
        局部浸润        0.5~1.0        300~500                90~120       
        神经阻滞        1.0~1.5        300~400        10~20        180~300        7.0
        硬膜外腔阻滞        1.0~2.0        150~400        5~15        60~180       
布比卡因                                       
        局部浸润        0.125~0.5        150                120~240        2.0
        神经阻滞        0.25~0.5        200        15~30        360~720       
        蛛网膜下隙阻滞        0.5        15~20                75~200       
        硬膜外腔阻滞        0.25~0.75        37.5~225        10~20        180~300       
依替卡因                                       
        神经阻滞        0.5~1.0        300        10~20        360~720        4.0
        硬膜外腔阻滞        1.0~1.5        150~300        5~15        170       
丙胺卡因                                       
        神经阻滞        1.0~2.0        400        10~20        120~180        8.0
        硬膜外腔阻滞        1.0~3.0        150~600        5~15               
地布卡因                                       
        表面麻醉(软膏)        0.25~1.0                                0.4
        蛛网膜下隙阻滞        0.25~0.5        5~10                       
罗哌卡因                                       
        神经阻滞        0.5~1.0        200        2~4        240~400        3.5
        蛛网膜下隙阻滞        0.75~1.0        10~15        2        180~210       
        硬膜外腔阻滞        0.5~1.0        100~150        5~15               
氯普鲁卡因                                       
        局部浸润        1        700        2~10        30~60       
        硬膜外腔阻滞        1.5~3        1000        5~15        30~60       

(于布为 宋小星)




第十四章  糖皮质激素
1949年Hench等首先发现糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)可以缓解类风湿性关节炎的症状,50多年来,GGS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三个阶段。GCS通过抑制炎性细胞因子和炎性反应达到镇痛消炎的效应,是目前制止炎性反应效应最强的药物。合理选择适应证、药物剂型、药物剂量和给药方法是使用GCS安全有效的关键。
第一节 糖皮质激素的临床药理
肾上腺皮质从结构上可以分为球状带,束状带和网状带,并有不同的内分泌功能(图14-1)。
一、肾上腺皮质的结构和糖皮质激素的作用机制
内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌,通过与受体结合介导基因表达而发挥药理效应。糖皮质激素为脂溶性激素,穿过细胞膜后与糖皮质激素受体结合,糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)是由90kDa的热休克蛋白(hsp90)和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来,而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内,以二聚体形式与靶基因启动子上的糖皮质激素反应成分或反应元件(glucocorticoid response element, GRE)结合,促进或抑制靶基因的转录,通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒副反应。此外,糖皮质激素受体复合物(GCS-GR复合物)和其他转录因子如NF-κB,活化蛋白1(AP-1)等转录因子相互作用,抑制炎性基因的表达,起到间接的基因调控作用。
另一方面,GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列胞内抗炎信号传导过程发生抗炎反应。研究表明,除了胞质内糖皮质激素受体外,细胞膜上还可能存在GCS的特异性受体的mGR,作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS溶解在细胞膜中,可影响膜的理化性质及膜离子通道蛋白的功能,降低胞质内的钙离子浓度,阻断免疫细胞的活化和功能的维持。

图14-1  肾上腺皮质
二、GCS的抗炎镇痛解热作用
糖皮质激素的主要临床效应是抗炎镇痛解热。糖皮质激素具有强大的抗炎作用,其机制包括稳定白细胞溶酶体膜;防止白细胞释放有害的酸性水解酶;抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症部位的趋化、聚集(recruitment)和移至血管外,减轻组织炎性反应;增加血管张力,降低毛细血管通透性及水肿形成;抑制磷脂酶A2的活性,减少前列腺素、白三烯和血小板活化因子合成和释放;抑制肥大细胞脱粒,减少组胺和激肽释放;抑制成纤维细胞增生和胶原沉积,从而减少瘢痕形成。
糖皮质激素的镇痛机制表现在以下几个方面:稳定神经元细胞膜,抑制敏感化背根神经节和受损神经纤维的异位放电,同时对于受激惹神经组织中脱髓鞘的伤害感受性C纤维,糖皮质激素还具有直接的麻醉作用。激素能阻断神经肽合成,并可抑制磷脂酶A2活性。通过减轻受损神经根的炎症水肿,激素能改善微循环,避免神经的缺血性损伤。激素尚能通过抑制前列腺素合成,从而降低后角神经元敏感化及继发的中枢敏感化上发条(wind-up)现象。此外,有文献报道胶质细胞可通过致炎症因子(TNF、IL-1、IL-6)、NO、活性氧自由基(ROS)等激发和调节疼痛。糖皮质激素还可能通过抑制这些细胞因子和炎症产物发挥镇痛作用。GCS可迅速缓和机体对内毒素的反应,同时又作用于下丘脑的体温调节中枢,降低对热源的敏感性,故对严重毒血症的发热有较好的退热作用。
三、抗免疫作用
糖皮质激素有强大的抗免疫作用,其机制复杂,包括:减弱巨噬细胞的吞噬作用;抑制抗原的加工和递呈;破坏参与免疫反应的淋巴细胞;抑制淋巴组织的增殖和蛋白质合成,减少了免疫球蛋白的合成;抑制补体的活性;抑制变态反应;延缓肥大细胞中组胺的合成,减少组胺的贮量;通过抑制磷酸二酯酶使胞内cAMP浓度增高,抑制组胺、慢反应物质(SRS-A)的释放;抑制白细胞介素的合成与释放,降低T淋巴细胞向淋巴母细胞的转化。
对急性免疫反应,常应用迅速起效的静脉制剂,也有主张使用大剂量糖皮质激素冲击治疗。
四、对机体三大物质代谢的影响
糖皮质激素可促进糖原合成及糖异生,减少糖利用,有中度升高血糖作用;促进蛋白质分解,抑制合成;促进脂肪分解和重新分布;增加肾小球滤过率并拮抗抗利尿激素;不具有或具有较轻的盐皮质激素样作用,从而有潴钠排钾效应。长期使用还可致低血钙和骨质脱钙。
五、增强机体应激功能
与抗炎、抗过敏及相容作用有关;肾上腺皮质功能受损的患者,对感染和各种强烈刺激的适应能力大大降低,休克患者糖皮质激素缺乏者对血管收缩性药物的反应性减低,对促肾上腺皮质激素诱发实验显示肾上腺皮质功能减退的患者,只有补充外源性糖皮质激素,才能恢复对血管活性药物的反应性。
六、抗内毒素和抗休克作用
GCS不直接拮抗或破坏细菌内毒素,通过其促代谢作用改善机体的内环境,可能缓解毒血症症状;抗炎、抗免疫和减轻毒血症的作用;减少心肌抑制因子(MDF)的产生;缓解内脏小动脉痉挛;抑制血小板聚集;改善微循环,防止微血栓形成等;对休克患者,尤其是伴有肾上腺皮质功能不全的患者有一定治疗效果。
七、对中枢神经系统的作用
减少脑中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度,提高中枢的兴奋性;GCS还可降低大脑兴奋阈值,促使癫痫发作;近年来发现下丘脑与边缘系统的海马及杏仁核中GCS特异性受体密度很高,但与中枢兴奋性的关系尚未确定。能阻断神经肽的合成,抑制磷脂酶A2的活性,减轻中枢神经的炎症水肿,有助于降低颅内压,临床研究表明其减低脑和脊髓水肿,降低颅内压的作用在转移性脑肿瘤和脊髓损伤患者尤为明显。
八、对血液及造血系统的影响
使嗜酸性粒细胞减少;破坏血中有免疫活性的淋巴细胞;抑制中性粒细胞的游走及吞噬功能;刺激骨髓造血,使中性粒细胞和血小板数量增加。
九、相容作用(permissive action)
GCS对某些组织细胞无直接效应,但可为其他类激素发挥效应创造条件,如可增强儿茶酚胺类药物的缩血管作用;可增强kyotorphin及其类似物的镇痛效应等。
十、局部作用
通过抑制酸性粘多糖的合成而使胶原纤维和细胞间质减少,抑制纤维母细胞的生成达到血管收缩、减轻充血及水肿、降低炎症反应并减少瘢痕形成。保护血浆中的溶酶体膜不被破坏,抑制炎症相关酶(如组织蛋白酶可溶解关节骨基质),从而保护关节软骨。


第二节  糖皮质激素的构效关系
一、基本结构

GCS的基本结构是甾核,含有3个六元环和1个五元环。
C3和C20的氧、C4-5的双键是保持其生理活性所必需的基本基团。
二、双键的引入
在C1和C2之间引入双键(可的松变成泼尼松,氢化可的松变成泼尼松龙),其糖代谢和抗炎作用比母体强4~5倍,而盐代谢作用减弱。
三、甲基的引入
C6上引入甲基,则泼尼松龙变成甲基泼尼松龙,抗炎作用进一步增强(10倍左右),对水盐代谢的影响也进一步减弱。
四、氟的引入
如泼尼松龙C9引入氟,C16加羟基,则变成去炎松(氟羟氢化泼尼松、氟羟泼尼松龙)。
C9引入氟,C16的α位加甲基,则变成地塞米松(氟美松)。
C9引入氟,C16的β位加甲基,则变成倍他米松,抗炎作用再提高,水盐代谢作用更加减弱。
五、其他
氯的引入:地塞米松C9上以氯代替氟,则成氯倍他米松二丙酸酯即倍氯米松,其局部抗炎作用较地塞米松更强而持久。
羟基的酯化:C21上的羟基被酯化,则作用时间明显延长。

第三节  糖皮质激素的药动学
一、吸收
口服及注射均可吸收。可由皮肤、眼结膜等局部吸收。可的松与氢化可的松吸收快而完全,1~2小时血药浓度可达高峰,一次服药作用可维持8~12小时。
注射时水溶剂吸收快,混悬剂吸收慢。
二、代谢
通过肝脏代谢,经还原反应,再与葡萄糖醛酸结合,由肾排出。人工合成的GCS因C1-2位上有双键,不易被还原,活性较强,半衰期较长。
可的松与泼尼松在肝脏内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效,故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。
三、分布和排泄
分布广泛,其靶细胞在肝、骨骼肌、肺、心、肾、胃和平滑肌等处分布。
大部分从尿中排出,约90%以上在48小时内出现于尿中,少数可经肠道排泄。  

第四节  糖皮质激素分泌的调节
GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律,凌晨血浆浓度高,到傍晚时该水平只剩1/4 ,因此长期用药的患者应在每日上午10时左右给药,对HPA轴的抑制作用达到最低。
第五节 糖皮质激素的不良反应
GCS的不良反应与用药时间长短和剂量呈正相关,短时间内大量使用或低剂量较长时间使用不良反应发生率较低。其不良反应如下:
1.内分泌系统  肾上腺功能抑制、肾上腺皮质功能亢进、库欣(cushing)综合征、高糖血症或加速糖尿病进展、免疫抑制、低钾血症、闭经、月经失调、生长迟缓。
2.心血管系统  高血压、液体潴留、充血性心力衰竭、深静脉血栓。
3.骨骼肌肉系统  骨质疏松、骨缺血性坏死、病理性骨折、肌营养不良及萎缩、肌痛、关节痛。
4.心理影响  情绪波动、欣快、失眠、焦虑、抑郁,诱发精神病发作。
5.消化系统  溃疡性食管炎、胃溃疡、胃出血、腹泻、便秘。
6.眼  视网膜出血、后囊下白内障、眼内压增高、眼球突出、青光眼、视神经受损,继发性真菌和病毒感染。
7.皮肤系统  面部潮红、创面愈合迟缓、色素沉着过度或不足、皮炎、多毛、皮肤萎缩、色素过度沉着或皮下注射时色素沉着不足,皮肤萎缩,无菌性脓肿。
8.代谢和免疫  高糖血症、脂肪重分布、负氮平衡、水钠潴留、免疫力低下易激发感染。
9.神经系统  头痛、眩晕、躁动、多动症。
10.心理影响  情绪波动、失眠、精神病、癫痫发作,焦虑、欣快、抑郁。
11.嗅觉丧失  多见于倍他米松局部注射。
12.偶见发热,硬膜外脂肪增生等。
13.过敏反应  主要是制剂中添加剂所致。
长期大量应用还可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征(医源性Cushing综合征),表现有:满月脸、水牛背、痤疮、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病,停药后上述不良反应逐渐消失,数月恢复正常。必要时可给予对症治疗,注意补钾。在饮食方面采用低盐、低糖、高蛋白饮食。
长期应用的另一并发症是抑制机体防御功能,诱发或加重感染,如诱发严重感染,使原有结核灶扩散,恶化等。
长期应用还可导致消化道溃疡。GCS刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌,抑制胃黏液分泌,降低胃黏膜的抵抗力,增加儿茶酚胺的缩血管作用而使胃循环障碍,诱发或加剧胃、十二指肠溃疡、消化道出血或穿孔,较少数病人可诱发胰腺炎或脂肪肝。
长期应用皮质激素尤其是大剂量皮质激素因GCS促进蛋白质分解,抑制其合成及增加钙磷排泄,可致骨质疏松,肌肉萎缩,甚至导致骨折;抑制成纤维细胞代谢,阻碍肉芽组织形成,延迟伤口愈合;抑制生长因素分泌,可影响生长发育。
临床上也应注意,GCS使眼前房角小梁网状结构的胶原囊肿胀,房水流通受阻,可使眼内压升高,引起白内障。精神失常,偶可致畸胎等也是用药时必须警惕的副作用。

第六节 停药反应
长期应用肾上腺皮质激素的患者,骤然停药可能发生程度不等的停药反应,故长期用药者应采用逐步减量的方法停药。
一、医源性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象)
长期使用GCS,反馈引起下丘脑CRF和垂体前叶ACTH分泌减少,肾上腺皮质萎缩,减量过快或突然停药可引起医源性肾上腺皮质功能不全。少数病人停药后遇到严重应激情况(严重感染、创伤、出血等),可发生肾上腺危象,表现为恶心呕吐、低血压、休克、低血糖、肌无力等,需及时抢救。
二、反跳现象
突然停药或减量过快,原有症状可迅速出现或加重。与病人对GCS产生依赖或病情尚未完全控制有关。
三、成瘾反应
减量太快或突然停药可引起,表现为疲乏不适,情绪消沉, 有恐惧感和症状复发感,与病人精神和生理依赖有关。治疗宜再用GCS,同时向病人解释,减除其对日后减量或停药的顾虑。内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌,与受体结合后介导基因表达而发挥药理效应。

第七节 糖皮质激素在疼痛治疗中的适应证和用法

糖皮质激素在慢性疼痛治疗中的主要适应证为:炎症及创伤后疼痛、肌肉韧带劳损、神经根病变引起的疼痛、软组织或骨关节无菌性炎性疼痛、风湿性疼痛、癌痛及复杂区域疼痛综合征。
除全身给药外,常采用的给药途径包括关节腔内给药,关节周围给药,肌腱和韧带周围给药,肌肉痛点给药,硬膜外腔给药及皮肤损害部位注射。根据病症选用不同的给药方式和不同的药物剂型能发挥更好的镇痛效应。糖皮质激素局部注射可以达到局部作用最大化和全身作用最小化,尤其适用于局部病变,如滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、滑膜炎、骨软骨炎、关节韧带扭伤以及神经嵌压综合征等。可以通过硬膜外注射、关节腔注射、关节周围注射、痛点注射及韧带周围注射等达到治疗目的。
硬膜外糖皮质激素注射常用于坐骨神经痛和神经根病变或受压的患者,但临床上应该严格掌握适应证,患者应以符合神经分布规律的腿痛为主,并具有神经根病变相应的阳性检查发现(反射改变或具有运动功能减弱等)。同时,疼痛应该足以影响患者的功能和生活质量,应该具有明确的影像学证据(CT或MRI),证实存在与临床表现符合的椎间盘病变和骨质增生等。操作最好在影像学定位下进行,患者没有局部或全身使用糖皮质激素的禁忌证,治疗也可配合口服镇痛药或其他保守治疗方法。



第八节 糖皮质激素的分类和剂型

根据作用时间,糖皮质激素可分为短效、中效和长效。短效药物包括氢化可的松,其抗炎强度和水盐潴留强度均为1,等效剂量为20mg;甲基泼尼松龙抗炎强度为5,水盐潴留强度为0.5,等效剂量4mg。中效糖皮质激素二乙酸曲安奈德抗炎强度为5,等效剂量4mg;曲安奈德抗炎强度和等效剂量与二乙酸曲安奈德相同;倍他米松抗炎强度为25~35,等效剂量0.6mg,三种中效糖皮质激素均无水盐潴留作用;长效药物地塞米松抗炎强度30,等效剂量0.75mg,无盐皮质激素作用。与氢化可的松相比中效和长效皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质抑制作用轻微(地塞米松除外),不良反应均较轻。
不同的激素剂型有不同特性,甲强龙和地塞米松为水溶性制剂,对组织刺激最小,局部注射疗效可维持约24小时;康宁克通-A为混悬液,对局部刺激作用大,可引起注射部位疼痛,不用于静脉和硬膜外腔注射,疗效可维持约7天,用于关节痛、肩周炎、腱鞘炎、皮肤病的治疗和慢性腰腿痛;得宝松为倍他米松磷酸钠2mg与二丙酸倍他米松5mg组成的复方制剂,局部注射后前者易溶于水,可被迅速吸收而起效,1小时后达到血浆峰浓度,后者微溶于水,缓慢经组织吸收,维持疗效,作用可维持3~4周。其制剂为微晶体混悬液,可用于肌肉内或硬膜外腔注射,但不用于静脉或皮下注射。得宝松局部注射对风湿病引起的疼痛,骨关节炎或软组织炎性疼痛,神经根病变引起的疼痛及复杂性区域疼痛综合征有良好效果。
糖皮质激素的副作用主要见于长期和较大剂量用药的病人。目前市场上销售的任何糖皮质激素注入蛛网膜下隙都有可能造成潜在的毒副反应。糖皮质激素直接注射到坐骨神经能不同程度地产生神经毒性反应,地塞米松毒性较小,甲强龙和曲安奈德毒性中等,二乙酸曲安奈德和氢化可的松能造成严重轴突变性。

第九节 正确使用糖皮质激素,保证药物的安全有效

以下措施应视为糖皮质激素的基本原则:采用最低的有效药物剂量,疾病允许时即停药;尽量进行物理治疗,避免制动,预防肌病;防止反跳现象出现;补钙,最低量1 500mg/d;补充维生素D,最低量400IU/d;二磷酸盐治疗,有利于骨质重建,推荐量大于7.5mg/d,最少应用3个月;对患者进行糖皮质激素药物不良反应的教育。
下列问题应予以特别关注:排除慢性感染/机会感染的可能,使用前进行胸片X光的检查以及结核菌素皮试,因为机会性感染或慢性感染初始时若被忽视,就有可能在使用糖皮质激素后感染迅速播散或加重;进行糖耐量试验,检测空腹血糖是否足够完成治疗,进行定期血糖监测,尤其长期治疗前要考虑这个问题;考虑骨质疏松相关疾病的风险,如果有可能,进行骨矿物质密度检测,骨质疏松高危人群尤为注意,可采取预防性的措施防止骨质疏松的出现;病人有严重的胃肠道溃疡性疾病时应当谨慎,严重者可考虑作大便潜血试验和平均红细胞容积,全血细胞计数;严重的高血压,心脏病应当注意,评价外周水肿的情况以及作全身体检;注意有精神病史的病人的使用情况。
(罗爱伦 徐建国)




















第十五章  急性疼痛的治疗原则

第一节 成人术后镇痛
有效的缓解疼痛不仅有人道目的,更有显著的生理意义和社会意义、减轻病人痛苦使手术后循环、呼吸和胃肠道等器官因伤害性刺激导致的病理改变得到抑制,有助于减轻术后分解激素异常增高、高代谢反应和免疫异常,使恢复期更平稳、缩短住院时间,减少医疗费用还可有效减低慢性疼痛综合征的发生。
术后疼痛治疗目标是减轻和消除病人的疼痛和不适,使病人的躯体功能、舒适度和满意度提高,同时尽可能降低副作用和成本。
由于疼痛是病人的感觉,术后疼痛治疗必须考虑到个体因素,例如临床疾病、文化差异、年龄、性别的影响,并根据病人的认知加以评估。
有效的疼痛管理应包括一个有组织的急性疼痛管理团队,对病人家属和医护人员进行培训,使用规范的评估手段定期估疼痛并能及时调整治疗方案,以满足具体病人的需要。
一、手术部位、手术类型和病人因素对疼痛的影响
相对而言,胸部和上腹部手术后疼痛比下腹部手术后疼痛严重,四肢手术疼痛较轻。但涉及大关节面和深部组织疼痛都较剧烈。
在上腹部手术中有人认为腹直肌切口比肋缘下横切口手术导致的疼痛更剧烈。不同类型手术疼痛的分级见表15-1,但对具体病人,仍应以VAS评分分值为准。
表15-1  不同类型手术疼痛的分级
轻度疼痛        中度疼痛        重度疼痛
下腹部:腹股沟疝、阑尾炎        子宫切除        胸部手术
下肢:静脉曲张        下颌手术        上腹部手术
腹腔镜手术        髋、膝关节置换        主动脉手术
对于轻到重度疼痛可酌情(需要能口服药物)采用对乙酰氨基酚或其与曲马多合剂(氨酚曲马多),与非选择性NSAIDs,选择性COX2抑制剂的合剂。也可直接采用非选择性NSAIDs,选择性COX2抑制剂。外周神经或区域阻滞也常采用,需时可加弱阿片药或弱阿片药与对乙酰氨基酚的合剂,也可加用小剂量强阿片药。
对于重度疼痛常采用硬膜外局部麻醉药和阿片类药物镇痛,外周神经或神经丛阻滞,病人自控阿片类药物或曲马多镇痛,也可加用对乙酰氨基酚及非选择性NSAIDs或选择性COX2抑制剂联合镇痛。
手术性质和目的对病人的精神影响巨大,也直接影响病人的感受。手术可能恢复正常的生理功能或带来新的希望,如畸形的修复、剖宫产术后病人可能会主诉疼痛较轻,而另一些效果不明确的手术或疾病,如癌症手术后患者可能会有更多的焦虑和恐惧。对医生的信任程度和术前建立患者对医生的信任和信心至关重要,充分、易懂、友善的术前访视和解释是减轻焦虑的最好方法。
评估疼痛强度可采用视觉模拟评分(VAS),数字模拟评分(NRS)或“无痛、轻度痛、中度痛、重度痛、极度痛”的五级评分法。对小部分教育程度低的病人以及小儿、老人,疼痛可通过面部表情图画评估,也可通过临床观察判定疼痛程度(如呻吟、出汗、挣扎、叹气等),详见第三章。
静息时评估的疼痛程度不能全面反映镇痛效果,评估病人在活动时的疼痛是否缓解更为重要,活动常与功能锻炼或并发症的防治相关。也应注意记录病人的疼痛性质,尖锐的钝痛常与手术相关,而麻木痛和刺痛可能表明神经受压和缺血。
评估疼痛应定时进行,作为术后镇痛治疗小组的一项常规工作,如能绘制出疼痛缓解曲线图,能更好记录患者的疼痛和镇痛过程。
二、术后疼痛的生理影响
疼痛不仅给病人带来精神和肉体痛苦,干扰睡眠,影响情绪和日常活动,还可能带来一系列影响。
(一)内分泌反应
术后疼痛刺激所引起的节段反应表现为皮肤疼痛和疼痛高敏,相邻节段肌张力增加,局部交感反应引起的肌肉或内脏血管收缩,腹部手术后交感激活可减低胃肠道的蠕动,导致肠麻痹。节段上反应通过脊髓丘脑束可引起唤醒反应、交感激活的循环和消化改变,通过脊髓网状束引起精神和情绪改变,在视丘平面引起神经内分泌反应。
手术后的内分泌反应包括促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、抗利尿激素、生长激素、儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、胰高糖素、IL-1、肿瘤坏死因子、IL-6等分解代谢激素分泌增加,胰岛素和睾酮等合成代谢激素分泌减少。创伤后的代谢反应表现为碳水化合物的分解增加,如糖原酵解和糖原异生增加(皮质激素,胰高糖素,生长激素和肾上腺素使游离脂肪酸分解增加),出现高血糖,糖耐量下降和胰岛素抵抗。由于皮质激素,肾上腺素,胰高糖素和炎性介质的作用使急性相蛋白合成增加,肌肉蛋白分解。在儿茶酚胺,肾上腺皮质激素,胰高糖素和生长激素作用下脂肪分解和氧化作用增强。内分泌改变所导致的水和电解质代谢异常表现为水钠潴留,功能性细胞外液减低,液体向细胞内转移。
(二)心肺功能影响
胸部和上腹部手术及手术后疼痛均会明显改变肺功能。
术后腹肌张力增高,膈肌功能减退导致不能有效咳嗽,不能清除呼吸道分泌物可能造成肺不张和肺炎。研究表明,即使不做手术,两小时以上的全身麻醉和机械通气也会导致可逆性肺不张。术后肠道扩张,腹内压升高和胸腹部包扎过紧使呼吸储备能力和清除能力进一步下降。
疼痛造成垂体肾上腺系统和交感儿茶酚胺反应亢进,导致心率加快,心脏做功增加和氧消耗加大,血压也可能增高,甚至可能导致脑卒中和心肌缺血。
有研究表明术后高血压36%与疼痛相关。上腹部和胸部手术后,肺活量可减少40%,数小时至十几个小时后功能残气量减低,患者不能有效咳嗽,易导致肺不张和肺部并发症,功能残气量需5~7天方能恢复,与疼痛常在2~3天内明显减轻并不平行。上腹部和胸部手术后还表现为膈肌功能异常,胸4平面的硬膜外阻滞可使肺活量和功能残气量减低的程度受到抑制,膈肌功能部分改善,表明术后膈肌功能异常有中枢性成份。
(三)促血栓形成
疼痛可能导致静脉淤滞,如术后有脱水,血液粘稠度增高,加上术后活动减少,将增加深静脉栓塞甚至肺动脉栓塞的危险。术后应激反应还可触发炎性瀑布的产生,抑制细胞和体液免疫,加重术后高凝状态。
(四)对胃肠道的影响
疼痛减低胃肠道蠕动,增加恶心、呕吐、麻痹性肠梗阻的发生机会,是延长住院时间,增加医药费用的主要原因之一。
涉及颅神经中的视神经、动眼神经、听神经、舌咽神经、迷走神经和舌下神经的手术,通过神经反射导致呕吐中枢兴奋性增高,是术后恶心呕吐的高危类型。胃肠道手术、腹腔镜手术、妇产科手术以及术后使用阿片药或曲马多镇痛,有晕动史的病人也易发生恶心呕吐。
疼痛和过度应激也是导致上消化道应激性溃疡的主要原因。
(五)长期不良影响
严重的急性疼痛治疗不充分是发展成慢性疼痛的危险因素。
对儿童,疼痛可能导致长时间(甚至一年)的行为学改变。
三、药理学和给药方法
有效的止痛可改变创伤所引起的病理生理反应。现代止痛技术的研究表明在下腹部和妇科、下肢手术后使用胸4平面的硬膜外麻醉和镇痛几乎可完全阻断术后内分泌和代谢反应,胸8平面的硬膜外阻滞仅能阻断部分内分泌反应。上腹部手术后胸4平面的硬膜外阻滞仅部分阻断内分泌反应(阻断肾上腺素和去甲肾上腺素升高反应,不完全阻断肾上腺皮质激素和脑垂体激素升高反应)。虽然有上述优点,但与静脉镇痛相比未能证实硬膜外镇痛可降低残疾率和改善最终的生存率。
世界卫生组织的癌症阶梯镇痛治疗,对急性疼痛治疗也是很好的提示,在三阶梯中,对轻或中度痛可使用口服或静脉注射的第一阶梯药物,如:对乙酰氨基酚或非甾类消炎药(NSAIDs)及特异性COX2抑制药,,如果疼痛较重或疼痛未能控制,使用弱阿片药如:可待因或双氢可待因及其合剂或曲马多及其合剂。如果为重度痛或疼痛仍未得到有效控制建议使用强阿片药物,如吗啡或芬太尼。
世界麻醉医师协会联合会针对急性疼痛治疗提出了术后早期疼痛较严重,可能需要强效镇痛药物、区域阻滞或硬膜外术后镇痛。而且因手术性质,患者无法口服给药时必须采用注射给药法。通常情况下术后疼痛随时间推移而逐渐减弱,可能不再需要注射用药,此时要恢复口服途径给予非强阿片类的镇痛药物。联合使用对乙酰氨基酚与曲马多或弱阿片药的合剂即可达到满意的镇痛效果,疼痛轻微时也可短期使用NSAIDs或对乙酰氨基酚。
近年来我们一直提倡在某些手术采用超前镇痛和多模式镇痛。由于疼痛的产生包括了多个环节,多种调控通路,没有一种药物能治疗所有类型的疼痛或阻断所有的伤害性刺激,而且目前临床所用的镇痛药物都可能产生剂量相关的副作用,故而联合用药可以发挥镇痛的协同作用,减少单药用量的副作用,还可减轻药物的耐受性,加速起效时间,延长作用时间,提高顺应性。例如在骨科和妇产科等前列腺素高表达的手术,术前口服环氧化酶抑制药可能阻抑炎性前列腺素产生,及超前镇痛作用和防治形成中枢敏化,而术后用药因创伤后局部炎性前列腺素已经生成,加上创伤后局部水肿和循环功能不良,炎性介质在组织内将存留较长时间并导致炎性疼痛,环氧化酶抑制药对已形成炎性前列腺素并无拮抗作用而疗效较差,已证实术前超前镇痛可能更为有效。
(一)局部麻醉药
1.方法  采用区域麻醉技术进行手术,可以减少失血并能提供良好的镇痛,有利于康复,可获得较好的呼吸系统和心血管效应。如能将其时效延长到手术后,可提供有效的术后镇痛。具体的方法包括用长效局麻药对手术切口进行局部浸润、外周神经或神经丛阻滞技术。希望单独采用一种局部麻醉技术即可使每一位病人达到100%镇痛是错误的,因为术后疼痛有很多的原因。局部麻醉应该是全面管理的一部分,需要和其他镇痛药物一起使用才是合理的。
使用长效局麻药如布比卡因、罗哌卡因对伤口进行浸润可提供数小时的有效镇痛,也可由导管重复加药来达到持续镇痛。单次注射和持续输注技术可用于阻滞臂丛、腰丛、肋间神经、坐骨神经、股神经或任何其他支配特定手术区域的神经。阻断交感神经可改善术后局部血供。
腰麻可为下半身手术提供良好的镇痛,有人尝试使用腰麻持续镇痛,但由于技术要求高和严重的脊髓并发症的危险仍是硬膜外镇痛使用更为广泛。硬膜外导管可置于颈、胸、腰段,但胸、腰段硬膜外阻滞最为常用。胸段硬膜外阻滞平面达胸5以上,相应的胸交感神经被阻滞,可导致心率减慢,心脏后负荷下降, 心脏耗氧量降低,对维持心肌氧供需平衡有重要促进作用,甚至可用于治疗顽固性心绞痛。腰部硬膜外阻滞由于下肢动静脉扩张,血流加速有减少下肢静脉栓塞的功效。相反,腹部硬膜外阻滞,由于阻滞部位血管扩张,而非阻滞部位的胸部、下肢血管代偿性收缩,优点反不突出。局麻药和阿片药联合应用可减低两类药物的毒性,增强镇痛效果。有鉴于长期使用高浓度的局麻药硬膜外注射可能产生脊神经毒性,而单用阿片类药物止痛,药物的副作用如瘙痒、恶心、呕吐、尿潴留发生率高且镇痛作用并不比静脉镇痛作用更强,故两种药物联合已成为共识。在一些不需下肢运动阻滞的术后病人或分娩镇痛,使用舒芬太尼(芬太尼)减低浓度罗哌卡因阻滞感觉神经而保留运动功能已成为首选镇痛方法。
2.局麻药的毒性  防止局麻药中毒最重要的因素是避免血管内注射。小心回抽至关重要,尤其是在移动针时。回抽实验阴性并不能绝对保证针头位置正确。应缓慢注药,同时仔细观察中毒征象,如耳鸣、面部和唇的麻木感以及肌肉抽搐。如果怀疑出现中毒反应,应停止注射并评估病人的呼吸循环功能,避免低氧,病人可能发生惊厥,此时需开放气道,维持呼吸和循环,必要时用升压药并使用安定或丙泊芬、硫苯妥钠甚至肌松药(前提是有气管插管和人工通气的条件)。


表15-2  用于急性疼痛治疗的局麻药

药物        镇痛阻滞的溶液%        时效(小时)        最大单次
剂量mg/kg
(成人总量mg)        输注溶液%        注释
利多卡因
局部浸润
硬膜外
神经丛或神经阻滞       
0.5~1
1~2
0.75~1.5       
1~2
1~2
1~3       
7
(500)       
――――
0.3~0.7
0.5~1       
起效快
运动阻滞严重
甲哌卡因
局部浸润
硬膜外
神经丛或神经阻滞       
0.5~1
1~2
0.75~1.5       
1.5~3
1.5~3
2~4       
7
(500)       
――――
0.3~0.7
0.5~1       
起效快
运动阻滞严重
比利多卡因时效长
布比卡因
局部浸润
硬膜外
神经丛或神经阻滞       
0.125~0.25
0.25~0.75
0.25~0.5       
1.5~6
1.5~5
8~24﹡       
1.5
(1.5)
0.125~0.25       
――――
0.0625~0.125       
避免在产科病人使用0.75%以上浓度
低浓度主要阻滞感觉神经
快速静脉注射后心脏毒性
氯普鲁卡因
局部浸润
硬膜外       
1
1.5~3       
0.5~1
0.5~1       
14
(1000)       
――――
0.5~1       
所有药物中全身毒性最低
鞘内注射后可能出现运动/感觉缺陷
罗哌卡因
局部浸润
硬膜外
神经丛或神经       
0.15~0.30
0.5~0.75
0.25~0.75       
2~8
1~4
2~8       
3
3
3~5       
――――
0.062 5~0.15       
低浓度(低于0.15%)时感觉和运动分离明显
﹡健康病人在溶液中加入1∶200 000的肾上腺素。如果溶液中不含肾上腺素,括号内最大剂量应降低40%。如注入血管,很小剂量即可致命。
    (二)非阿片类镇痛药
1.药物  最常用的非阿片类药物为阿司匹林和对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药(NSAIDs),特异性COX2抑制药。
阿司匹林口服短时间内就能产生活性,因为它很快就代谢为水杨酸,水杨酸具有镇痛作用。阿司匹林有显著的胃肠道作用,可能引起恶心、呕吐,或因不可逆的抗血小板作用造成的胃肠道出血。基于后一种原因,如有其他选择,术后不应使用阿司匹林。阿司匹林在流行病学上与雷伊综合征(Reye’s syndrome)相关,12岁以下的儿童不应常规使用阿司匹林镇痛。
对乙酰氨基酚几乎没有抗炎作用,但一般情况下也不与其他药物产生交叉反应,口服吸收很好,几乎全部通过肝脏代谢。正常剂量下几乎没有副作用,被广泛用于疼痛的第一线治疗或作为合剂用于平衡镇痛。剂量范围:常用剂量为每4小时口服500mg,最大剂量为每日口服4g,与其他镇痛药合用时,最大剂量不超过每日2g。过量服用可能会产生肝毒性。
非选择性NSAIDs具有镇痛和抗炎作用。所有NSAIDs通过同一途径起作用,加上该类药物都是高血浆结合率药物,治疗作用有封顶效应,因此同时给予两种以上NSAIDs可能发生与血浆蛋白结合的竞争,导致药物游离部分增多,治疗作用有封顶效应,而副作用将显著增加,因而是不合理的。此外,此类药物个体反应差异很大,因此没有首选药物或治疗作用最强的药物。由于作用方式不同,与阿片类药物合用可能有相加或协同效果。
布洛芬是口服的首选药物之一,该药具有良好的临床效果,价格低廉,为非处方类药物,其他常用的药物有:双氯芬酸、氯洛昔康、酮咯酸、美洛昔康等。
2.毒性  NSAIDs的不良反应的高危因素包括:消化性溃疡、胃肠道出血或存在出血倾向、服用糖皮质激素、哮喘、糖尿病、大于65岁、中重度肾功能受损、脱水、既往曾经对NSAIDs过敏。
(三)弱阿片类药物
可待因是一种弱阿片类镇痛药,是罂粟碱的衍生物。对轻中度疼痛有效。可与对乙酰氨基酚合用,但在使用复合片剂时须注意不要超过对乙酰氨基酚的最大推荐剂量。
剂量范围:每4小时15~16mg,最大剂量每日300mg。
右丙氧酚在结构上与美沙酮类似,对阿片受体和兴奋性氨基酸受体均有作用,但镇痛的活性较低。右丙氧酚与对乙酰氨基酚复合制剂同样要注意对乙酰氨基酚不要超量,与可待因相比,该药几乎没有优势。
弱阿片类药与外周作用药物的复合制剂常用于疼痛较轻的小手术和门诊病人,如对乙酰氨基酚500mg和可待因30mg合剂,羟考酮5~10mg与对乙酰氨基酚325~500mg的合剂,曲马多37.5mg与对乙酰氨基酚375~500mg的合剂等。
(四)强阿片类药物
术后可能不能立即口服给药,可以通过其他途径给药。总的来说,肌注可以提供有效的镇痛,由于肌肉注射阿片类镇痛药是一种较为熟悉的方法,具有较好的安全性,可以提供短期有效的镇痛。此方法的缺点在于可能剂量过大(副作用)或过小(不能缓解疼痛)。另外,注射本身导致疼痛,而药物需要吸收起效,所以镇痛效果出现较晚。肌注阿片类药物后,其血药浓度水平及吸收速率差异可能很大。原因包括肝肾疾病、年龄及合并其他药物,外周血流减少,低温及甲状腺功能降低等,由于药物代谢降低,因而增加机体对药物的敏感性。
最低有效镇痛浓度(MEAC)不同病人有差异,加上生理活动的影响,对镇痛的需求也存在巨大差异。采用病人自控镇痛(PCA)较好地避免这一差异的影响。
应用阿片类药物的方法:
(1)口服给药:是应用最为广泛而且病人最容易接受的给药途径。口服给药治疗急性疼痛的缺点在于药物吸收可能因手术后肠胃排空延迟而降低。这是一种双重缺陷,最开始药物不被吸收,而肠胃功能恢复后,药物又可能会被大量吸收。恶心呕吐可能妨碍口服药物的吸收,而且当药物吸收时,经肠壁及肝脏代谢(首过效应)后,生物利用度会降低。因此,口服途径可能在很多情况下不合适。虽然术后立即口服给药未必合适,但浅表手术或中、小手术等胃肠功能正者仍可采用术前超前镇痛(采用作用时间延长于手术时间的控缓释药物),术后根据评估情况,补充用药。
(2)舌下给药:药物吸收后直接进入体循环,因此没有首过代谢。因为代谢的原因,即使吞下也不会造成毒性反应。最常经此途径应用的药物是丁丙诺非,该药吸收迅速,作用时间长(6小时),但引起恶心、呕吐、镇静的概率较高。
(3)直肠给药:阿片类药物可以使用栓剂给药,好处是可减少与胃肠道阿片受体结合,减轻胃肠道副作用,避免肝脏首过代谢。在维持镇痛方面非常理想,但在即刻缓解急性疼痛方面效果不佳,因为该方法吸收缓慢,有时吸收不稳定。大多数强阿片类药物直肠给药的剂量是口服给药的一半。
(4)肌注给药:给药途径产生的效应存在波峰和波谷。克服此问题的方法是每间隔4小时规律给药。已证明间断肌注阿片类药物缓解疼痛的效果与PCA相同。但为达到这种镇痛水平,需定期评估并记录疼痛评分,并据此制定自动给药的方案。
(5)静脉给药:静脉注射与其他方法相比可产生更快的镇痛效果,但可能引起血药浓度的波动,必须对病人进行监护。
表15-3  强阿片类药物
药物名称        给药途径        剂量(mg)        作用时间(小时)
吗啡        肌注/皮下        5~10        2~4
美沙酮        肌注        7.5~10        4~6
哌替啶        肌注        100~150        1~2
丁丙诺非        舌下        0.2~0.4        6~8
(静脉给药-肌注给药的一半,缓慢推注超过5分钟)
(6)病人自控镇痛(PCA):为了达到稳定的止痛并各根据不同个体和不同的生理活动需要调节药量,发明了PCA这种给药系统。PCA是通过一个微处理器-控制泵来实现的。其基本设置包括负荷量、持续(背景)量、冲击量和锁定时间。负荷量是指一次给药达到可止痛的血药浓度,起迅速止痛作用;持续量是为达到维持血药浓度而设定的,冲击量是指在持续量的基础上针对病人生理活动和病理状态发生的突发痛而追加的剂量。原则上,为保证治疗效果应采用迅速起效作用强的药物,使用PCA泵时,仍用与基础给药相同的阿片药物,但每次给药剂量不应低于24小时总量的1/10。为了待药物达最大效应后才能第二次给药,避免药物蓄积产生副作用,设置了锁定时间的安全措施。医生确定基础给药量(达基础镇痛),而病人自己可以根据疼痛的严重程度调整所需的镇痛水平。理论上PCA可以保持镇痛药的血浆浓度相对恒定,由血药浓度过渡波动造成的副作用也会减少。
为了使PCA达到安全满意的镇痛效果,需要术前对病人仔细解释。理论上,理想的药物应该起效迅速,作用时间中等(防治频繁的需求),而且安全范围应该较宽,常用的药物有吗啡、舒芬太尼、曲马多和芬太尼。
吗啡的负荷剂量是1~2mg,但每一例病人都需观察以确保首剂能充分缓解疼痛。锁定时间的设置是为了避免因对镇痛效果过分热切的需要而导致药物过量。锁定时间须足够长,以保证前一次给药已经起效后才能再次用药。对吗啡来说10分钟即可。为避免药物过量,大多数装置都可设定最大剂量。
表15-4  病人自控给予静脉药物的指南
药物(浓度)        单次给药剂量(mg)        锁定时间间隔(分钟)
吗啡(1mg/ml)        1.0~2(老年人酌减)        10~20
哌替啶(10mg/ml)        5~25        5~10
美沙酮(1mg/ml)        0.5~2.5        8~20
芬太尼(0.1mg/ml)        0.01~0.02        3~10
曲马多(10mg/ml)        15~30(或首剂2~3g/kg
术中给予,或50~100mg/6h)        3~10
由于大多数药物随注射时间延长,有一定蓄积作用,故术后开始时常频繁用药,随时间的推移需要量逐渐减少。对脂溶性高,蓄积作用强的芬太尼而言,开始频繁给药使组织中累积药物增多,血液组织中的药物浓度趋向稳定,病人按压次数越来越少。背景剂量设置也应小或不给背景剂量。研究表明,阿片类药物的PCA总量少于肌注给药,两者的副作用发生率相似,PCA呼吸抑制的发生率更低。PCA泵通常应与专门的静脉通路连接,如果与现有的持续静脉通路连接,则必须使用单向阀门以防止阿片类药物在静脉管路中蓄积,否则输注速度加快时会导致大剂量的药物一次性进入体内。
PCA不仅适用于静脉给药,也可用于肌肉、皮下或硬膜外给药。鞘内及硬膜外应用阿片类药物已被用于许多不同类型的手术及急性疼痛的镇痛。无论是为手术提供麻醉还是作为术后镇痛的技术,硬膜外术后镇痛通常使用高脂溶性阿片药与长效局麻药的稀释混合液,不会产生快速耐受。对手术后止痛而言,硬膜外途径的应用远比蛛网膜下隙给药广泛,可能因为长时间保留导管并发症较少而效果更确切,管理较简单,也不会出现腰穿后头痛。
硬膜外阿片类镇痛常见的副作用包括恶心、呕吐、呼吸抑制、瘙痒及尿潴留。早期呼吸抑制可能由药物吸收进入血循环引起;延迟呼吸抑制可能由于药物在脑脊液内向上(向头侧)扩散导致,其发生率可能受因下列因素影响:剂量、年龄、体位、药物水溶性高、正压通气及腹内压增高。所有病人,尤其是使用低脂溶性吗啡的病人,可能发生少见但危险的呼吸抑制并发症的危险,采用此类镇痛方法的病人应住在监护室或重症监护病房,有受过专门训练的人员管理,按规定的时间间隔检查病人的呼吸频率、幅度和意识水平。尤其是在开始治疗24小时内。任何接受鞘内或硬膜外阿片类药物治疗并出现意识水平降低的病人,都应怀疑或排除存在呼吸抑制。
表15-5  硬膜外术后镇痛的局麻药和阿片药物配方
局麻药/阿片药        罗派卡因0.0625%~0.125%或布比卡因或左旋布比卡因0.125%~0.2%        舒芬太尼0.3~0.6mg/ 或芬太尼2~4mg/ml
PCA        首次剂量6~10ml/h
每小时剂量5~10ml/h
冲击剂量5ml
锁定时间10~20min
(7)阿片类药物和局部麻醉药合剂:目的是为了减少单纯应用局麻药或阿片药产生的副作用的频率及程度,并可以产生镇痛协同作用。
低浓度布比卡因尤其是低浓度的罗哌卡因对运动阻滞轻微。0.1%的布比卡因或0.0625%~0.125%罗哌卡因与0.01%的的吗啡或0.3~0.6μg/ml舒芬太尼或2~4mg/ml的芬太尼配成合剂后以5~10ml/h输注,可产生良好的镇痛效果,而运动阻滞不明显。病人可以行走,不影响分娩的子宫收缩而且没有低血压的风险。硬膜外镇痛的维持方法包括连续静脉输注(方法简单,但易发生局麻药蓄积)、间断给药(效果好,但依赖医务人员的工作)和病人自控硬膜外止痛(PCEA),PCEA的病人满意度高,所用药量较少。
(8)经皮、经黏膜、吸入及经鼻应用阿片类药物:芬太尼透皮贴剂,枸盐酸芬太尼棒糖,芬太尼雾化吸入以及布诺托啡滴鼻剂在癌痛,慢性痛和慢性疼痛突发性发作的应用日趋广泛,见芬太尼节。
(9)常用的强阿片药:吗啡半衰期短,生物利用度低,肝脏代谢,在患有肝脏疾病的病人、老年人及体弱病人内清除率降低。主要副作用包括恶心、呕吐、便秘及呼吸抑制。反复使用可能会出现耐受但在持续治疗的最初一周内几乎不可能出现明显的耐受。
如果肌肉或皮下注射吗啡需要2~4小时一次。
哌替啶是一种合成的阿片类药物,半衰期短,生物利用度及清除率与吗啡相似。可能需要1~2小时给药一次才能维持良好的止痛作用。其代谢产生中枢毒性的产物(去甲哌替啶),该物经肾脏清除,但在肾功能不全或频繁长期给药时可能发生蓄积,导致肌肉抽搐和惊厥。哌替啶还使心率增快,心肌收缩力降低,不利于心脏氧供需平衡,故不用慢性疼痛治疗,癌痛治疗或肾功能不全的病人。
美沙酮与其他药物的不同之处在于它不但作用于阿片受体也作用于兴奋性氨基酸受体,口服吸收很好。它在肝脏缓慢代谢,半衰期很长,因此作用时间较长。
芬太尼作用时间相对较短,副作用均与吗啡类似,也在肝脏代谢。已被用于术后鞘内或硬膜外镇痛。透皮贴剂可维持3天镇痛,尤适于癌痛和慢性中到重度疼痛。
丁丙诺啡为阿片受体部分激动剂,与主要作用&micro;受体的药物有不同的特性。它对所有主要的阿片受体都有一些作用。最具有优势的特点在于可以舌下给药。丁丙诺非吸收迅速,作用时间长(6小时),但恶心、呕吐及镇静的发生率较高。在所有阿片类药物中,丁丙诺非对肾功能不全的病人危险性最小,因其代谢产物无活性,即使蓄积也不会有显著影响。
舌下剂量范围:200~400&micro;g,8小时一次。
纳布啡及布托啡诺与传统的阿片类药物不同,为激动-拮抗剂。激动k受体而非&micro;受体。无论是间断给药、持续给药还是PCA,其镇痛效果存在封顶效应(限制了其临床应用),但呼吸抑制作用也存在封顶效应,这使得其临床使用更为安全。普遍认为,与传统的阿片类药物相比,这两种药物滥用的可能性更低。
四、老年人的疼痛治疗
沟通和评估可能会有较大困难,因此在选择镇痛技术时应考虑到老年人对疼痛的主诉可能较少,且较少剂量的镇痛药即可充分缓解疼痛。许多病人非常焦虑,又可能使术后疼痛加剧。
老年人的评估可采用常规的方法,传统的数字或图示方法均可使用。由于肝脏代谢下降,在实际使用阿片类药物或NSAIDs等药物时剂量必须减少。另外,由于吗啡及哌替啶等药物的代谢产物经肾脏排泄,所以肾功能减低可能导致反复用药后的蓄积。因为疾病和身体状况,老年人可能同时使用多种药物,因此发生药物相互作用的可能性也增大。
五、其他原因导致的急性疼痛治疗
本节涉及的许多原则都使用于其他急性疼痛的治疗,例如烧伤和创伤后疼痛。不同之处在于疼痛作为一种症状可能比手术相关的疼痛延续时间更长。损伤最初的疼痛可按上述原则治疗,之后的愈合和康复期可能长达数周,可考虑口服控缓释药物止痛。在某些操作时反复提供充分的镇痛是很重要的,如包扎、理疗及植皮。烧伤或创伤后的情感影响及组织损伤如神经损伤可能需要其他治疗,如心理治疗、康复治疗等。
六、多模式(平衡、联合)止痛和超前镇痛
多模式(平衡、联合)止痛是将作用机制不同的两种或多种药物联合应用以获取镇痛作用的相加或协同(机制以外)而不增加不良反应,也可能达到加快作用时间,延长疗效的时间。例如硬膜外镇痛用阿片类药和局麻药,静脉或口服非甾体消炎药或阿片类药,几乎在任何适宜的病情下都可用对乙酰氨基酚和非甾体药(包括指特异性COX2抑制药)作为基础止痛药。对中度以上疼痛可按适应证加用曲马多或阿片药。
超前镇痛是指在疼痛发生前即给予镇痛药,以减少疼痛的形成和中枢神经系统敏化,在骨科和妇产科手术,术前使用非甾类消炎药阻抑手术创伤所导致炎性前列腺素的生成,可更好的止痛。但对大多数手术而言,疼痛涉及的传导途径更为复杂,可能由于不能从手术创伤开始即阻断所有伤害性刺激,因而超前镇痛的效果仍有待于进一步认定。
七、急性疼痛治疗进展
(一)离子导入技术
离子导入是近年来发展起来的一种新的给药技术,它可通过电场将药物颗粒渗透入皮肤。皮肤的“镶嵌式”结构以及它的亲脂特性对药物经皮吸收途径造成了较大的障碍。而离子导入技术可成功将带正电的亲脂颗粒进入皮肤。根据调节电场强度、药物浓度、分子以及药物结构,离子导入技术不仅可用于局部给药,还能用于全身给药。
芬太尼的一种透皮离子导入装置(IONSYS),是被美、欧FDA通过的用于术后急性疼痛治疗的一种给药系统。这个自控给药装置仅为一张信用卡大小,只需摁一下装置上的按钮就可以启动。在IONSYS的底部是2个水凝胶储备装置,其中位于一个是阳极,储有盐酸芬太尼,另一个为阴极,储放无药理活性的成分。当这个装置放置于皮肤上后,电场通路便已完整,只要病人启动按钮,药物便移至阴极,在此过程中,药物可进入皮肤从而吸收入外周循环系统。脂肪层在脉管层以下,因此病人的胖瘦并不影响药物的吸收。最初血药浓度上升速度较静脉给药速度要慢。每次输入芬太尼单位剂量约为40mcg,一般需10分钟时间。在10分钟内不能再次启动另一次给药。该芬太尼离子导入装置最多能使用24小时或最多能输入80个单位芬太尼。与静脉自控给药相同,患者在使用该系统之前必须首选滴定镇痛药物达到患者较舒适水平。
这种离子导入系统与以往的无创的被动经皮给药贴剂相比是不同的,经皮贴剂中含较高的药物浓度,持续皮肤吸收,药物吸收速度和剂量都不能控制,因此不适用于短期内镇痛。在一项来自29所美国以及4所加拿大医院的关于636位接受腹部、整形外科以及胸科手术患者的随机平行的多中心对照研究中,离子导入芬太尼与静脉自控输注(i.v.PCA)吗啡分别用于治疗术后疼痛,其中PCA组一次给入1mg吗啡,5分钟为不应期,每小时最大给予10mg;离子导入组单次给予40mcg芬太尼,每次10分钟,每小时最多给予240mcg。结果显示两组镇痛效果相当。不论是病人疼痛改善情况还是疼痛强度两组结果都无明显差异。但由于离子导入技术具有无创性、体积小等优点,避免了静脉自控给药的静脉并发症,且有利于病人活动。
(二)脂质体输注设备
脂质体输注设备是一个由磷脂外壳和药物内芯组成的球形颗粒。脂质成分结构决定了药物控释性能。药物的运输主要通过一个多泡的脂质体(MVL),它是由无数个分散的可包入药物的内腔组成的蜂窝样结构。这种结构决定了药物释放的稳定性和可预测性,因为药物的释放过程相当于外层结构重组的过程。MVLs可局部或全身给药,决定于给药途径,以下途径均可适用:皮下、肌注、腹腔内、硬膜外、鞘内、静脉内、关节腔内、结膜下或玻璃体内。
MVLs可用于吗啡缓释制剂的鞘内给药(EREM)。缓释硫酸吗啡脂质体是美国FDA认证的用于治疗术后疼痛的脂质体药物。布比卡因脂质体制剂也在进一步的研究中。EREM脂质体可用于术前或剖腹产中脐带剪断后的腰椎麻醉。
镇痛药物脂质体的硬膜外给药可通过单次硬膜外注射或通过硬膜外导管持续给药。吗啡的硬膜外注射有效期可达24小时,而通过脂质体转运后,硬膜外注射有效期达48小时。这种脂质体导致的有效时间延长使得对于硬膜外导管的需要减少。硬膜外导管镇痛通常较少达到满意的镇痛效果。一项关于硬膜外导管用于471位患者术后镇痛的研究中发现60%的病人未达到镇痛效果。另外,在一项对于25000患者的回顾性研究中发现27%的腰段镇痛以及32%胸段镇痛均未达到充分的效果。此外,大部分放置导管患者术后需要接受抗凝剂治疗,明显增加了硬膜外血肿的发生率;在使用抗凝剂的同时拔除导管更增加了血肿发生的危险性。而通过脂质体的硬膜外麻醉不仅效应持续时间长,而且避免了抗凝剂治疗引起的硬膜外血肿。
一项关于200位患者的随机双盲对照的多中心研究评价了缓释吗啡脂质体注射剂(EREM)的有效性。实验对象为单侧髋关节置换术患者,在术前30分钟麻醉前分别鞘内给予15、20或25mgEREM或生理盐水。患者术后给予静脉芬太尼25mcg,以及静脉芬太尼PCA给药。观察时间为48小时内不给予其他镇痛。观察指标为首次应用芬太尼时间以及疼痛强度。结果显示EREM组患者术后累积用芬太尼量明显低于对照组,平均用量减少了约75%。术后首次使用芬太尼时间(21.3h)也明显长于对照组(3.6h)。46%EREM组患者以及2%对照组患者在24小时内不需自控给予芬太尼,有些患者甚至48小时内无需芬太尼镇痛。另外疼痛强度在EREM组也明显减低。药物的不良反应与吗啡相似,是剂量相关性的,因此10mg以及20mg是推荐用剂量。因此我们认为缓释吗啡脂质体为下肢关节手术术后疼痛治疗提供了一个新的选择。它不仅可在48小时内控制疼痛,而且较硬膜外导管明显优越。导致术后静脉PCA的需求减少,从而降低了静脉用药的危险性,且有利于患者术后早期下床活动。
(徐建国 朱娟)
参考文献
1.Principles of analgesic use in the treatment of acute pain or chronic cancer pain. American Pain Society. Clin Pharm. 1987 Jul;6(7):523-32.
2. Chaney MA. Side effects of intrathecal and epidural opioids. Can J Anaesth. 1995 Oct;42(10):891-903
3.Macintyre PE, Ready LD: Acute Pain Management: A praitical guide. 3rd.ed. London. WB, Saunders.2006
4. Kehlet H. Effect of postoperative pain treatment on outcome-current status and future strategies. Langenbecks Arch Surg. 2004 Aug;389(4):244-9. Epub 2004 Feb 28.
5. Zhao SZ, Chung F, Hanna DB, Raymundo AL, Cheung RY, Chen C. Dose-response relationship between opioid use and adverse effects after ambulatory surgery. J Pain Symptom Manage. 2004 Jul;28(1):35-46.
6.Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2455-63.
7. Kotiniemi LH, Ryhanen PT, Valanne J, Jokela R, Mustonen A, Poukkula E. Postoperative symptoms at home following day-case surgery in children: a multicentre survey of 551 children. Anaesthesia. 1997 Oct;52(10):963-9.
8. Mann C, Pouzeratte Y, Boccara G, Peccoux C, Vergne C, Brunat G, Domergue J, Millat B, Colson P. Comparison of intravenous or epidural patient-controlled analgesia in the elderly after major abdominal surgery. Anesthesiology. 2000 Feb;92(2):433-41.
9. Standl T, Burmeister MA, Ohnesorge H, Wilhelm S, Striepke M, Gottschalk A, Horn EP, Schulte Am Esch J. Patient-controlled epidural analgesia reduces analgesic requirements compared to continuous epidural infusion after major abdominal surgery.
Can J Anaesth. 2003 Mar;50(3):258-64.
10. Steinberg RB, Liu SS, Wu CL, Mackey DC, Grass JA, Ahlen K, Jeppsson L. Comparison of ropivacaine-fentanyl patient-controlled epidural analgesia with morphine intravenous patient-controlled analgesia for perioperative analgesia and recovery after open colon surgery. J Clin Anesth. 2002 Dec;14(8):571-7.
11. Dolin SJ, Cashman JN, Bland JM. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. Br J Anaesth. 2002 Sep;89(3):409-23.

第二节 从急性术后疼痛到慢性术后疼痛
PCA、PECA等术后镇痛方法和加强健康管理人员的教育,改善了人们对疼痛的认识,增进了病人对疼痛治疗的意识,促进了急性疼痛管理队伍的建设,近年来新的麻醉药物的应用使急性疼痛治疗得以改观,但急性疼痛的治疗仍不够充分。
一、急性疼痛转变成慢性疼痛
急性疼痛治疗不充分可能转变成慢性疼痛。Nienhuij等报告319例疝修补术后病人45﹪发生了7~33个月慢性痛,其中15﹪为重度疼痛,50﹪为中度疼痛,其中有35﹪被认为是神经病理性疼痛。
表15-6  术后疼痛的发生率
手术        发生率(﹪)        参考文献
乳腺        25~56        Wallace et al. 1996:66-195 Pain
腹肌沟疝        19        Callesen et al. 1999:188-355 JACS
腹肌沟疝(补片)        43        Nienhuij et al. 2005.92:33 Brit.J.Surgery
体外循环手术        56        Eisenberg et al .2001.92:11 Pain
        44        Bar-El et al. 2005.1062:27 Euro.J.Cardio Thoracic Surgery
骨盆创伤        48        Meyhoft et al.2006.22:167 Clinical J.of pain
髋关节成形        28        Nikolajsen et al.2006.50:495 Acta Anaesthesiologic Scandinarica
Wallace等报告女性乳房手术后持续痛1年以上的比率在乳房切除术、乳房切除重建术、乳房增大整形和乳房减小整形分别为31﹪、49﹪、38﹪和22﹪,表中两个体外循环术后的随访表明,其中65﹪病人为中度或严重痛,72﹪患者认为疼痛影响生活质量。
Perkins和Kehlet研究表明,术后慢性痛形成的手术前因素包括中到重度痛长于1个月,精神易激,多次手术、术中和术后损伤神经,中到重度痛,放疗,化疗,精神抑郁,其中最突出的因素是术后痛控制不佳。而周围伤害感受器敏化并进一步导致脊髓背根敏化是慢性神经病理性疼痛的主要机制。
可能的预防措施包括:
选择病人和选择适当的手术方式
避免过多的组织和神经损伤,微创外科
术前筛选慢性痛危险
易激病人精神支持
优良的术前,术中和术后止痛
主动锻炼
早期识别和治疗未解决的疼痛
早期治疗慢性痛
二、药物在防治急性疼痛转变成慢性疼痛中的作用
(一)阿片药
阿片药在动物模型上证实可降低脊髓敏化并有超前镇痛效应,但多数临床研究不支持动物实验结果。
(二)区域麻醉
可预防脊髓高敏,降低或防止伤害性冲动的感受,但现有的技术很难提供足够长时间的术后止痛(需要重复注药,有运动阻滞、导管并发症、局麻药毒性的缺陷)。现在并未证实区域麻醉可降低慢性术后痛的形成。
(三)非选择性NSAIDs和特异性COX2抑制药
急性创伤后炎性前列腺素形成在周围敏化中起重要作用,近年来研究还发现前列腺素还参与调制脊髓伤害性信息的传导,可降低中枢敏化,至少从理论上此类药影响慢性痛形成的病理生理过程。
正常剂量注射后,特异性COX2抑制药和非选择性NSAIDs均可迅速渗透到中枢,故此类药不但有外周止痛作用,也有中枢止痛作用。
(四)抗惊厥药和抗抑郁药
传统的看法是用于慢性疼痛治疗的药物(抗惊厥药,抗抑郁药)在急性痛治疗中无地位,但由于急性和慢性痛的病理机制相互重叠,这些药物也被在急性疼痛治疗中被重新评估,是否有止痛作用,是否可预防慢性痛的发生。
加巴喷丁与突触前电压依赖钙通道α2δ亚单位结合,可抑制钙内流和抑制疼痛路径上的兴奋性氨基酸释放。已证实加巴喷丁1200mg可降低一度烧伤病人疼痛,1200~1800mg可减低术后痛(疝修补、脊椎手术、腹腔镜胆囊手术、整形外科、根治性乳腺切除等)。但也可能带来困倦、嗜睡等副作用,在日间手术病人可能会延迟出院时间,而300~600mg加巴喷丁通常认为无效。在慢性痛治疗时通常首日300mg;第二天为300mg,一日二次;第三天为300mg,一日三次,剂量渐增是为了减低副作用,而直接用治疗剂量1200mg是否合理也仍待阐明。
普瑞巴林作用与加巴喷丁相似,对神经病理性疼痛和焦虑有显著的治疗作用,副作用更低,在急性疼痛中地位也有待阐明。
(徐建国)


第三节  小儿疼痛及镇痛
30年前,我们对小儿疼痛的认知微乎其微,治疗存在着极大的误区,认为小儿并无疼痛感受,无需应用与成人相同的止痛方案,担心儿童阿片成瘾而使用较少剂量镇痛药等,导致儿童受到了不必要的伤害。临床对于小儿的镇痛也仅根据临床医生的经验判断,缺乏科学依据。目前的研究显示,新生儿和早产儿就能感知疼痛,而且能记忆疼痛。不充分的疼痛治疗可导致小儿深刻、持久性的性格和心理影响,并可能会引起永久性的神经系统的改变。
1974年,Eland等首次报道认为大部分小儿实际上并未达到镇痛效果。自此之后,越来越多的报道指出了以往小儿镇痛中的错误观念,认为小儿及婴儿疼痛治疗需得到重视,疼痛治疗质量有待提高。经过30年的努力,疼痛的病因、机制以及治疗已有相当研究,小儿疼痛也逐渐成为了一门重要的研究热点和临床专业。
一、小儿疼痛的特点
(一)神经系统的敏感性和可塑性
在胎儿期,人类感知疼痛的中枢、末梢和传导系统就已发育并具备功能,但出生时新生儿的疼痛感知系统还是不成熟的,并且较成人对疼痛反应更敏感。在此系统的发育过程中神经可塑性是极其明显的,例如传入纤维的传导速度、受体转导、兴奋频率等均在出生后一段时间发生转变。与成人相比,出生时Aδ和Aβ纤维均在较低痛域时兴奋而起反应。Aβ传入纤维与C纤维同时进入脊髓的第Ⅰ和Ⅱ层,而成人的Aβ纤维仅传入脊髓背角的第Ⅲ和Ⅳ层。兴奋Aβ纤维比兴奋成人Aδ和C纤维的反应更加典型。另外,在新生儿脊髓背角细胞及自体感觉的皮质细胞感受区域较成人要大。具有中枢更广受体区域以及外周以A纤维传播为主体的特点,因此小儿中枢细胞更易被外周痛觉纤维激动而更加敏感。而且中枢下行抑制系统机制在出生时还未成熟,导致内源性镇痛系统在小儿缺乏,从而更易被伤害性刺激所损害。
与成人相比,新生儿对相同的外伤刺激会有更明显的反应,主要表现为低痛域和较长时间的肌肉收缩,对成年人的一般性刺激,如按压胫骨,在小儿即可成为疼痛刺激。轻触小儿面颊,即可引起面神经反射。新生儿在术后对触觉以及对疼痛会表现为极其明显的高反应性。
(二)幼儿疼痛感知的可塑性和复杂性
从心理学或者生物学看来,幼儿对于疼痛的感知可以认为是可塑的。组织损伤可引发一系列神经系统改变而发生疼痛,但是许多社会的、心理的因素可以干预这一疼痛传递过程而改变幼儿的疼痛感觉。小儿的一些特点如认知水平、性别、体温、既往疼痛经历、家庭以及文化背景均会影响小儿对疼痛的理解。
其他一些因素是根据疼痛当时的环境而变的。父母及看护者可以通过改变小儿对于环境的认知、注意力、他们对疼痛控制、对于恢复或疼痛缓解的期待等来改善疼痛经历或减少疼痛所造成的生活质量下降。
而且环境因素对小儿的影响明显大于成人。成人多已经历过不同病因、不同性质的疼痛,因此当他们再次遭遇疼痛时,可以根据以往的生活经验积累来评估疼痛,而当小儿遭遇疼痛时,由于经验有限,仅仅能从当时的环境来判断。这也是遇到小儿疼痛时,首先采用“安慰”的方法的理论基础。
年龄、性别以及心理因素被认为是持续疼痛以及疼痛相关后果发展中的重要因素。总体而言,疼痛发生率随年龄增长而增加,女孩较男孩发生某些疼痛的危险性高。大部分疼痛类型在小儿中的发生率还未知,但如今已有关于小儿疼痛流行病学的研究,如年龄及性别相关疼痛发生率、易感及预后因素、家庭对小儿疼痛长期的影响。
(三)小儿特殊的生理变化
小儿疼痛的反应强烈,疼痛发生后,常伴有较强烈的生理生化变化,这与成人区别较大,例如,呼吸加快、心跳加速、血压升高、颅内压增高、代谢加速、耗氧量增加、血浆及脑脊液中内啡肽改变等。因此小儿疼痛的危害比成人更严重。有时呼吸加快可导致哮喘或喉痉挛。长期疼痛还会影响小儿食欲、造成营养不良。小儿疼痛时常用夸张的行为表现来引起人们的同情,值得注意。
新生儿和婴儿的肝脏功能尚未发育成熟,其血浆蛋白水平及蛋白结合力较低,血浆游离药物浓度较高,此时应用麻醉性镇痛药易引起吸吸抑制。三个月之内的小儿,吗啡、哌替啶和芬太尼的半衰期明显延长。
二、小儿疼痛的评估
疼痛是一种主观感受,小儿受各种因素影响,很难进行准确测量,常需多方面评估。对小儿疼痛的评估,尤其对语言表达、疼痛描述和疼痛定位能力有限或障碍的小儿评估应该来自包括小儿和父母的两个方面,主要包括疼痛的部位(是否伴有放射痛或牵涉痛)、强度、加重和缓解因素以及疼痛的性质(尖锐痛、钝痛、抽痛)、持续时间等。对疼痛强度的评估主要包括自我描述、生物学评估和行为学评估三种类型。后两者适用于无法提供疼痛自我描述的婴儿、幼儿或生理缺陷的儿童(表15-7)。
Piaget将儿童分成四个发育阶段论述其对疼痛的感知。
PiagetⅠ期(0~2岁):该阶段的婴儿几乎不能理解疼痛,且没有语言能力。只能依靠婴儿的行为(姿势、活动、哭闹、喂养和睡眠等)和生理体征(心动过速、高血压、出汗和血氧饱和度等)来判断婴儿的疼痛严重程度,常用的评分方法有NIPS、CRIES评分法(表15-8)、CHEOPS评分法(表15-9)等。
PiagetⅡ期为(2~7岁):此期的儿童具备一定的语言表达和对疼痛进行定位的能力,能用“多”与“少”来区别。能用简单的词汇对疼痛进行描述。此时的儿童常以自我为中心,常把疼痛作为对自己过错的惩罚。此阶段常用FLACC(表15-10)、GHEOPS和Faces(图15-2)评分法进行疼痛评分。成熟一点的儿童可以用PCA镇痛。
PiagetⅢ期(8~12岁):此阶段的儿童能与医生很好地沟通,能比较准确地讲述疼痛的性质和发作次数,可以用Faces、Numeric和VAS 进行疼痛程度评分。
PiagetⅣ期(>12岁): 此阶段的儿童能够比较准确地描述疼痛的部位、性质及持续时间等,说出不同镇痛方法对疼痛的缓解程度,一般采用Numeric和VAS评分法进行评估。可行PCA镇痛。
总之,任何一种方法都有其优点和缺点,无论采用何种评分系统,评估应规律重复进行,定时记录镇痛效果。而且只有综合性多参数评估才能更好地反映患儿疼痛感受的多方面特征。
表15-7  儿童疼痛常用评估方法
方法        类型        年龄组        评       价
CRIES        行为学评估        <1岁        5项指标,得分0、1和2,0=无痛,10=最痛
NIPS        行为和生理评估        <1月        6项指标,得分0、1和2,0=无痛,7=最痛
FLACC        行为学评估        2月~7岁        4项指标,得分0、1和2,0=无痛,8=最痛
TPPPS        行为和生理评估        1~5岁        7项指标,得分0和1,0=无痛,7=最痛
CHEOPS        行为学评估        1~7岁        6项指标,4=无痛,13=最痛
OPS        行为学评估        1~5岁        6项指标,得分0、1和2,0=无痛,12=最痛
Qucher        自我描述        1~3岁        16张疼痛逐渐加剧的图片,以示疼痛的程度
Faces        自我描述        3~12岁        各种不同的面部表情,以示疼痛的程度
Numeric        自我描述        >7岁        简易的11个点位的尺,0=无痛,10=最痛
VAS        自我描述        >7岁        10cm长尺,0=无痛,10=最痛

NIPS: Neonatal/Infant Pain Scale(新生儿婴儿疼痛评分法)
FLACC: Face+Legs+Activity+Cry+Consolability 首字母缩写
TPPPS:(学龄前儿童术后疼痛评分法)
CHEOPS:Children's Hospital Eastern Ontario Pain Scale(东安大略儿童医院评分法)
OPS: Objective Pain Scale(客观疼痛评分法)
Qucher:(图片评价法)
Faces: Faces Pain rating Scale(面部表情评价法)
Numeric:Numerical rating scale(数字评价尺)
VAS:Visual Analogue Scale(视觉模拟评价尺)

表15-8  CRIES评分法(用于新生儿和婴儿)
        0        1        2
啼哭(Cry)        无        高声        不可安抚
SpO2>95%时对FiO2的要求
(Require FiO2 for SpO2>95%)        无        <30%        >30%
生命体征升高(与术前比较)
(Increased vital signs)        HR.BP无变化        HR.BP上升<20%        HR.BP上升>20%
表达(Expression)        无        做鬼脸、扭歪        咕哝
不能入睡(Sleepless)        无        间断性苏醒        经常苏醒

表15-9  CHEOPS评分法(适于1月~7岁)
        0        1        2        3
哭泣                无        啼哭或哭泣        痛哭或大声哭闹
面部表情          微笑        正常面部表情        出现痛哭表情       
语言表达        与主诉无关的话题        无语        需求(父母)、抱怨或疼痛主诉       
体位断续                自然放松        非正常体位       
触摸                无触摸动作        触摸受限、触摸或试图触摸受伤部位       
腿部位置                自然位置        受限或紧张不安、蠕动等       

表15-10  FLACC 评分法(适于2月~7岁)
        0        1        2
面部表情(Face)        微笑        偶尔皱眉、面部扭歪、淡漠        经常下颌颤抖或紧咬
腿(Leg)        放松体位        紧张、不安静        腿踢动
活动(Activity)        静卧或活动自如        来回动        身体屈曲、僵直或急扭
哭(Cry)        无        呻吟、鸣咽、偶诉        持续哭、哭声大
安慰(Consolability)        无需安慰        轻拍可安慰        很难抚慰

  








无痛   0        2        4        6        8        10  剧痛
图15-2  面部表情评价法(Faces Pain rating Scale)
三、常用的镇痛方法
1.表面麻醉
(1)丙胺卡因和利多卡因混合液(EMLA乳膏):涂于无损的皮肤表面并覆盖密封的敷膜,可以渗透皮肤达到真皮层,在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚利多卡因和丙胺卡因而达到皮层的麻醉作用,一般可维持60~120分钟,常用于腰穿、骨穿的穿刺点,植皮时的取皮部位等,缺点是涂抹后起效时间较长(1~2h)。EMLA涂于生殖器黏膜吸收较快, 10~20分钟起效,用于取下包皮部位粘贴很紧的敷料或包皮环切后止痛,可减少镇静镇痛药的使用。EMLA不主张用于开放性伤口,也不用于口腔黏膜,以免发生丙胺卡因所诱致的高铁血红蛋白血症。
(2)利多卡因5%乳膏:用于包皮环切等表浅部位,在神经阻滞作用消失后继续镇痛。在日间手术患儿,可教会其父母在包皮环切术后最初24~36小时如何使用。
(3)表面麻醉:对在急诊室里的裂伤修补非常有用。加去甲肾上腺素的布比卡因浸泡开放的伤口镇痛效果相当好。伤口边缘可以注射局麻药进行浸润麻醉。
(4)表面麻醉眼药水(丁卡因,羟丁普鲁卡因、丙胺卡因):能对去除眼睛表面小的异物提供短暂的镇痛,也可用于小儿斜视手术后的镇痛。
2.滴注
(1)缝合皮肤之前在小儿的开放创口滴注布比卡因很有效,使用稀释加或不加肾上腺素的布比卡因滴在植皮取皮处也是简单、有效、安全的方法。局部滴注应严格限制最大剂量,推荐单次使用最大剂量为2~3mg/kg。
(2)用泡沫状的敷料浸入0.25%布比卡因2mg/kg(0.8ml/kg)放在取皮部位,并用18号硬膜外导管在敷料外面或里面持续输注0.25%布比卡因1~3ml/h。这使得小剂量局麻药在整个取皮部位渗透,我们称为“敷料灌注”。这个技术常用于髂骨取骨创口。
3.伤口局部浸润  对全麻下的小儿行腹股沟手术、置入脑室腹腔引流管、中心静脉置管操作,切皮和做皮下遂道时,用布比卡因局部浸润对小婴儿是安全、有效的方法,使术后处理变得很简单化。
4.非药物技术  非药物方法对短暂、急性的疼痛操作非常有帮助。在特殊条件下,分心技术如吹泡泡、玩最喜欢的玩具、看录像、听音乐、变魔术、催眠、使用奖励措施等能在儿童中成功地使用,尽可能使环境变得让儿童有亲切感,父母应给予鼓励。
    5.神经阻滞技术
(1)外周神经阻滞:布比卡因在股神经阻滞或阴茎背神经阻滞可与骶管阻滞相媲美。髂腹下和坐骨神经的阻滞作用时间可大大超过单次的骶管阻滞。采用神经电刺激仪或超声引导,可提高外周神经阻滞的成功率。
(2)椎管阻滞
1)硬膜外给药:在小儿中最常用吗啡。脂溶性影响用药剂量、起效速度、作用时间和并发症的程度。高脂溶性药物,一方面易穿过硬脊膜作用于鞘内阿片受体,因而起效快;另一方面,其从受体部位消除也快,所以时间较短。与芬太尼相比吗啡脂溶性较低,起效慢,但同时在鞘内停留时间也长,镇痛效应对注射节段高低的依赖较少。吗啡在CSF停留时间较长意味着更有可能在颅脑扩散导致副作用,如迟发呼吸抑制,提示在小儿中给予硬膜外或鞘内注射阿片药之前,需要建立严格的监测指导原则。而使用脂溶性较大的药物如芬太尼,局部吸收就较多,产生节段性镇痛作用,而呼吸抑制的发生率极低。阿片药和局麻药的复合使用能产生协同效应,可以减少两药的用量,同时减少由阿片药和(或)局麻药引起的副作用。
小儿硬膜外持续输注保守的建议用量是:布比卡因负荷量1~2.5mg/kg。维持剂量:新生儿0.2~0.25mg/(kg&#8226;h) ,年长小儿0.4~0.5 mg/(kg&#8226;h)。如果这样的输注速度效果不好,可以全身或硬膜外给阿片药,除新生儿外硬膜外阿片类药用法如下:吗啡0.5mg或芬太尼0.1mg加入0.125%布比卡因50ml中(10μg/ml,或2μg/ml),给药速度0.1~0.4 mg/(kg&#8226;h)。罗比卡因和左旋布比卡因是小儿持续硬膜外镇痛更为安全的选择。
2)骶管阻滞:应用于低部位手术镇痛是有效的,复合小剂量吗啡0.03mg~0.04 mg/kg是安全有效剂量。对于创伤小的手术如疝修补术,因其疼痛反应有限,单用局部麻醉药即可获得有效镇痛,而对于创伤较大手术如睾丸手术应给予超过8小时时间的镇痛,欲获得长时间镇痛可复合可乐定(1~2μg/kg,产生2倍的镇痛时间)或氯胺酮(0.5mg/kg,产生4倍的镇痛时间)加入到局麻药里,左旋氯胺酮比消旋氯胺酮的精神症状少。
对于施行上腹部、胸部等大手术的小儿可采用硬膜外自控镇痛(PCEA)。
表15-11  PCEA推荐用法
药物        持续剂量
μg/(kg&#8226;h)        按压量
μg/(kg&#8226;h)        锁定时间
min
吗啡        2~4        2        20
芬太尼        0.4~0.6        0.2        20
曲马多        200~300        300        20
以上均加入0.06%~0.1%布比卡因(或罗哌卡因)
可乐定为α受体激动剂,1~2μg/ml加入单次布比卡因骶管阻滞,在小儿中产生2倍的镇痛时间。加入NMDA受体拮抗剂氯胺酮,0.5mg/kg,产生4倍的单次布比卡因骶管阻滞时间。
3)鞘内阿片药:通常给单次剂量,吗啡单次给药剂量0.02μg/kg,延迟性呼吸抑制可以持续到注药后24小时才发生,因此,日间病人不主张采用。除呼吸抑制外,阿片药的其他副作用有较高的发生率,当用于硬膜外或鞘内注射时,30%以上小儿排尿反射抑制,纳洛酮0.5~2μg/kg和小剂量纳洛酮滴注对尿潴留是有效的。也有主张对所有给予硬膜外或鞘内阿片药的小儿预防性导尿。40%小儿发生恶心呕吐,可以用镇吐药治疗。40%~50%发生瘙痒,可用低剂量纳洛酮或昂丹司琼治疗。
四、常用的药物治疗
小儿并非是成人的简单的缩小,小儿有其特殊特点,一定要依人、依病、依其当时的具体情况去选择药物治疗方法,并且还应该充分了解各年龄组小儿的生理特点和病痛的发生、发展和转归从而调整用药。临床上镇痛药、局麻药、吸入麻醉药、镇静药以及一些辅助药物均广泛应用于小儿镇痛(见表15-12)。
(一)非甾体类抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs类药物是临床上常用、多用的镇痛药,目前,该类药物广泛用于术后镇痛,适用于轻、中度疼痛的手术后患儿。这类药物具有不同的特性,却具有相似的药效,它们通过对花生四烯酸代谢生成前列腺素时,所需要的环氧化酶(COX)的抑制作用,抑制损伤组织中前列腺素的合成及释放从而抑制炎症以及损伤所致的疼痛。该药具有起效快、缓解疼痛、减轻炎症肿胀和改善功能的优点。但也均具有不能根治原发病、不能防止疾病发展、不能防止不良反应发生和停药后就可能发生“反跳”,甚至症状再现等缺点。
NSAIDs可分为水杨酸类(阿司匹林)、乙酸类(双氯芬酸、吲哚美辛)、丙酸类(布洛芬、萘普生)、昔康类(吡罗昔康)、吡唑酮类(对乙酰氨基酚)、灭酸类(氯芬那酸)等药物或单独或复合剂型或属处方类或非处方用药。其中布洛芬是在小儿疼痛中最常用的药物,具有多种口服剂型,如滴剂、混悬液以及咀嚼剂型。
在小儿体内,NSAIDs药物代谢随着年龄增长而增加,因此药物剂量应根据小儿体重及年龄而定,但是每个年龄时期清除率的变化仍不清楚,而且也是不恒定的。如布洛芬在PCA给药时22~31周新生儿清除率为2.06ml/(kg&#8226;h),在28周时为9.49ml/(kg&#8226;h),直至5岁时增加至140ml/(kg&#8226;h)。NSAIDs药物的剂量受药物“封顶”效应影响,为防止NSAIDs药物毒副作用,因此应控制NSAIDs的剂量。
NSAIDs药物不良反应主要有消化道出血、溃疡、肾功能损伤以及血小板、骨髓抑制等,因此20世纪末研制出的选择性COX2抑制剂(主要为昔布类)具有较少的消化道及肾脏副作用,但小儿较成人发生消化道反应的几率较小,因此慢性疼痛中小儿应用选择性COX2抑制剂的情况是较少的。
(二)阿片类药物
阿片类镇痛药物是治疗神经病理性疼痛以及中至重度慢性疼痛的首选药物。阿片药物通过阻止中枢μ和κ阿片受体,从而抑制中枢神经系统疼痛传导通路。阿片药物的用量应根据个体因素来决定,包括疼痛强度、受体调节、心理状态以及社会环境等。常用的阿片药物包括吗啡、芬太尼、可待因及美沙酮。
吗啡具有无可替代的良好的镇痛效果、既或是长期应用对机体重要器官也无损害且又无封顶效应,故可连续长期的使用。它有较长的镇痛时效(≥6h)并发症又是可以防治的,口服镇痛又几乎没有成瘾性(精神及躯体依赖)的发生。是可用于衡量其他镇痛药物效应的标准阿片药物。可通过静脉注射、肌注、皮下、口服以及经直肠黏膜等方式给药,在<12岁小儿中,吗啡镇痛高峰在20分钟内,可持续1~3小时。
芬太尼是一种半合成吗啡制剂,可通过静注、持续滴注或经皮给药。持续灌注给药对于急性疼痛如术后痛有明显效果,但对于慢性疼痛效果有限。然而,阿片药物滴注可用于慢性疼痛急性加重,尤其用于肿瘤相关疼痛。芬太尼具有起效快,持续时间短(约30分钟)的特点,因此适用于持续灌注。芬太尼的作用效能为吗啡的80~100倍。
芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)经皮吸收,持续达到镇痛效果,适用于不能进食的大龄患儿,因其对呼吸抑制轻而少和使用方便的特点正逐渐为众多医生所认同。只是其最小剂量的剂型是25μg/h约相当于吗啡50mg/d的药效剂量,故只适用于大于50mg/d剂量吗啡的患儿,且起效需12小时左右,止痛作用发挥迟。
可待因由于具有使用方便、镇痛时间中等以及不良反应明确等特点,是治疗急慢性疼痛的一个有效药物。但仅仅在肝脏功能正常,可将其转化为吗啡者。常与对乙酰氨基酚联用,安全性及耐受性均适合用于小儿疼痛。
阿片类药物可有以下几种给药方法:①口服给药适用于中等程度的疼痛,可选用曲马多,副作用小,也可服用可待因、吗啡或美沙酮。应尽可能选用缓释制剂或控释制剂。②静脉内持续滴注,血药浓度稳定,且不良反应较少。在小儿大手术后,持续静脉内滴注吗啡0.02~0.06 mg/(kg&#8226;h)即可获得较好镇痛效果,婴幼儿由于血浆半衰期长,首次滴速可限于0.01mg/(kg&#8226;h)以内。③肌注吗啡或哌替啶。起效较慢,血药浓度不稳定,间歇给药时由于血药浓度波动.会间断出现镇痛不全。而且肌注的疼痛会让小儿拒绝。所以目前已较少使用。静脉内单次注射阿片类药物血药浓度峰值时间短,药效短,不应常规使用。④硬膜外腔持续滴注吗啡,负荷量3Oug/kg后,给予3μg/(kg&#8226;h)维持滴注。芬太尼很少单独用于小儿术后硬膜外镇痛,多与布比卡因联合用药,可先给负荷量2μg/kg后.继以0.2μg/(kg&#8226;h)持续点滴维持。小儿硬膜外腔注射吗啡后.镇痛作用时间约24~ 36小时,短于成人。⑤病人自控给药(PCA)适用于7岁以上大龄儿童,但也有试用更小龄患儿。对较小患儿可试用双亲控制镇痛或护士控制镇痛.PCA的用法为吗啡每次0.0l~0.02mg/kg,锁定时间为5~10分钟,4小时内最大量为0 35 mg/kg。PCA对阵发性剧烈疼痛的效果不可靠。可采用背景连续输入加PCA,方法为:在吗啡0.1mg/kg负荷量静注后,2Oμg/(kg&#8226;h)持续点滴维持。PCA泵每次注入lOμg/kg,锁定时间为lO分钟,每小时最大量为0.1mg/kg。
(三)辅助用药及治疗
1.三环类抗抑郁药(TCAs)  与成人疼痛治疗相同,在小儿将抗抑郁药与其他镇痛药物合用也是常用的镇痛方式。TCAs常用于神经病理性痛、中枢痛以及不明原因疼痛,但肿瘤相关慢性疼痛治疗效果不佳。抗抑郁药物可分为很多种类,但疗效最明确的仍属于TCAs,尤其阿米替林及丙咪嗪。该药的推荐剂量为:阿米替林每晚0.1mg/kg;丙咪嗪每晚0.2~0.4mg/kg。此剂量均低于其抗抑郁剂量,从而可降低毒性。由于TCAs过量不良反应较重,用药时应缓慢逐渐加量,从而提高患儿耐受能力,减少不良反应发生。
2.可乐定  可乐定是作用于蓝斑、脊髓背角神经元以及其他突触前位点α2-肾上腺素能受体,增强肾上腺素能作用从而达到镇静及镇痛作用。可乐定可用于术后疼痛患者,具有减轻术后恶心呕吐、减低外伤所致应激以及减轻阿片停药反应等优点。
3.加巴喷丁  有报道认为加巴喷丁与其他常规镇痛药物联用,可用于治疗反射性交感神经营养不良、红斑性肢痛病以及其他神经痛。加巴喷丁初次给药后在30分钟内起效,持续4~6小时。加巴喷丁最常见副作用为嗜睡,唯一禁忌证是胰腺炎。起始剂量为10~15mg/kg﹒d,分3次给药。>12岁儿童起始剂量为每次300mg,3次/日。
表15-12  镇痛药物的应用
药物类型        指征        药物        剂量及方式        镇痛机制        不良反应
NSAIDs        内脏及骨痛
炎性痛
从中剂量开始        布洛芬        30~50mg/(kg&#8226;d),分4次服用        外周PG抑制作用        消化道出血及肾功能不全
                萘普生        10~15mg/(kg&#8226;d),分2次服用               
                罗非考昔        0.5 mg/(kg&#8226;d)                心脏功能不全
阿片类        中至重度疼痛
间隔给药或持续滴定        吗啡        即释:0.2~0.5mg/kg/次,每4~6h
控释:0.3~0.6mg/kg/次,每12h        中枢神经系统受体抑制        嗜睡、恶心、便秘
                可待因        0.5~1mg/kg/次,每4~6h               
                美沙酮        0.1mg/kg/次,每6~12h               
                芬太尼        0.001~0.03mg/kg/4~6h,肌注               
TCAs        神经病理性疼痛或自发痛
可减少阿片药物用量        阿米替林        起始0.1 mg/kg/晚;耐受后2~3周可增至0.5~2mg/kg/晚        增强内源下行抑制作用        口干、尿储留、心律失常
                丙咪嗪        0.2~0.4 mg/kg/晚,每2~3天剂量增加50%直至1~3 mg/kg/晚               
抗惊厥药        神经病理性疼痛或肌痛        加巴喷丁        初始5mg/(kg&#8226;d),若能耐受3~4天后增至20mg/(kg&#8226;d),最高可达50mg/(kg&#8226;d)        多种作用机制        嗜睡
α2肾上腺受体激动剂        外伤或烧灼痛,减低应激反应、较少阿片用量        可乐定        5~10μg/(kg&#8226;d),每8~12h给药,可增至5~25μg/(kg&#8226;d),每6h,最大剂量0.9mg/d        中枢及脊髓肾上腺素能激动        嗜睡、低血压
五、多模式镇痛(multimodal analgesia)
联合应用不同种类药物在不同部位进行阻断痛觉的传导:非甾体类抗炎药或阿片类药物作用于外周伤害性感受器,降低其对伤害性刺激的敏感性;局部麻醉药在外周、硬膜外腔或蛛网膜下隙作用于传入神经通路;阿片类药物作用于脊髓或脊髓以上中枢的阿片受体。对于腹部大手术,联合应用多种方法的多模式镇痛不仅可以达到最佳的镇痛效果,而且可以使副作用的发生减至最小。例如曲马多0.25mg/(kg&#8226;h)加安乃近2.5mg/(kg&#8226;h)持续静脉输注是一种比较公认的用法。对于门诊的腹部小手术,可以采取以下的方法使术后镇痛切实做到安全有效。术前口服NSAIDs,手术开始行髂腹股沟神经及髂腹下神经阻滞及手术切口浸润麻醉,术中少量辅以阿片类药物,术后使用对乙酰氨基酚栓剂。
六、小儿常见疼痛的治疗
1.腰背痛  小儿腰背部疼痛是小儿最常见的疼痛疾病,多发生于学龄儿童,在小儿中发生率约为30%。国外有研究认为腰背痛与该年龄儿童背包过重,使用电脑和电视时间过长等有关,其他心理社会以及家庭因素在该病的发生中也占有重要地位。发病后应常规检查,排除肌筋膜炎、滑囊炎以及椎间盘突出等器质性疾病。治疗上应教育小儿保持正确的坐姿,正确的理疗以及按摩对于本病有较好疗效,可适当辅以非甾体类消炎药物口服。
2.颈源性头痛  是小儿常见的头痛原因,与第1~4颈神经关系密切,这些颈神经受卡压或炎症刺激时可出现牵涉性头部疼痛、耳鸣、眼胀以及嗅觉和味觉改变,类似鼻窦、耳部或眼部疾病的表现。本病持续存在,常反复发作。小儿患者,多为7~l5岁,最小的仅5岁。本病的发生,是由于小儿颈部肌肉、韧带、及关节囊较薄弱,支架结构不稳定,减弱了对颈部的保护作用,小儿的颈部活动过强,或长时间低头学习,易引起颈部组织的疲劳和损伤而继发软组织炎症,刺激神经引起头痛;另外,持续性肌肉慢性痉挛引起组织缺血,代谢产物聚集于肌肉组织引起肌筋膜炎,产生疼痛,并可直接刺激在软组织内穿行的神经干及神经末梢产生疼痛。治疗上对于病程较短、疼痛较轻的患儿,可采取休息、头颈部针灸、牵引、理疗同时配合口服非甾体抗炎免疫药。对于症状严重患儿可实行病灶旁注射消炎镇痛药物,常为局麻药加糖皮质激素,发挥消炎、镇痛、促进神经功能恢复。
3.小儿生长性疼痛  生长性疼痛是一种原因不明的发生在小儿生长旺盛期之前的一种肢痛症。此病临床并不少见。患儿主诉疼痛,但体格检查、实验室或影像学检查均无异常。发生疼痛的最常见的年龄是l1岁。经调查发现.男孩的总发病率是12.5%,女孩是18.4% ,疼痛部位以膝关节周围最常见,髋骨及股上段后侧次之,主要累及股部肌肉及腓肠肌。该病的发病机制尚不清楚,可能与小儿发育快,腿部负担过重,下肢骨骼充血有关。本病在生长发育成熟后可完全自愈。疼痛发生时可对症处理,发生频繁时可口服非甾体抗炎药。
4.小儿神经病理性疼痛  神经病理性疼痛是由外周或中枢神经病变或功能异常引起的疼痛,在小儿的各种疼痛中,使用阿片类药物成为了一种禁区,担心成瘾或呼吸抑制。但在小儿神经病理性疼痛中的应用是有指征的。治疗包括规则简单的镇痛药物,如阿片药物,晚上加一种三环类抗抑郁药,配以理疗或心理疗法。三环类抗抑郁药由于用药方便、有利于睡眠等优点而作为首选。其他抗惊厥药物如加巴喷丁,虽然在成人中使用广泛,但由于用药繁琐,在小儿中较少使用。
复杂区域疼痛综合征(CRPS)在儿童中发生于女性下肢多见。治疗包括药物治疗辅以经皮神经刺激、认知-行为疗法以及放松训练。交感神经阻滞在儿童中的应用明显低于成人,使用率约为35~40%。静脉用药辅以外周坐骨神经持续阻滞也有在儿童中应用。
七、小结
小儿疼痛这个学科还只是一个新兴学科,仍有很多问题值得探讨,目前虽已有小儿镇痛药物指南,但至今还有一大部分小儿疼痛未被发现或及时治愈。如对小儿疼痛的神经生理学特点、神经病理性疼痛机制的理解都远远少于成人。对于基础理论以及影响小儿疼痛反应的外界因素也有待研究。
另外,目前我们对于疼痛治疗效果及副作用的评估缺乏临床多中心研究,未能达到临床治疗有根有据。但小儿研究应较成人研究更仔细,应注意小儿生长发育的影响,不要将新生儿或学龄儿童同组比较;疼痛效果评估应使用统一常用的评估标准。利用科学的研究结果来指导疼痛治疗,做到“有的放矢”,从而最大限度地改善小儿镇痛条件。

(金毅 朱娟)

参考文献
1.Ambuel et al., 1992 B. Ambuel, K.W. Hamlett, C.M. Marx and J.L. Blumer, Assessing distress in pediatric intensive care environments: the COMFORT scale, J Pediatr Psychol 17 (1992), pp. 95–109.
2. Beyer et al., 1990 J.E. Beyer, P.J. McGrath and C.B. Berde, Discordance between self-report and behavioral pain measures in children aged 3–7 years after surgery, J Pain Symptom Manage 5 (1990), pp. 350–356.
3. Boelen-van der Loo et al., 1999 W.J. Boelen-van der Loo, E. Scheffer, R.J. de Haan and C.J. de Groot, Clinimetric evaluation of the pain observation scale for young children in children aged between 1 and 4 years after ear, nose, and throat surgery, J Dev Behav Pediatr 20 (1999), pp. 222–227.
4. Bosenberg et al., 2003 A. Bosenberg, J. Thomas, T. Lopez, E. Kokinsky and L.E. Larsson, Validation of a six-graded faces scale for evaluation of postoperative pain in children, Paediatr Anaesth 13 (2003), pp. 708–713.
5. Hannallah et al., 1987 R.S. Hannallah, L.M. Broadman, A.B. Belman, M.D. Abramowitz and B.S. Epstein, Comparison of caudal and ilioinguinal/iliohypogastric nerve blocks for control of post-orchiopexy pain in pediatric ambulatory surgery, Anesthesiology 66 (1987), pp. 832–834.
6. Rusy LM, Weisman SJ. Complementary therapies for acute pediatric pain management. Pediatr Clin North Am. 2000 Jun;47(3):589-99.
7. Savory J, Bennett M. Managing children's pain.. Nurs Times. 2006 Feb 28-Mar 6;102(9):57-9.
8. Anderson BJ, Palmer GM.Recent developments in the pharmacological management of pain in children. Curr Opin Anaesthesiol. 2006 Jun;19(3):285-92.



第四节 分娩镇痛
一 、分娩镇痛的发展史
自然分娩是指不借助药物进行分娩镇痛,而是使用呼吸运动和松弛技术镇痛。而分娩镇痛是指用各种方法来消除或缓解分娩时的产痛,不同程度地减轻产妇在整个分娩过程中的精神、情绪的紧张和焦虑,更利于顺利分娩和胎儿的安全。其方法很多,包括:产前教育、呼吸镇痛、电磁仪刺激、穴位注射、笑气吸入、局部阻滞和椎管内麻醉及硬膜外自控镇痛(PCEA)等。
“分娩镇痛”起源于国外,至今有100多年历史,分娩镇痛伴随着人类文明的进步和医学的发展而日臻完善。早在远古时代,人们为了减轻分娩时的疼痛,采取念咒挂符等方法;在1660年Wecker首次在分娩期间使用酒精以减轻分娩疼痛;1853年英国的Snow首先用氯仿做分娩镇痛,1857年38岁的英国女王Victoria接受氯仿分娩镇痛,生下了王子Beatrice;1880年Klikovicz将笑气用于分娩镇痛;1885年前苏联学者首次在教科书中阐述分娩镇痛;1901年德国人第一次将腰麻用于分娩;1906年在Austria吗啡用于产科分娩镇痛;1909年在德国骶麻用于分娩;1920年低位硬外麻用于分娩;1933年英国的妇产科医生Dick-Read提倡“自然分娩法”或称“生理分娩法”,反对使用药物,他指出分娩痛是恐惧、紧张、疼痛综合征,是可以靠产妇自身控制的,他强调教育、运动和放松,通过解释工作解除产妇的恐惧心理,从产前开始要有一定的心理准备,并应有适当正面的影响性资料,预备所要去的医院,训练肌肉放松的方法,加强分娩期的护理,使产妇在分娩过程中精神及肌肉松弛;1939年哌替啶在德国合成,次年用于分娩镇痛;1979年欧洲Revil提出硬外麻醉是分娩镇痛的最有效的方法;1988年首次报道将硬膜外病人自控镇痛技术用于分娩镇痛;1992年美国妇产学院分娩镇痛委员会提出:“分娩导致许多妇女剧烈的痛苦,而这种痛楚往往被人们视为‘正常的过程’而被忽略,产妇剧烈的痛苦理应引起人们对分娩镇痛的重视。1999年美国麻醉医师协会制定了“产科麻醉实践指导”[1],其中对分娩镇痛相当重视,强调指出,选用分娩镇痛技术应考虑产妇的需求以及操作者的处理经验。至此,分娩镇痛在全世界范围内开展和推广,如在美国85%的产妇分娩时做到分娩镇痛,而剖宫产率为10%~20%;英国于1970年后分娩镇痛率达98%。1999年剖宫产率仅为18.5%。而我国的分娩镇痛率不足1%,而剖宫产率却高达50%,甚至更高,但世界卫生组织倡导的剖宫产率为15%。因此,减轻产妇痛苦、提高分娩的安全性,进行规范、系统、合理、正确的分娩镇痛的推广和实施任重而道远。
二、分娩疼痛机制
(一)分娩疼痛的发生率
分娩疼痛的过程是从开始出现规律宫缩至胎儿、胎盘娩出为止。大部分产妇正常的分娩过程伴随较剧烈疼痛,长期以来,由于传统或历史的原因被人们认为是人类一生中必然经历的一种自然现象,所以一直处于被忽视的状态。即使在医学技术日新月异发展的今天,不论发达国家或发展中国家仍有相当比例的产妇在遭受分娩时剧烈疼痛的折磨。调查表明:大约10%初产妇、24%经产妇有轻中度的疼痛,各有30%重度疼痛;38%初产妇、35%经产妇感到剧烈疼痛;22%初产妇、11%经产妇感到非常剧烈的疼痛。这些疼痛的性质为:锐痛、痉挛性痛,跳痛或刺痛。所以,如何为产妇提供无痛苦、对母婴生理功能影响小、安全而清醒的分娩镇痛技术作为现代人类文明和发展的趋势或标志之一,也必然逐渐会在全世界范围内实现。近十年随着病人自控镇痛(PCA)技术成熟和新药的不断出现,会使分娩镇痛过程中对产妇、胎儿及产力的影响逐渐降低到最低程度,使分娩镇痛的安全系数保持在最佳范围。
(二)分娩疼痛的原因及机制
1.分娩疼痛的原因  随着产程的不断进展,不同时期所涉及的解剖部位不同,因此不同的产程阶段疼痛具有不同的特点(表15-13)。
(1)子宫肌阵发性收缩,使子宫肌纤维拉长或撕裂,子宫血管受压,致组织缺血缺氧,激惹神经末梢,产生电冲动,上传至大脑痛觉中枢,从而使产妇有剧烈疼痛的感受。
    (2)胎儿通过产道时压迫产道,尤其是子宫下段、宫颈和阴道、会阴部,造成损伤和牵拉,导致疼痛。
    (3)产妇紧张、焦虑、惊恐的心理状态,可引起体内一系列神经内分泌反应,使肾上腺皮质激素、皮质醇、儿茶酚胺、内啡呔等与疼痛相关的物质浓度增高,使疼痛反应加剧。
2.分娩疼痛的机制
(1)第一产程分娩疼痛:疼痛主要为宫缩时对子宫下段和宫颈扩张、牵扯的结果,而宫缩时子宫肌层缺血,也可能与宫缩痛有关。第一产程的分娩痛也牵涉相应的脊神经节段所支配的皮区,潜伏期感到T11和T12皮区的疼痛和不适。随着产程进展到活跃期,宫缩增强,T11和T12皮区疼痛加重,呈锐痛或痉挛性疼痛,且扩散至相临的脊神经(T10和L1)皮区。其疼痛不是牵涉至整个皮区,而是在一根或几根脊神经皮区更剧烈。此期主要疼痛部位在下腹部,腰背及骶部。胎儿位置异常或骶骨外形变异可导致最低位的腰骶部疼痛。疼痛最为剧烈往往发生在宫颈扩张到7~8cm时。
(2)第二产程分娩疼痛:宫口开全后,除了子宫体的收缩和子宫下段的扩张引起相应皮区的疼痛外,先露部对盆腔组织结构的压迫以及对骨盆出口及会阴的扩张成为疼痛的主要原因。与躯体表面部位疼痛一样,会阴痛为锐痛,且定位准确,主要局限在阴部神经支配的区域,可通过阴部神经阻滞消除大部分疼痛。部分孕妇出现股部,较少见腿部的疼痛、烧灼感和痉挛性不适。
表15-13  分娩疼痛产生的机制

3.分娩疼痛对产妇和胎儿的影响  分娩时的剧烈疼痛对产妇和胎儿无任何益处,其所产生的一系列体内的神经内分泌反应可引起胎儿和母体的一系列病理生理变化(表15-14)。
表15-14  分娩疼痛对产妇和胎儿的影响

三、 常用的分娩镇痛方法
(一)分娩镇痛的特殊性
1.分娩疼痛随宫缩的启动而出现,新生儿的娩出而终止,并不像其他类型的急慢性疼痛在体内存在病灶。
    2.新生儿在一段时间内即将离开母体,势必决定了镇痛所使用的药物不能在体内滞留时间过长,以免产生新生儿呼吸循环抑制和对母体的影响。
    3.应尽量减少疼痛治疗对宫缩、腹壁肌肉收缩的抑制以及对胎盘血流和胎儿的影响,以免延长产程、危及胎儿。
    4.分娩镇痛还不应改变产妇的意识,使其在产程中更好的配合;必要时还可满足手术需要(如硬膜外置管)。
(二)分娩镇痛疗法的选择原则
应尽可能避免对胎儿的影响,同时不影响产程。理想的分娩镇痛必须具备下列要求:
1.对母婴无影响。
2.易于给药,起效快,作用可靠,满足整个产程镇痛的要求。
3.避免运动神经阻滞,不。响宫缩和产程。
4.产妇保持清醒,配合助产师完成分娩。
5.必要时可满足手术的需要,达到理想的麻醉。
(三)分娩镇痛的指征
在美国,产科麻醉界已有了新的共识:只要母亲有止痛的要求就可以开始实施生产止痛,而不是像以前认为的那样要等到宫口开张到一定的大小时才开始实施生产止痛。 但止痛的方法应依据患者的病史、产程进展及医疗条件而定。而根据目前我国的现状,临床上多在正常分娩的产妇宫口开至2~3cm时实施分娩镇痛,过早可影响分娩的启动机制,过晚影响镇痛效果。
(四)分娩镇痛的益处
分娩疼痛是临产的信号且有助于医护人员判断产程进展状况。但剧烈疼痛为应激源引起一系列内分泌反应,体内肾上腺素、儿茶酚胺分泌增加,可使子宫胎盘血流量减少,胎儿缺氧。另外,剧烈的疼痛使产妇过度紧张,导致换气过度,致呼吸性碱中毒,使母体血红蛋白释氧量下降,影响胎盘供氧。再有紧张、焦虑综合征使神经介质分泌增多,影响子宫有效收缩,使产程延长和副交感神经反射致产妇大量出汗、恶心、呕吐,使产妇脱水、酸中毒,胎儿酸中毒。因此,采取合理有效的分娩镇痛措施可减轻产妇的痛苦,利于顺利分娩和保障胎儿安全。
1.分娩的发生、发展及完成由胎盘-胎儿分泌的一系列激素所决定。“胎盘-胎儿”是一个相对独立的“系统”,对外界环境的变化有一定抵御能力。研究证明,分娩镇痛没有影响“胎盘-胎儿系统”中各种激素的分泌。
2.分娩镇痛可阻断伤害刺激的传入和交感神经的传出,可减少儿茶酚胺、β-内啡肽、ACTH和皮质醇的释放,降低产妇的应激反应。
3.减少产妇不必要的耗氧量和能量消耗,防止母婴代谢性酸中毒的发生。
4.避免子宫胎盘的血流量减少,改善胎儿的氧合状态。
(五)分娩镇痛的方法
1.非药物性镇痛
(1)产前教育、心理诱导、呼吸镇痛。
(2)DOULA陪伴分娩。
(3)针灸。
(4)电磁刺激:TANS、HANS。
(5)水针。
2.药物镇痛
(1)哌替啶、安定、曲马多,静脉或肌肉注射。
(2)笑气(氧化亚氮)吸入性镇痛。
(3)椎管麻醉:硬膜外、腰麻、骶管及腰硬联合麻醉镇痛和产妇硬膜外自控镇痛等方法。
(4)局部麻醉:宫颈旁阻滞、阴道部神经阻滞。
(5)氯胺酮静脉给药分娩镇痛。
针灸和水针是我国较为古老的分娩镇痛方法,现已很少应用;而产前教育、心理诱导和呼吸镇痛及DOULA陪伴分娩多在产房由助产士(师)进行,现将目前临床上较为常用的分娩镇痛方法进行介绍:
1.经皮(穴位)神经电刺激(TENS)  神经刺激早在古代已成为一种有效的镇痛方法,神经刺激用于疼痛治疗出现在20世纪60年代闸门学说提出以后。刺激较粗的传入神经可激活脊髓后角或中枢下行性的抑制系统,但其确切的镇痛机制尚不清楚,可能与突触前和突触后抑制有关。由于纳洛酮不能阻断高频TENS的作用,因此内阿片肽在TENS中的作用也不清楚。其方法为:第一对电极通常置于胸10~腰1脊神经支配区域的皮肤,其中一对电极置于脊柱中线旁。第二对电极置于骶2~4脊神经支配区域的皮肤两侧。韩氏穴位神经刺激仪(HANS)采用疏密波(D.D波)变频穴位电刺激用于分娩镇痛,选穴分别是一对电极置于两侧的合谷穴,另一对电极置于脊柱正中线的至阳穴(T7~8棘突间)和脊中穴(T11~12间)。刺激强度合谷穴一般为8~12mA;背部穴位为15~25mA。以产妇能耐受最大强度为宜。结果表明:HANS可降低VAS评分。另外HANS若复合PCEA,分娩镇痛效果明显增强。与单用PCEA相比,可使得局麻药用量减少,PCEA需求次数降低,尽管确切的镇痛强度尚未证实,但TENS可推迟其他镇痛措施的使用时间,这些方法仍有待于深入研究。
    2.吸入镇痛  分娩镇痛中,笑气(N2O)是目前使用最广的吸入性镇痛药物。常用50% N2O -50%O2的混合气体,通过抑制中枢神经系统兴奋性神经递质的释放和神经冲动的传导及改变离子通道的通透性而产生药理作用,是毒性最小的吸入性镇痛麻醉药,对呼吸道无刺激,孕妇吸入30~50秒即产生镇痛作用,停止吸入后数分钟作用消失,产妇始终保持清醒,能主动配合至完全分娩。吸入装置可用面罩或口器。应由产妇掌握吸入装置,一旦出现过度镇静,即可自动松开面罩,防止进一步持续吸入。据统计,如果N2O使用得当,约有50%的产妇可取得满意的镇痛效果,17%者疼痛轻微缓解,1/3无效。
其优点主要为以下几点:①操作简单,使用安全,如同普通吸氧,可由产妇自己实施,无创伤,效果较可靠,约75%的产妇感觉镇痛有效;②显效迅速,代谢快,效果在停止吸入数秒后可消失。无色,微甜,不刺激呼吸道;③产妇在宫缩间歇可入睡,但意识清醒,并能主动配合;④能明显令产妇身体放松,促进宫口的松弛,明显缩短产程;⑤用于分娩镇痛的笑气中含有50%的氧气,可提高产妇以及胎儿的血氧浓度,不抑制胎儿呼吸和循环功能,不增加产后出血量;⑥禁忌证极少,适用广泛。
同时其缺点如下:①镇痛效果因人而异,有部分人使用后出现轻微的头晕、烦躁不安、不合作和恶心,吸入时由于过度通气还可引起口干和呼吸性碱中毒;②由于笑气吸入体内至产生镇痛作用需30~40秒的潜伏期,故必须抢先在宫缩出现之前30秒开始吸入,容易错过时机;③不能用于会阴伤口的止痛。
而安氟醚和异氟醚临床上已很少应用。在第二产程时,将0.5%安氟醚和0.2%~0.7%异氟醚混于氧气中,产妇通过面罩吸入,可取得满意的效果,一般均由有经验的麻醉医师实施,亦有用甲氧氟烷或七氟烷吸入,两药无气道刺激,病人舒适。
注意事项:①进行规律和完善的产前检查,且有阴道分娩条件的产妇,无痛分娩的风险性较低;②疼痛是个人的主观感受,分娩镇痛只能减轻痛感而并不是完全无痛,应对分娩过程有正确的认识,建立良好的心理状态;③孕妇使用分娩镇痛前应先与家人达成共识,在麻醉师和产科医师或助产士的指导下,权衡利弊后选择合适的方法;④实施分娩镇痛需要选择适当时机,应在产程进展稳定,宫口开至2cm后使用效果最显著,过早使用则有可能延长产程。
3.全身使用阿片类及镇静药物用于分娩镇痛  阿片类药物在本世纪之初便用于分娩镇痛,目前仍被广泛使用,主要副作用有胃滞留、恶心呕吐、镇静和新生儿呼吸抑制。
肌注起效缓慢,作用也较弱,同一部位反复注射还可影响生物利用度。静脉注射起效快,而且不存在生物利用度问题,一般每2~5分钟给计划量的20%,直至取得满意效果。镇痛维持可由助产士控制或病人自控镇痛(PCA)。
    (1)二氢埃托啡:临产后2小时,舌下含服40μg,据临床应用观察,总有效率为85%,可缩短产程,减少产后出血,且用法简便易被孕妇接受。
(2)哌替啶:适用于第一产程,用量50~100mg,肌注,10~20分钟后出现镇痛作用,1~1.5小时达高峰,2小时后消退,有的产妇出现头晕、恶心、呕吐、烦躁不安等副反应,用药不宜超过两次,最后一次应在估计分娩前4小时用药,以免发生新生儿呼吸抑制或窒息,约50%产妇可获止痛效果。
(3)安定:不能达到完全无痛,主要用于先兆子痫或子痫,精神紧张的孕妇,可与镇痛药并用,以提高效果,用量为每公斤体重0.2~0.3mg肌注,总量不宜超过30mg,需重复用药时应间隔4~6小时。
(4)氯胺酮:临床上一般用氯胺酮亚麻醉剂量间歇静脉滴注进行分娩镇痛,氯胺酮100~300mg加于5%葡萄糖或生理盐水100ml中,静脉滴注,根据产妇镇痛情况调节滴速,若同时给予安定,则可减轻躁动、幻觉、恶心、呕吐等副反应。
(5)静脉镇痛(PCIA)法:适用于不愿接受或不适宜硬膜外镇痛者,可达到中度镇痛及舒适,常用方法:芬太尼(fentanyl)50~100μg,iv,负荷量,配制成10~25μg/ml,PCA一次为1ml,镇定时间6~10分钟。
4.局部镇痛  用于分娩镇痛的局部镇痛技术较多(表15-15)。硬膜外镇痛被认为是最有效的分娩镇痛方法,不仅很好的镇痛效果理想,万一自然分娩失败,还可继续用于剖宫产的麻醉,对胎盘功能不全的胎儿也有益处。可能的副作用包括:对宫缩的感觉消失、下腹部以下镇痛区域麻木、低血压、尿潴留、寒战(局麻药的中枢毒性反应)、腹肌收缩无力、还可能影响宫缩。但值得的注意的是,上述这些副作用都是在药物选择和剂量不当的情况下才有可能发生。
表15-15  分娩镇痛的局部镇痛方法

1992年美国妇产学院(AGOG)分娩镇痛委员会指出:分娩剧烈阵痛的经历应引起人们对分娩镇痛的重视。AGOG指南指出:腰段硬膜外阻滞最为有效,且副作用较少,但应使产妇保持活动自如,参与分娩过程。在过去的20年里,硬膜外镇痛是分娩镇痛最为常用的方法。然而,采用相对高浓度的局麻麻在产生良好镇痛的同时,也导致了明显的运动阻滞,从而延缓了产程。此外,硬膜外分娩镇痛有其潜在的缺点:①镇痛起效慢,有时需30分钟;②由于硬膜外导管位置的关系,有时镇痛效果欠佳;③采用的硬麻外局麻药液可能引起不必要的运动阻滞从而影响产程。随着新的麻醉镇痛技术如腰麻硬膜外联合阻滞(CSE)和新的药物如罗哌卡因(ropivacaine)及脂溶性阿片类药如舒芬太尼(sufentanil)的应用,提高了分娩镇痛水平。近年来出现了多种椎管内分娩镇痛方法和给药方式,先将目前较为常用的方法作一介绍:
(1)连续硬膜外镇痛(CIEA):硬膜外镇痛主要进展之一是常规连续输注稀释的局麻药和脂溶性阿片类镇痛药。在英、美等国家大多数产妇选择连续硬膜外阻滞镇痛,其疼痛缓解的有效率可达到85%~95%。其优点包括镇痛平面更加恒定,减少运动阻滞,降低了低血压的发生率以及局麻药的血药浓度和全身浓度,减少了感染和导管移位引起的高平面阻滞,母婴耐受良好。联合应用阿片类药物减少了产妇的寒战及追加药物的剂量,增强了镇痛效果。
1)操作方法:选在宫口开大3~4cm活跃早期进行穿刺点为L2~3或L3~4椎间隙,针入硬膜外腔,回抽无脑脊液后,向头端置入连续硬膜外导管3cm并固定,先注入试验剂量局麻药(例如1%利多卡因5ml),待5分钟证明未误入蛛网膜下隙或血管后,若无不良反应可给1%利多卡因10~12ml,注药后观察30分钟,观察镇痛效果, 连接镇痛泵,按照下面配方给药。并每隔5~15分钟测血压、脉搏、呼吸。有条件时,用胎心监测仪进行监测,根据需要产妇持续吸氧。
2)药物选择:①局麻药:局麻药可产生良好的分娩镇痛效果,为减少对血液动力学的影响,镇痛平面不宜过广,一般保持在脐以下对冰冷感觉消失或痛觉减退,而且下肢不出现麻木感为宜。常选用对运动神经组织作用较小的局麻药,如布比卡因和罗哌卡因。②阿片类药物:这类药物在镇痛的同时具有不抑制感觉、运动、交感神经的优点。为减少对新生儿的呼吸抑制,应选用作用时间较短的阿片类药物,如芬太尼或舒芬太尼,并在产程后期减少用量直至停用。
    3)参考配方:①布比卡因10mg+芬太尼100μg的负荷量,并以布比卡因0.1%+芬太尼2μg/ml 7~10ml/h持续硬膜外维持或5ml/h间断给药。②0.15~0.2%罗哌卡因10ml,间歇追加5ml。③0.2%罗哌卡因10ml,并以0.1%罗哌卡因+2μg/ml芬太尼10ml/h维持。④布比卡因-可乐定:单独应用可乐定镇痛作用弱,与布比卡因配伍可延长镇痛时间,O'Meara报道应用0.025%布比卡因加可乐定 120μg,镇痛作用时间平均114.5分钟,而单用布比卡因仅53分钟。可乐定的应用尚待研究。
4)用药时间:一般宫口开至3~5cm行L2~4硬膜外穿刺置管用药,过早可能抑制必要的痛反射而影响产程,太迟则往往不能达到满意的镇痛效果。宫口开全即停药,以免药物残留造成新生儿抑制。
5)缺点:连续输注给药的缺点在于产程中镇痛需求发生变化时难以及时调整给药量,导致连续给药镇痛超过其实际需要。因此,副作用发生率相同,甚至大于按需给药法,此外,输注泵本身也可能产生相关的临床问题。连续给药法和按需给药法之间病人在感觉阻滞节段、低血压、第二产程的持续时间以及尿潴留方面的发生率相似。
(2)病人自控硬膜外镇痛(PCEA):1988年以来有关PCEA的研究报告众多。PCEA的优点在于减少用药剂量,易于调整用药量,便于自行给药,减少了医护人员的工作量。在产程镇痛方面采用PCEA的副作用所知甚少。优点是安全有效;按需注药保证用药及时;减少用药剂量的个体差异;降低用药量;产妇满意程度提高;副作用减少;护理人员或助产士工作量减轻。缺点是输药泵的费用较高;产妇必须事先学会正确使用输药泵的方法;输药泵内的药物浓度与剂量配置尚未见统一意见且PCA泵也较贵。硬膜外镇痛起效后,可设定适当的锁定时间及单次给药量,由病人自行按需给药。
常用药物为0.125%~0.25%布比卡因,也有人推荐0.0625%~0.375%布比卡因,但多数观点认为应选择低浓度局麻药。滴注速度一般主张8~20ml/h,母体最高血药浓度不超过0.96μg/ml。PCEA时滴注药液每次3~5ml,锁定时间10分钟,可先应用0.125%布比卡因10ml加芬太尼50μg单次注入,随后用0.1%布比卡因5ml加芬太尼2μg/ml,锁定时间10分钟,每小时布比卡因最大量15mg,芬太尼30μg,镇痛不全时可追加0.25%布比卡因4ml/h。硬膜外滴注或自控镇痛的理想浓度和剂量尚有待于临床的进一步研究。 罗哌卡因的推荐浓度和给药速度分别为2.0mg/ml和6~14ml/h,对产妇运动神经阻滞较轻,助产率明显降低。
此方法在第一产程可提供良好的止痛,对第二产程欠理想,有50%~86%的产妇可出现会阴疼痛,可加用亚麻醉浓度局麻药和小剂 量阿片类药。对母体和胎儿安全,对产程无明显影响,但滴注过程中必须密切观察,及时监测血压、脉搏、呼吸、阻滞平面、宫缩及胎儿心率等。
(3)腰麻一硬膜外联合阻滞(CSE):CSE的主要优点为镇痛起效更快,用药量少,运动阻滞较轻,产妇更为满意。分娩镇痛时为减少硬脊膜穿破后的头痛,目前采用铅笔尖式或无创性腰麻针,大大减少甚至避免了有关术后头痛。CSE可在产程早期蛛网膜下隙注射阿片类药物(联合或不用小剂量局麻药物),以提供持续性运动及满意的第一产程镇痛。CSE通常采用短效脂溶性镇痛药如舒芬尼5~10μg或芬太尼10~25μg。第二产程宫缩强烈时,往往需要联合应用局麻药和镇痛药,常用的配方为舒芬太尼100μg加布比卡因2.5mg,可产生良好及较长时间的镇痛,无明显运动阻滞。可见CSE综合了腰麻和硬膜外镇痛的优点,在分娩镇痛中具有较好的应用前景。
(4)采用微导管的连续腰麻镇痛(CSA):最近一项多中心研究评价了经28G导管将舒芬太尼和(或)布比卡因注入蛛网膜下隙的安全性和有效性,初步结果显示在分娩镇痛中采用28G微导管进行连续蛛网膜下隙给药镇痛是安全的,并具有其优点。Maes等人分别将阿片类药和肾上腺素与局麻药布比卡因注入蛛网膜下隙,观察了两者的镇痛效果和副作用,发现单纯布比卡因难以产生长时间满意的镇痛效果,加上芬太尼可明显改善镇痛的质量,延长镇痛作用时间,此时与芬太尼有关的皮肤瘙痒较轻,无需处理。分次小剂量蛛网膜下隙注入阿片类镇痛药可获得满意的分娩镇痛,可避免低血压和运动神经阻滞,减少全身副作用。同时加上肾上腺素对镇痛效果和副作用均无明显的影响。
(5)“可行走的硬膜外镇痛”(ambulatory or walking epidural):产妇离床活动的硬膜外腔分娩镇痛。近年来对分娩镇痛普遍主张减轻运动神经的阻滞,认为在分娩镇痛中保留产妇的下肢活动能力非常重要[1,7~9]。由此提出了众多诸如“walking”、“mobile”、“ambulatory”、“mobility”、“ability to walk” 硬膜外腔分娩镇痛等名称。Morgan等[7]指出,在施行硬膜外腔分娩镇痛时,应只使T10到S5区域的痛觉消失,而仍然保留产妇的感觉、保持下肢自主活动,不仅能坐起也能站立或下地活动,认为这样才是最佳的分娩镇痛状态。其优点较多,产妇在产程中下肢仍能活动,可使其心情转为愉快,紧张恐惧心理减轻;还可能加速分娩,减少产钳助产的使用率;产妇如果合并高凝血状态,通过下肢活动和变换体位等措施可减少血栓形成率;可减少大小便、导尿等护理工作。但是允许临产妇离床活动也存在一定的危险与担心,例如产妇因为下地有可能发生低血压、眩晕、体位平衡感减低或本体感觉丧失而导致摔跌,不仅危险也易招致医疗纠纷。因此,在采用该法施行分娩镇痛时,同样必须加强护理,随时搀扶和帮助等。要达到仅有镇痛而没有麻醉或运动阻滞,需减少每小时所用的布比卡因的用量(毫克数)。已报道的方法如:①将首次剂量的镇痛药注入蛛网膜下隙可将整个产程所需的镇痛药量减少一半,可采用单纯布比卡因,单纯阿片类药或两者联合应用;②利用局麻药和阿片类药物的协同作用,将两者联合应用,如0.1%罗哌卡因加0.4ug/ml罗哌卡因;③采用间断追加药物或病人自控性(PCA)给药可将药物剂量减少35%。有报道将阿片类药物与布比卡因先行蛛网膜下隙注射,随后采用硬膜外给药,使布比卡因的用量控制在10mg/h之内,镇痛效果满意。
局麻药对运动神经的阻滞程度在一定程度上可影响产妇的分娩方式,当然也取决于局麻的浓度以及其中是否加用芬太尼等镇痛药。Mccrae等也证实了罗哌卡因在分娩镇痛中的作用。他们比较了同样剂量的布比卡因和罗哌卡因,采用相对较大剂量作为硬膜外镇痛的初始剂量(50mg),随后追加剂量为25mg(必要时),发现两组的临床镇痛效果相似,在运动神经阻滞程度、分娩方式和新生儿状况等方面无明显差异。Benhamou等将0.2%罗哌卡因用于产妇的硬膜外连续输注镇痛,采用六种不同的注药速率,必要时单次追加5ml,结果显示:6~8ml/h的注药速率较为适宜,每小时追加的平均剂量(中位数)为0.4ml,镇痛效果好。Owen等比较了产妇罗哌卡因和布比卡因硬膜外镇痛效果。采用0.125%连续背景输注6ml/h,病人可经PCEA追加5ml,发现两组病人在镇痛效果和副作用的角度而言,应用罗哌卡因后自然分娩率明显增加,分娩后24小时新生儿的NAC评分也明显增加,产程有所缩短,用药量较少,运动阻滞较轻。
硬膜外镇痛期间保持产妇活动能力的优点在于:更自然,提高了产妇的自控能力和自信心,产妇可活动下肢,减少了置入尿管的机会及护理的负担。直立位可缓解疼痛,缩短产程,利于婴儿心跳方式,自然分娩率增高。
由于担心低血压、头晕而导致病人摔倒,一般不鼓励产妇行走。采用小剂量布比卡因及直立位追加药物不应引起明显的低血压。头晕可能会由大剂量的椎管内阿片类药物引起。当直立时应注意检查病人下肢运动能力,产妇行走应有人陪伴。目前,“可行走的硬膜外镇痛”仍有待于进一步研究,以确定在提供满意镇痛的同时,如何达到最小的运动阻滞以及对产妇的影响,尤其是对生产方式及器械助产需求程度的影响。
Sia等人在分娩镇痛的产妇比较了0.2%罗哌卡因PCEA和连续硬膜外输注(CIEA)两种给药方式的镇痛效果及运动阻滞的影响。一组产妇接受0.2%罗哌卡因8ml/h,结果发现0.2%罗哌卡因PCEA与CIEA同样有效,但前者可减少麻醉药的用量,运动阻滞程度较轻,产妇更为满意。
(6)复合用药:除上述腰-硬联合阻滞经鞘内注入芬太尼20~25μg或舒芬太尼5μg及小剂量局麻药外,最近有人[18]在鞘内加用可乐定(clonidine)30μg及新斯的明10μg,认为可延长布比卡因的镇痛时间,无不良作用。
总之,新的给药方式以及新的药物的应用无疑将促进分娩镇痛水平的提高。此外,观念的更新,对分娩镇痛的重视也是十分重要的。
(7)鞍区阻滞:阻滞范围仅限于会阴部,故主要适用于第二产程痛,不适用于第一产程痛,目前临床较少应用。
(8)低位蛛网膜下隙阻滞:阻滞范围在T10以下,可消除宫缩痛,当宫口开大4~5cm疼痛发作在每隔3分钟、持续35~50秒时应用本法。孕妇取坐位,行腰穿,待疼痛发作终止后注入重比重普鲁卡因100mg或丁卡因8mg,保持坐位1分钟,鞍区阻滞或低位蛛网膜下隙阻滞均对宫缩没有影响,但在孕妇血压下降时宫缩变弱,历时10~15分钟后恢复正常,蛛网膜下隙阻滞分娩后发生头痛是其并发症,一般用25号细腰穿针,以预防头痛发生。
(9)骶管阻滞:分单次法和连续法两种,其阻滞范围在骶部,适用于第二产程,在第一产程时镇痛不全,初产妇在宫口开大5~6cm时,经产妇在宫口开大4~5cm时进行。取侧卧位,于骶裂孔用Touhy针穿刺置管,选用1%利多卡因或0125%布比卡因,酌情调节剂量,对宫缩没有影响。
(10)连续骶管阻滞与麻醉:此方法是硬膜外阻滞的另一种形式,可以较好地缓解分娩痛。用18G长7cm细空心针骶管穿刺,置入硬膜外导管,使管的尖端抵达骶1~腰5(约8~10cm)椎间。第一产程和第二产程早期注入低浓度局麻药而产生止痛作用。胎先露旋转后或第二产程注入高浓度局麻药,使运动神经阻滞导致会阴松弛以及胸l0~12节段和腰神经节段的不同程度阻滞。此方法主要用于消除会阴疼痛。
(11)宫颈旁及阴部神经阻滞:此方法操作简单,常用于第一产程和第二产程以缓解宫缩痛,术者以示指和中指并拢伸入阴道触及宫颈,用22G穿刺针沿手指引导方向进入,稍越过指尖,在子宫穹窿相当于4点和8点位置穿刺,抽吸无回血,注入0.25%布比卡因8~10ml,或1%普鲁卡因、1%利多 卡因同等剂量,总量以不超过20ml为宜。为确保安全,常于阻滞一侧后观察胎心10分钟,无不良反应再阻滞另一侧,以免引起胎儿心动过缓或宫内窒息。阻滞后疼痛可以缓解数小时。对早产儿、胎儿宫内窘迫、胎盘功能不全者禁用。经阴道的阴部神经阻滞术:操作时术者以示指和中指并拢进入阴道,触摸到坐骨棘,穿刺针沿手指引导方向进入,在坐骨棘尖端内侧刺入,触及骶棘韧带时会产生阻力感,回吸无血可注入局麻药,剂量约为10ml。阴部神经阻滞范围小,常需辅助阴阜和大阴唇前部的局部浸润以增强止痛效果。
(六)椎管内分娩镇痛的适应证和禁忌证
1.除了产科禁忌证和硬膜外麻醉禁忌证外,椎管内分娩镇痛无特殊禁忌证。但如果产妇有产道异常(如骨盆狭窄),头盆不称,宫缩异常,多胎,凝血功能异常,局部或全身感染,低血容量,营养不良,精神有异常,或产妇自己不愿意选用镇痛者均不得实施分娩镇痛。
    2.椎管内镇痛的不良反应  硬膜外分娩镇痛的一般并发症如低血压、头痛比较轻微,而与阿片类药有关的并发症为瘙痒、恶心、呕吐等,但严重的、持续的、和威胁生命的并发症比较少见。常见不良反应表现在对产程的影响、对胎盘血供的影响、对胎儿循环的影响和对新生儿的影响。
    (1)硬膜外镇痛对子宫收缩和产程的影响:由于用药种类、药物浓度以及用药时间的不同,椎管内分娩镇痛对宫缩的影响各不相同。一般局麻药浓度降低、用药时间不要过早,镇痛过程中辅以一定量的催产素,都可以减轻宫缩抑制作用。
    (2)硬膜外镇痛对胎盘血流的影响:低血压是局部镇痛包括硬膜外镇痛、蛛网膜下镇痛或联合镇痛公认的不良反应,也是影响胎盘血流的主要因素。但在局麻药浓度降低至一定水平(即常规浓度)时,对血流动力学的影响并不明显。但对胎盘血流的影响有时并不和血压相平行,甚至在低血压未出现的情况下,硬膜外镇痛便可影响子宫血流的重新分布。
胎盘血供可以通过胎儿心率监测、脐静脉血气监测和Apgar评分间接反映。
    (3)对胎心的影响:硬膜外分娩镇痛时,可以出现胎儿心率加快或减慢。引起胎儿心率改变的可能因素很多,芬太尼等麻醉性镇痛药对心率的抑制作用是一个因素,芬太尼引起子宫收缩过度活跃影响胎盘血循环又是另一个因素。
局部分娩镇痛时,一旦出现任何不能改善的胎盘血流下降、胎儿心率改变,应当机立断,终止自然分娩,以确保母婴安全。
3.在实施区域阻滞和麻醉时,麻醉医师必须做到:
(1)对产妇的疼痛产生机制和麻醉药理学有全面的了解,必须具有熟练的操作技术和丰富的临床经验。
    (2)了解可能发生的并发症的预防和抢救措施。
    (3)操作前必须确保通畅的静脉通路和完善的抢救设备。
    (4)应用前需取得产妇同意,否则无特殊情况不可擅自应用。
    (5)有禁忌证时绝对不用。
    (6)实施镇痛期间必须连续监测血压、脉搏、呼吸和血氧饱和度。分娩镇痛应注意产妇、胎儿双方面的安全,选择能准确、完全解除疼痛的方法;所用的方法对Fergusion反射无抑制作用,对胎儿无抑制作用;在分娩镇痛全产程中,应密切注意观察产妇的呼吸、循环、代谢的变化情况;硬膜外阻滞镇痛有第二产程延长、助产率增加的可能性,对此,助产人员应指导产妇有规律地屏气及运用腹压,用药时使用低浓度,小剂量局麻药,预防第二产程延长。
(七)分娩镇痛并发症及存在的问题
1.分娩镇痛可能的并发症  产程延长、助产率增加、母婴产后发热、哺乳困难、新生儿感染。
Beilin等研究结果表明剖宫产和助产率与其他方分娩镇痛方法并无差别;而母乳喂养困难问题,多数认为分娩镇痛好,产妇心情也好,母亲与新生儿接触提前,这样有助于顺利哺乳成功;且只要操作规范,严格按照无菌操作一般不会引起产妇和新生儿感染,由于产妇采用分娩镇痛,机体可尽早恢复免疫功能稳定,增加了抵抗感染的能力。
2.分娩镇痛存在的问题  尽管分娩镇痛有许多好处,但人们对其认识不足:通过对431例孕妇调查表明,对分娩方式的选择与教育、文化、地域、习俗、信仰等背景有关。其次,产妇的精神状态和对分娩镇痛的认识、理解以及对医生的信任有极大的关系。第三,系统化、操作规范化的分娩镇痛队伍建立仍需加强;第四,围分娩期的心理护理急待加强。
四、分娩镇痛的进展
随着科技的发展和人类文明的进步,人们对分娩镇痛的认识提高及对母婴安全意识的加强,目前分娩镇痛出现许多的新特点:如局麻药和阿片类药物的合理复合应用、不同镇痛方式的联合应用、护理和助产士参与分娩镇痛全过程、加强对产妇心理的护理等。
(一)对分娩镇痛认识的提高
随着医学模式的转变,爱母行动的倡导,打破了“分娩必痛”的传统观念。产妇对医生提出了更高的要求,产时给予分娩镇痛已是时代的需要。目前调查表明:随着人们对分娩镇痛的认识提高,采用分娩镇痛的比例大大增加,如美国麻醉医师协会于1999年制定了“产科麻醉实践指导”[1],其中对分娩镇痛相当重视,强调指出,选用分娩镇痛技术应考虑产妇的需求以及操作者的处理经验。在美国,硬膜外腔分娩镇痛的使用率已从1981年的22%增加到1992年的51%[2]。英国1986年硬膜外腔分娩镇痛率为17%;1991年为19%;1997年为24%,已达到每4个分娩临产妇中就有1个施行硬膜外腔分娩镇痛。在1991年提供24小时服务施行硬膜外腔分娩镇痛的单位为78%,不设此项服务者占22%;至1997年提供24小时服务的单位已增至90%;法国硬膜外腔分娩镇痛Cheurgae等报道“1996年法国麻醉调查”[4],对98%法国医院情况采用问卷式调查,收回问卷62 415份,报告中指出麻醉比率在1980年占人口的6.6%,至1996年占13.5%;产科麻醉镇痛的发展也很快,硬膜外腔分娩镇痛在1980年占1.5%,至1996年迅速上升至51%。剖宫产采用区域麻醉的使用率也从1980年的10%增加到1996年的76%。
尽管仍有争议,分娩镇痛依然是一种安全有效的镇痛技术。分娩镇痛对产程和分娩结果的影响,尚需进一步大规模研究。
(二)新技术和新药的复合应用
分娩镇痛的新进展的特点:新的局麻药和阿片类药的产生和联合应用:罗哌卡因和舒(苏)芬太尼;麻醉技术的新组合:腰硬联合、腰硬联合+PCEA等;给药观念的改变:间断硬膜外给药改为连续低浓度持续给药等。
罗哌卡因的研发与临床应用使得分娩镇痛水平有了较大提高,其主要有三方面优点:心脏毒性较低、感觉与运动阻滞分离更趋明显以及对子宫胎盘血流无明显影响,因此近年来认为罗哌卡因特别适用于硬膜外腔分娩镇痛,尤其是允许临产妇离床活动,大大提高了分娩镇痛的效果和安全性;阿片类药物舒芬太尼(瑞芬太尼)与局麻药罗哌卡因的联合应用大大减少局麻药的毒副作用;方法上的改进:由过去的单次硬膜外给药发展为连续硬膜外输注;采用腰硬联合麻醉,起效快、用药少、副作用少等优点;PCEA的引用,使得分娩镇痛可控性强、副作用小、个体化按需给药;可走动性硬膜外腔分娩镇痛的开创,使产妇更宜接受,更接近生理自然分娩。
(三)监测技术的提高
随着科技的发展和人们对围产期危险性认识的提高,在进行分娩镇痛的过程中越来越多使用者采用必要的对孕妇和胎儿的监测已经常规化,如连续检测ECG、SP02、etCO2及胎心等方法,及时发现问题,便于及早采取纠正措施。
    (四)分娩镇痛期对产妇心理护理的加强
1.提供信息,利于孕妇的选择和分娩镇痛的实施  在向孕妇介绍分娩镇痛的良好效果及对胎儿无副作用等优点时,还应做到让孕妇和家属了解副作用和可能出现的问题,让孕妇和家属知情了解,使他们能够权衡利弊自愿选择;而助产士首先了解孕妇产前检查和本次住院检查情况,观察孕妇的血压、呼吸、脉搏等生命体征变化情况和胎儿宫内情况。综合各种情况与产科医师和麻醉科医师一起实施分娩镇痛,以确保母婴安全。
2.具体细致的产前教育,利于分娩镇痛的顺利进行  告知分娩镇痛并非分娩时无任何感觉,而是疼痛程度的明显降低和舒适度的增加。鉴于此要告知临产后可能产生的疼痛、疼痛出现的时间及持续时间,让待产妇有充分的思想准备,增加自信性和自控感。研究表明,心理准备可以提高疼痛阈值。
3.建立良好的护患关系,利于有效的心理护理  由于分娩过程存在许多不测和不适,许多待产妇会对分娩产生焦虑,而焦虑可能影响分娩的过程。英国Dick Read医师认为焦虑产生肌肉紧张从而抑制宫颈扩张。产妇由于焦虑往往会缺乏自信、易产生无助感、并表现出失去耐心、忧虑和易哭泣等。助产士要富于同情心,要换位理解,接受待产妇的各种行为表现,进行心理疏导,消除不良的心理因素,减轻焦虑程度以及避免焦虑的发生。
4.配合正确的膳食营养活动,利于产妇的体力支持和恢复  孕产妇在产程过程中和产后的饮食上主张摄取一些清淡而富有营养的各种饮食,包括固体食物;但镇痛的待产妇,由于硬膜外穿刺置管麻醉的需要,在饮食上应注意在正式临产即第一产程开始可提供一些高蛋白、富含维生素和营养丰富的流食,如蛋汤、鱼汤、饮料(不含气体的)等;以免麻醉反应引起的恶心呕吐;产后4~6小时内尽可能予以适量的高能量半流食。
5.及时有效的产时观察和指导,利于产程的顺利进展  切实做好分娩镇痛,真正地为孕产妇服务,从心理、生理、社会和环境上为她们创造舒适的心境、健康的身体以利顺利自然分娩的内外环境,提高自然分娩率。
(五)助产士(师)参与分娩镇痛全过程 
英国已认识到助产士在硬膜外腔分娩镇痛中使用药物的重要作用[3],在调查的171个单位中,有85.2%的单位由助产士评定镇痛水平;有55.4%的单位允许助产士调整和改变输药泵的输注速度。
分娩镇痛一直是国内外医学界产科医师和麻醉科医师十分关注的课题,同时也是许多未来妈妈们非常感兴趣的问题。而如何使分娩镇痛达到最理想的效果,采取有效的分娩镇痛方式,从心理、生理、社会和环境上为她们创造舒适的心境、健康的身体以便顺利自然分娩的内外环境是产科助产、麻醉专业研究的方向。同时分娩镇痛质量的提高和广泛普及实施是目前我国降低剖宫产率的最有效措施,由于剖宫产手术通常是由于孕妇患有产科的病理情况而采取的补救措施。它毕竟是一种手术,是人为的非自然状态的分娩方式。对产妇来说,增加了肠粘连、附件炎症、伤口感染、子宫内膜异位症等发生的机会。对新生儿来讲,由于胎头未经阴道壁的挤压及缺少对外界环境的逐渐适应能力,有可能增加新生儿颅内出血的机会,而且对新生儿的呼吸功能不利。因此,更好的完善和普及分娩镇痛是需要麻醉医生、产科医生和助产士及孕妇及家属共同努力完成的一项艰巨任务。总之,新的给药方式以及新的药物的应用无疑将促进分娩镇痛水平的提高。此外,观念的更新,对分娩镇痛的重视也是十分重要的。
(姚尚龙 王月兰)

参考文献
1. Practice guidelines for obstetrical anesthesia a report by American Society of Anesthesiologists Task Force on obstetrical anesthesia. Anesthesiology 1999,90:600.
2. Hawkins JL, et al. Obstetric anesthesia work force survey,1981 vs 1992. Anesthesiology 1997,87:135.
3. Burnstein R,et al. A survey of epidural analgesia for labor in the United Kingdon. Anaesthesia 1999,54:634.
4. Cleurgue F, et al. French survey of anesthesia in 1996. Anesthesiology 1999,91:1509.
5. Meister GC, et al. A comparison of epidural analgesia with 0.125% ropivacaine with fentanyl vs 0.125 bpuivacaine with fentanyl during labor. Anesth Analg 2000,90:632.
6. Beunard JM, et al. Patient?controlled epidural analgesia during labor: the effects of the increase in bolus and lockout interval. Anesth Analg 2000,90:328.
7. Morgan BM.“Walking” epidurals in labor. Anaesthesia 1995,50:839.
8. Collis RE, et al. Combined spinal epidural anesthesia with ability to walk throughout labor. Lancet 1993,341:767.
9. Cohen SE,et al. Walking with labor epidural analgesia the impact of bupivacaine concentration and a lidocaine?epinephrine test dose. Anesthesiology 2000,92:387.
10. D'Angelo R, et al. Intrathecal sufentanil compared to epidural bupivacaine for labor analgesia. Anesthesiology 1994,80:1209.
11. Solomon RE, et al. Synergistic antinoceptive interactions among drugs administered to the spinal analgesia. Anesth Analg 1992,75:734.
12. Vertommen JD, et al. The effects of the addition of sufentanil to 0.125% bupivacaine on the quality of analgesia during labor and the incidence of instrumental deliveries. Anesthesiology 1991,74:809.
13. Ferrante FM, et al. The role of continuous background infusion in patient?controlled epidural analgesia for labor and delivery. Anesth Analg 1994,79:80.
14. Eisenach JC. Combined spinal?epidural analgesia in obstetrics. Anesthesiology 1999,91:229.
15. Norris MC, et al. Complication of labor analgesia: epidural versus combined spinal epidural techniques. Anesth Analg 1994,79:529.
16. Collis RE,et al. Randomised comparison of combined spinal?epidural and standard epidural analgesia in labor. Lancet 1995,345:1413.
17. Palmer CM, et al. Bupivacaine augments intrathecal fentanyl for labor analgesia. Anesthesiology 1999,91:84.
18. Owen MD. Lowe?dose clonidine and neostigmine prolong the duration of intrathecal bupivacaine?fentanyl for labor analgesia. Anesthesiology 2000,93:361.
19. Campbell DC, et al. Ambulatory labor epidural analgesia: bupivacaine vs ropivacaine. Anesth Analg 2000,90:1384.
20. Owen MD, et al. 0.125% ropivacaine is similar to 0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient?conctrolled epidural infusion. Anesth Analg 1998,86:527.
21. Capogna G, et al. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for analgesia in labor. Br J Anaesth 1999,82:371.
22. Polley LS, et al. Relative analgesic potencies of ropevacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labor. Anesthesiology 1999,90:944.
23. Beilin Y, et al. Controversies of labor epidural analgesia. Anesth Analg 1999,89:969.
24. Segal S, et al. The influence of the obstetrician in the relationship between epidural analgesia and cesarean section for dystocia. Anesthesiology 1999,91:90.
25. Fogl ST. Epidural labor analgesia and the incidence of delivery for dystocia. Anesth Analg 1998,87:119.
26. Hess PE, et al. An association between severe labor pain and cesarean delivery. Anesth Analg 2000,90:881.
27. Segal BS, et al. Epidural and cesarean delivery: a new look at an old problem. Anesth Analg 2000,90:775.
28. Halpern SH, et al. Effect of epidural vs parenteral opioid analgesia on the progress of labor: a meta?analysis. JAMA 1998,280.2105.
29. Zhang J, et al. Epidural analgesia in association with duration of labor and mode of delivery: a quantitative review. Am J Obstet Gynecol 1999,180:970.
30. Gambling DR, et al. A randomized study of combined spinal?epidural analgesia vs intravenous meperidine during labor?impact on cesarean delivery rate. Anesthesiology 1998,89:1336.
31. Russell R. Epidural infusion of low?dose bupivacaine and opioid in labor?dose reducing motor block increase the spontaneous delivery rate? Anaesthesia 1996,51:266.
32. Vertommen JD, et al. The effects of addition of sufentanil to 0.125% bupivacaine on the quality of analgesia during labor and on the incidence of instrumental deliveries. Anesthesiology 1991,74:908


第五节  腔镜检查的镇痛
腔镜在临床广泛应用是现代医学发展重大进步之一,通过腔镜能顺利地完成一些重要脏器的检查,可早期发现和诊断这些脏器的病变,甚至可施行一些手术治疗,由于其安全性和准确性均较高,因此易于绝大多数病人接受。
目前,腔镜的应用主要集中在一些门诊病人的检查,但其应用范围仍在不断扩大,但是腔镜检查或手术均属于介入性的,对机体造成一定的刺激和应激,强烈者可表现为疼痛。由于人们对医疗质量和舒适度要求越来越高,因此腔镜镇痛或麻醉应运而生。
一、腔镜检查镇痛病人的选择
适合腔镜检查或手术的病人应该有一定的健康基础,并能够承受腔镜检查或手术对生理的干扰及其应激反应。完善的术前准备和治疗,可使腔镜检查病人的范围扩大。过去ASAⅠ~Ⅱ级病人方能行门诊手术,现在ASAⅢ或Ⅳ级的病人,一般认为术前病情得到良好控制达3个月,腔镜检查及其镇痛的并发症发生率可降到很低水平。因此,临床上应综合腔镜的类型和镇痛技术等因素,判断病人是否适合作门诊腔镜检查镇痛。
二、门诊腔镜检查镇痛的禁忌证
因严重疾病或药物滥用及客观因素的存在,不适宜腔镜检查或手术镇痛的病人主要有:
1.ASAⅢ-Ⅵ级、严重未得到控制、有潜在危及生命的糖尿病、不稳定性心绞痛、有症状的哮喘。
2.病理性肥胖伴有呼吸系统或血流动力学改变。
3.药物治疗,单胺氧化酶抑制剂、急性药物滥用。
4.在手术后没有成人照顾的病人。
三、腔镜检查镇痛前准备注意事项
由于接受门诊腔镜检查镇痛病人的病情日趋复杂,术前评估也越来越重要,其首要目的就是了解腔镜检查镇痛病人的全身状况,注意病人有无冠心病及其严重程度,是否存在心律失常、左室功能障碍、低氧血症、糖尿病及肾功能不全等有关内科情况,能否耐受镇痛及麻醉对机体生理的可能存在的不良影响,确定相应的镇痛或麻醉方法。病史、体格检查和实验室检查是了解病人的全身状况的重要手段。
其次是通过术前评估建立医患互动关系,减少病人的焦虑紧张情绪,最大限度增强病人的信心。有研究证明术前麻醉医师对病人的访问比应用巴比妥类药物能更有效的减少病人的焦虑。病人阅读手术和麻醉知识方面的小册子、收听录音或观看影像等也可起到减少病人的焦虑的作用。
各医院可根据自己的条件制定相应的办法筛选出适合腔镜检查镇痛的病人,如计算机问卷。这种方法可以使病史采集过程自动化,标出可能存在的问题,提出进一步检查的建议,有利于选择实验室检查和相关医生了解病史。
全麻下施行浅表手术的健康病人,男性病人一般无需行实验室检查,女性病人只需要进行血红蛋白或是血细胞比容检查。对患有高血压、糖尿病等慢性疾病的病人,需要检查血糖和电解质。但病人有无法解释的血红蛋白低于100g/L,应作进一步检查,减少围手术期并发症发生率和死亡率。椎管内麻醉或神经阻滞,术前应检查凝血功能。健康病人拟在全麻下行无明显出血的腔镜手术前进行的实验室检查见表15-16。
表15-16  不同腔镜检查镇痛病人推荐的实验室检查
年龄        男性        女性
≤40        无        妊娠实验(不能排除妊娠时)
40~49        心电图        血细胞比容、妊娠实验
50~64         心电图        血细胞比容或血红蛋白
65~74        血红蛋白或血细胞比容        血红蛋白或血细胞比容
        心电图、血浆尿素氮、血糖        心电图、血浆尿素氮、血糖
≥75        血红蛋白或血细胞比容、心电图        血红蛋白或血细胞比容、心电图
        血浆尿素氮、血糖、胸片        血浆尿素氮、血糖、胸片
四、腔镜检查镇痛前的长期药物治疗
由于腔镜检查或手术镇痛病人病情各异,可能存在中长期或短期服用某些特殊药物。而这些药物可能直接或间接影响腔镜检查麻醉或镇痛期间的管理。
1.抗高血压药物  绝大多数抗高血压药都影响神经递质的储存、摄取、代谢或释放,故而与术中用药存在相互作用,停用抗高血压治疗可导致术中严重高血压或低血压及抑郁、噩梦和嗜睡等副作用。α2受体激动剂可乐定,在中枢抑制儿茶酚胺的释放,曾作为术前用药以控制术中高血压;钙通道阻滞剂抑制心肌和血管平滑肌细胞的经膜钙离子电流,吸入全麻药与钙通道阻滞剂有协同作用,导致心肌收缩力和血压的下降。钙通道阻滞剂也可以在麻醉期间对心肌缺血和心功能不全提供保护、减少麻醉药用量和加强非去极化和去极化肌松药的作用;停用β受体阻滞剂会导致交感神经冲动增加。除利尿剂外,抗高血压药应继续服用至手术当日。
2.抗精神病类药物  SSRIs(选择性5羟色胺再吸收抑制剂)类药物氟西汀、锂剂和三环类抗抑郁剂是精神病人最常服用的药物。氟西汀是选择性地抑制神经元对5-HT的摄取,与抗组胺止吐药昂丹斯琼合用时,可能会导致发热反应。
三环类抗抑郁药在不同的程度上抑制神经元对去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺的摄取,产生毒蕈碱样作用、α1受体、H-1受体和H-2受体的拮抗作用,导致口干、心动过速、谵妄和尿潴留。由于这些药物阻滞了去甲肾上腺素的再摄取,故注射肾上腺素(与局麻药混合)或间接作用于交感神经的药物麻黄碱,能导致严重的高血压。心律失常和窦性心动过速病人术前应用丙咪嗪,术中应用氟烷和潘库溴胺麻醉时最常发生严重高血压,可致麻醉药需求量增加。
锂剂用于治疗躁狂抑郁症,锂可以在动作电位的产生过程中取代钠离子,延长去极化和非去极化肌松药的作用,并延长新斯的明拮抗所需时间。由于锂剂抑制脑干肾上腺素和去甲肾上腺素的释放,麻醉药需求量会降低。
单胺氧化酶(MAO)抑制剂阻止MAO对儿茶酚胺的分解。与含有胺的药物或食物的相互作用可产生严重高血压、颅内出血甚至死亡。
3.阿司匹林  阿司匹林或其他非甾体抗炎药,在服用后几小时内改变血小板功能并在服后至少7天内延长出血时间,但出血时间正常则术中出血可能不会增加,如果术中出血的可能性不大就无需停服阿司匹林。
五、术前禁食指南
禁食的目的是减少误吸的危险,通常要求术前至少禁食6~8小时。在禁食一夜后,50%的病人有中到重度的饥饿感,44%的病人有中到重度的口渴感,14%的年轻女性病人在禁食一夜后,血糖浓度显著降低。而研究表明,清水在胃内的半排空时间是10~20分钟。在禁食后的门诊病人,手术前2小时口服150ml水不会增加胃内容量。甚至在手术前2~3小时口服150ml咖啡或橙汁也不会对成人的胃内容量和酸度产生明显影响。同样,与常规禁食的儿童相比,儿童随意饮用清液体直至手术前2小时,最后一次饮水限制在240ml以内,减少患儿的饥饿感和口渴感而不会对胃内容物产生任何不良影响。在术前口服3ml/kg苹果汁能减少胃内容量和酸度,对爱好饮用咖啡的病人在术日早晨饮用咖啡还可减少术后头痛的发生率。加拿大麻醉医生协会推荐在择期手术三小时之前不限制病人饮用清液体。
六、术前准备
术前准备的目的是减少风险、改善预后和降低病人焦虑及恐惧感,使腔镜检查更安全、更易于病人和医务人员接受。术前准备包括使用药物或非药物的准备。
(一)非药物准备
焦虑是腔镜检查或手术前病人常见心理,可在术前1周出现。焦虑最常见于对腔镜检查或手术疼痛、风险以及术后并发症的顾虑,可影响术后恢复质量。
术前医生与病人充分沟通,使病人乐于接受并能主动配合是术前准备之一,手术前于手术室外对病人进行访视能明显减轻焦虑。其他的术前准备还应该包括用书面和口头的方式告知病人到达时间和地点、合适的穿戴、禁食的要求、手术后发生的变化、术后对驾驶车辆的限制,以及需要一位成人在围手术期陪护病人。
(二)药物准备
门诊腔镜检查或手术病人使用术前药物的主要指征与住院病人相同,包括抗焦虑、镇静、镇痛、遗忘、减低迷走神经张力、预防术后的呕吐和吸入性肺炎。合理地选择术前药能减少术中麻醉药的用量和术后的恶心呕吐的发生率,有助于术后恢复。但门诊病人在手术后要回到家中,术前用药不能影响术后的恢复。适当选择术前用药,绝大多数并不延长恢复时间。
1.抗焦虑和镇静药  术前使用镇静-催眠药能减少焦虑和术中麻醉药的用量,故而能改善术后的恢复。最常用的药物是巴比妥类和苯二氮卓类药物,随着剂量的增加,会产生抗焦虑、镇静甚至是意识丧失的效果。巴比妥类在门诊麻醉中并不常用。目前苯二氮卓类药是最常用的药物。
(1)苯二氮卓类:苯二氮卓类药物作为术前药已有很长时间,其抗焦虑和遗忘作用在门诊麻醉中同样有用。地西泮是最常用的苯二氮卓类药,但咪达唑仑以其消除半衰期较短和手术后恢复较快成为门诊麻醉时的最佳选择。咪达唑仑为水溶性药物,分布半衰期7.2分钟,消除半衰期2.5小时(2.1~3.4小时),老年人可延长到5.6小时,肥胖人可延长到8.4小时,用药的剂量应随年龄的增加而减少。副作用是呼吸和心血管抑制以及精神抑制,偶会发生恶心。研究表明,异丙酚麻醉诱导前即刻给予咪达唑仑并不减少诱导和麻醉维持所需异丙酚的用量,为了达到术前使用咪达唑仑的目的,应该最迟在诱导前5分钟应用咪达唑仑。不管是成人还是儿童口服咪达唑仑都明显有效,儿童口服0.5mg/kg咪达唑仑10~15分钟后,就可以与其父母分开,不会延长术后恢复时间。成人可在手术日晨和手术前60~90分钟口服地西泮。入手术室时出现明显焦虑,常用静脉注射咪达唑仑1~3mg。
适当剂量的咪达唑仑对心血管和呼吸的抑制并比地西泮更强。健康人使用咪达唑仑后的血压下降幅度为10%。老年病人,尤其患有心脏病的老年人,血压下降幅度可达到20%~35%,并可能伴有呼吸暂停。如与芬太尼、异丙酚、硫喷妥钠合用,血压下降更明显。在注射咪达唑仑后血氧饱和度的下降也有报道。有研究报道100例内镜检查的病人,血氧饱和度基础值平均为95%,静脉注射咪达唑仑镇静后下降至92%,内镜检查中89%,7%的病人血氧饱和度低于80%。所以静脉使用苯二氮卓类药物时应该常规吸氧。
(2)α2-肾上腺素受体兴奋剂:α2-肾上腺素受体兴奋剂能减少手术中麻醉药和镇痛药的用量,有镇静效果、并有心率和血压下降。可乐定已成为门诊手术术前药之一。但老年病人,术后残留镇静效应是临床使用可乐定的障碍之一。相对而言,右旋美托咪啶(dexmedetomidine)的时效更短,对α2-肾上腺素受体选择性更高,在门诊麻醉有更广阔的前景,可以减少术中麻醉药和镇痛药的用量,被誉为二十一世纪新型麻醉辅助药。
2.镇痛药  
(1)阿片类镇痛药:术前使用阿片类药能提供镇静镇痛。诱导前静脉注射阿片类药可以迅速控制焦虑,减少静脉诱导药物的用量。哌替啶具有抗寒战作用;儿童口服经黏膜吸收枸橼酸芬太尼能减少焦虑,加强镇静,提高诱导质量,但有呼吸抑制作用,呼吸频率下降,血氧饱和度下降,应该监测氧饱和度。阿片类药物能有效控制插管时的高血压反应,其减少插管时收缩压升高的作用有剂量效应,并可能降至基础值以下。
(2)非甾体抗炎药(NSAIDs) :围手术期使用NSAIDs较广泛,但控制急性疼痛的效果尚不及阿片类药,但作为辅助药可增强后者的药效、减少其用量。如与阿片类药以及区域麻醉平衡镇痛,NSAIDs能改善早期恢复质量、减少并发症、使病人离院时间提前。
术前应用非甾体抗炎药可有效控制术后早期疼痛。腹腔镜手术病人麻醉前接受酮咯酸氨丁三醇60mg,地佐辛6mg或芬太尼100μg,在PACU,61%使用芬太尼的病人需要额外的镇痛,34%使用酮咯酸氨丁三醇的病人和25%使用地佐辛的病人需要额外的镇痛。酮咯酸氨丁三醇组和地佐辛组病人对镇痛药的需要量也比芬太尼组的病人少,但使用地佐辛后恶心的发生率最高。在另一项研究中,进行腹腔镜手术的病人术前使用双氯酚酸或萘普生能明显减轻术后的疼痛,同时减少术后镇痛药的需要量。儿童可以在术前经直肠给布洛芬。
3.预防恶心和呕吐的药物  术后恶心呕吐(PONV)是全麻后常见的并发症,可使病人恢复延迟甚至必须在门诊留观。影响PONV发生率的因素很多,包括病人的体型、健康状态、性别、年龄、是否怀孕、月经周期、手术类型、麻醉药和镇痛药使用和术后低血压等。PONV的危险因素主要有:年轻、女性、早期妊娠、晕动病病史、曾经有过PONV、月经周期、糖尿病、焦虑、胃内容量增加、肥胖和极度焦虑等。与PONV有关的麻醉和手术因素有:全身麻醉相对于局部或区域麻醉PONV发生率高,尤其是使用了笑气、依托咪酯、氯胺酮、新斯的明等药物的病人。有些手术PONV发生率高于其他手术,如卵子采集术、腹腔镜手术、斜视手术、睾丸固定术、泌尿系碎石术、中耳手术等。术后因素也影响PONV发生,如疼痛、阿片类镇痛药物、低血压、强迫口服液体及活动均可增加PONV的发生。婴儿PONV的发生率很低。年轻女性病人处于排卵期或是黄体期时恶心呕吐最明显,对于既往有明显PONV病史的病人在安排手术时间时可适当考虑错开这些时期。用单一的药物预防和治疗术后的恶心呕吐是否有确切效果尚难肯定,要成功处理PONV可能需要联合使用多种药物。由于PONV的发生率较低,而特殊的止吐药花费较高、效果不确定,还可能产生多种不良反应,所以仅对有PONV病史以及有明确的发生恶心呕吐倾向的病人才预防性使用药物。
(4)丁酰苯类药物:以氟哌利多为代表,通过拮抗多巴胺受体而止吐,主要用于预防和治疗PONV。门诊麻醉的研究表明,不管是儿童还是成人,氟哌利多都有很好的止吐效果。大剂量的氟哌利多(>20μg/kg)能加强术后的镇静,明显延迟恢复,推迟离院时间。小于10μg/kg剂量与大剂量氟哌利多在止吐方面同样有效而不会延长恢复时间。研究表明小剂量的氟哌利多联合甲氧氯普胺比昂丹斯琼能更有效的预防腹腔镜术后的恶心和呕吐。氟哌利多与异丙酚比较,术后的恶心发生率相似,但使用氟哌利多的病人应适当延长留观时间,适合于在术后1小时之后离院。
(5)酚噻嗪类:酚噻嗪类药物止吐机制也是阻断多巴胺受体的作用区域。异丙嗪用于治疗恶心和呕吐已有多年,尤其是治疗阿片类药物诱发的恶心和呕吐。常用剂量是0.5~1.0mg/kg,在斜视手术中,异丙嗪0.5mg/kg静脉注射或肌肉注射用于控制儿童各种原因的术后呕吐,尤其是离院后的呕吐,效果明显优于氟哌利多。但异丙嗪能导致低血压和恢复期的昏睡状态,故能延迟离院时间,还可能产生锥体外系症状。
(6)胃动力药:甲氧氯普胺(胃复安)和多潘利酮(吗丁啉)都能增加胃和小肠动力和食管括约肌的张力。甲氧氯普胺20mg(或是0.2mg/kg)静脉注射能有效预防PONV。由于甲氧氯普胺是短效药物,应在手术即将结束时使用以保证术后早期的效果。联合使用甲氧氯普胺(10~20mg i.v.)和小剂量氟哌利多(0.5~1.0mg i.v.)比单用氟哌利多(1mg)更有效。
(7)抗胆碱能药物:传统使用抗胆碱能药物的目的是减少唾液分泌、降低迷走神经张力。东莨菪碱的中枢神经作用能有效地控制晕动病。术前使用贴皮制剂能有效减少术后恶心和呕吐的发生,但必须在术前8小时使用,而且有较多的不良反应,包括口干、嗜睡、散瞳和神志模糊,不宜用于60岁以上的病人,从而限制了透皮东莨菪碱在门诊麻醉中的应用。
(8)抗组胺药物:苯海拉明和羟嗪是作用于呕吐中枢和前庭传导路的抗组胺类药物。由于预防术后恶心和呕吐,在预防和治疗晕动病和接受中耳手术病人的术后恶心呕吐方面尤其有效。也能成功的减少斜视手术后的呕吐。在麻醉诱导时给予羟嗪 0.5mg/kg,能在手术后24小时内明显减少呕吐,而不会推迟离院时间。
(9)5-羟色胺拮抗剂:昂丹斯琼类高度选择性的5-HT3 受体拮抗剂,常用于治疗化疗导致的恶心和呕吐,成人半衰期是约3.5小时,儿童较短而在老年人较长(平均7.9小时)。昂丹斯琼通过阻滞中枢和外周的5-HT3受体能有效的预防门诊手术后的恶心和呕吐。在治疗已经发生的呕吐时昂丹斯琼也有效。由于昂丹斯琼的时效很短,所以在较长时间手术结束前使用,以减少在恢复室的止吐药用量。使用小剂量的昂丹斯琼(1~2mg)与较大剂量(4~8mg)相比,用于预防病人离院后的PONV效果较差。0.625mg氟哌利多与4mg昂丹斯琼预防性止吐的效果相同。昂丹斯琼4mg用于控制术后恶心和呕吐的效果优于甲氧氯普胺。8mg的效果优于氟哌利多1.5mg和甲氧氯普胺10mg。没有其他止吐剂的镇静、烦躁以及锥体外系效应。但是昂丹斯琼价格限制了在门诊麻醉中的应用。头痛是最重要的不良反应,还可能发生腹泻、便秘、镇静和一过性的肝功能轻度升高,
另一项研究比较了昂丹斯琼和安慰剂的效果。无效时采用甲氧氯普胺20mg静脉注射或羟嗪25mg静脉注射补救。结果昂丹斯琼减少术后恶心的效果与安慰剂相似。
非药物技术:已经将针刺和指压疗法用于预防PONV,并且取得了不同程度的成功。对于使用阿片类术前药物接受妇科小手术的病人,针刺可以明显减少术后的恶心和呕吐。
4.预防误吸  预防性用药防止吸入性肺炎是门诊麻醉有争议的话题。早期研究表明,多数门诊病人胃内容物大于25ml,pH< 2.5,而近期研究表明门诊病人胃内容量与住院病人的胃内容量没有区别。对于没有特殊风险的病人,误吸的发生率< 1/35 000,不主张常规使用预防酸性物质误吸的药物。对于有明显的误吸危险的病人(如妊娠、硬皮病、膈疝、放置鼻胃管和病理性肥胖),术前应使用H-2受体拮抗剂。
(1)H-2受体拮抗剂:西咪替丁和雷尼替丁拮抗组胺对H-2受体的作用,导致胃液氢离子浓度下降,并减少胃内容量。与西咪替丁相比,雷尼替丁的保护时间长,不良反应少,经静脉给药起效时间快,保护效果更好。西咪替丁在服用后60~90分钟起效,至少维持3小时。雷尼替丁的药效是西咪替丁的4~6倍,但是消除半衰期相似(2~3小时)。新型H-2受体拮抗剂有法莫替丁和尼扎替丁,法莫替丁的作用强度是雷尼替丁的7.5倍,西咪替丁的20倍。西咪替丁抑制依赖细胞色素P450的药物的代谢。对于禁食的病人短期使用西咪替丁会使肝血流减少25%,长期使用会使肝血流减少33%。依赖肝脏血流经肝代谢的药物如心得安与西咪替丁合用代谢减慢。西咪替丁偶可导致轻度精神错乱,尤其是老年病人,常发生在用药后48小时内。
(2)抗酸药:枸橼酸钠是一种非特异性的抗酸药,但使用枸橼酸钠中和胃酸时能增加胃内容量,所以要加用胃动力药。枸橼酸钠口服口感差,可致病人呕吐,时效也不确定,效果不如H-2受体拮抗剂。所以应用仅限于少数误吸危险很高的糖尿病和病理性肥胖病人。
(3)胃动力药:甲氧氯普胺(胃复安)是一种多巴胺受体拮抗剂,能提高食管下段括约肌的张力,加速胃排空,预防或减轻恶心和呕吐。一般主张甲氧氯普胺与H-2受体拮抗剂合用,预防术后呕吐,同时减少误吸性肺炎的危险。而且甲氧氯普胺能增加食管括约肌的张力,从而提供双重保护作用。
(4)奥美拉唑:抑制胃H+-K+ATP酶产生胃酸,半衰期0.3~2.5小时。代谢产物同样具有活性,能同H+-K+ATP酶进行不可逆的结合。在术前夜用奥美拉唑80mg,胃内容量不变而胃内容物的PH值升高。奥美拉唑与西咪替丁一样,也抑制细胞色素P450,减少依赖细胞色素P450代谢的药物代谢。
七、腔镜检查镇痛方法
在选择腔镜检查镇痛方法时要考虑镇痛的质量、安全性、效率、设备和药物的费用等。理想的腔镜检查镇痛方法应该是起效迅速平稳、能在手术中提供遗忘和镇痛、恢复期短、不良反应少。此外,不同麻醉医师和病人的偏好也决定腔镜检查镇痛的方法。不同腔镜检查镇痛方法各有其优缺点,目前尚无统一理想的镇痛方法。气管插管的全身麻醉可保证血氧饱和度正常,但较深的镇静可明显使血氧饱和度下降,有些病人镇静时因镇痛不全而过度体动,不得不改成全麻。目前多使用镇静镇痛的方法,恢复时间也缩短。
门诊腔镜检查镇痛所需要麻醉、监护和复苏设备与住院病人一样。标准的门诊手术术中监测包括胸前听诊器、心电图、无创血压、脉搏氧饱和度,全麻需选用呼气二氧化碳监测,另外用于监测镇静或麻醉深度的脑电双频谱指数及听觉诱发电位指数也已引用于该类检查中。根据腔镜检查种类和范围、病人病情和精神状态所不同,腔镜检查可以选择清醒镇静或全身麻醉等方法,给药方法则有医生给药、病人自控给药和靶控输注等多种模式。
(一)清醒镇静
清醒镇静是指通过药物或非药物或联合使用两种方法,对意识水平的浅抑制,保留病人维持呼吸道通畅和对躯体刺激和语言指令做出反应的能力。而深度镇静的定义是:通过药物或非药物或者联合使用两种方法,产生的一种可控制的意识抑制状态,保护性反射的部分丧失,不能对语言指令做出有意识的反应。对不适合进行门诊全麻的病人,可以在局部麻醉或区域阻滞辅以镇静的状态下进行,但发生并发症的危险高,因此人们提出监护下镇静(MAC)。
MAC指麻醉医生对接受局部麻醉的病人或接受诊断或治疗手术的病人进行监护,在监护的过程中可能使用镇痛药、镇静-抗焦虑药或其他药物。常用于成人镇静的药物有:苯二氮卓类,阿片类药,小剂量的静脉或吸入全麻药。
儿童通常联合用药以达到镇静目的。包括口服咪哒唑仑、苯巴比妥、以及合用口服哌替啶和异丙嗪、经黏膜枸橼酸芬太尼。氯胺酮能提供镇静镇痛和遗忘,可以通过静脉、口服、直肠、肌肉注射给药。一般肌肉注射2 mg/kg,口服氯胺酮5 mg/kg,与口服咪哒唑仑的起效时间相似,但是口服咪哒唑仑的患儿离院时间早于氯胺酮。
成人常用的药物为丙泊酚,尽管单剂量给药可能起效更快,但小剂量输注能精确调节镇静深度,输注速度在25~100&micro;g/kg 时能产生剂量依赖性的镇静作用或病人自控给药。病人自控镇静时,能保留对语言指令迅速做出反应的能力。眼征和对语言的反应是重要的监护指标,在咪哒唑仑镇静时确定药物剂量达要求的有效体征是病人上睑下垂超过瞳孔的一半;或是对继续对话失去兴趣,回答语调变得单调。
镇静时必须进行适当的监测和具备复苏的能力。监测标准与全麻相同,特别注意氧饱和度和二氧化碳监测。镇静时所用的药物可能抑抑制呼吸和导致病人缺氧,因此病人应常规吸氧,应经常同病人对话以监测病人镇静水平和意识状态。应提前告知病人将要发生的刺激(注射局麻药、置入内窥镜、止血带充气)及其刺激程度和反应。
(二)全身麻醉
全身麻醉是门诊镇痛方法之一,包括气管不插管的全静脉镇静镇痛、气管插管全静脉麻醉或吸入麻醉或静吸复合麻醉。制定方案时,除了要考虑术中的管理外,还要考虑病人的特点、术后的并发症及疼痛治疗。全麻药物的选择对病人术后留院时间影响很大。
全身麻醉的诱导一般使用快速起效的静脉麻醉药,中短时效的静脉麻醉药、吸入麻醉药、肌松药和镇痛药越来越多,使短小手术更加安全、易于为门诊病人接受。丙泊酚恢复质量高,已经基本取代了巴比妥类和苯二氮卓类药物用于麻醉诱导,笑气和溶解度小的吸入麻醉药如七氟醚和地氟醚使全麻的起效和恢复更加迅速,是常用麻醉维持用药。
1.诱导  丙泊酚已成为门诊麻醉诱导的较好选择。丙泊酚的消除半衰期是1~3小时,丙泊酚的恢复质量比其他绝大多数的静脉麻醉药都好。丙泊酚术后发生PONV的机会较少,并有止吐作用,使用低于催眠剂量的异丙酚能使81%的病人化疗后的恶心和呕吐有改善。接受异丙酚麻醉的病人在恢复时易于兴奋,有欣快感。诱导剂量的丙泊酚和硫喷妥钠比较,使用硫喷妥钠后病人明显的精神活动损害可持续达5小时,而用丙泊酚后的精神损害仅1小时。丙泊酚诱导后使用吸入性麻醉药维持,则恢复比用硫喷妥钠或依托咪酯快。异氟醚维持麻醉进行30~40分钟关节镜手术的病人,使用丙泊酚诱导者比使用硫喷妥诱导者恢复快1小时。在儿童中的恢复时间差别也很明显,患儿使用丙泊酚、氟烷或硫喷妥钠诱导,丙泊酚诱导的患儿的恢复时间、离院时间均明显短于氟烷和硫喷妥诱导的患儿,而且术后恶心的发生率也低。静脉注射丙泊酚时静脉痛和不适感的发生率较高,在手背静脉注射时疼痛更容易发生,而在前臂或肘前静脉等较大的静脉注射疼痛会减轻。
短时间腔镜手术,病人一般不需要使用肌肉松弛剂,部分病人需要使用超短效的肌松药帮助完成气管插管或在手术中提供肌松。去极化肌松药琥珀胆碱在门诊麻醉中广泛用于完成气管插管和提供短时间的深度肌松。麻醉后肌痛是常见的并发症,而且肌痛可能比手术本身的疼痛更加强烈,持续时间一般2~3天,也可达4天以上。术后短时间内就活动的病人肌痛发生率(66%)明显高于术后卧床休息的病人(13.9%)。非去极化肌松药米库氯铵,可以取代琥珀胆碱用于气管插管,米库氯铵不引起术后肌痛。米库氯铵的恢复时间比琥珀胆碱长15分钟,但是并不需要进行拮抗。采用预注剂量能加快米库氯铵的起效时间。单次注射米库氯铵0.15mg,起效时间是3.5分钟;如果采用预注法,起效时间将缩短至2分钟。使用更大的剂量,则起效会更快。罗库溴铵起效时间与琥珀胆碱非常接近,也可用于插管。琥珀胆碱能在最短的时间内提供肌松,在有误吸和缺氧危险的情况下尤为适用。
2.维持  麻醉维持药物能影响麻醉后的恢复,丙泊酚、地氟醚和七氟醚的药理特性使其成为门诊麻醉维持的理想药物。吸入麻醉药七氟醚和地氟醚及异丙酚在门诊手术麻醉中尤其有用。有恶心和呕吐病史的病人,不管是由于晕动病还是由手术引起,术后恶心的发生率都高,这类患者可以从丙泊酚麻醉中获益。
丙泊酚的半衰期短,用于麻醉维持时恢复非常迅速而且并发症较少。由于丙泊酚术后恶心呕吐的发生率较低而优于其他药物,腹腔镜或关节镜手术时,使用丙泊酚与异氟醚维持相比,异氟醚组最初恢复时间较短,但丙泊酚组恶心呕吐的发生率低。当与安氟醚和地氟醚进行比较时,丙泊酚术后恶心的发生率均较低。
地氟醚和七氟醚是新型的卤族吸入全麻药,血气分布系数低,摄取和消除迅速,门诊麻醉使用方便、易于调节麻醉深度。七氟醚和地氟醚更适合门诊麻醉使用,是目前门诊手术理想的全麻药。与地氟醚不同,七氟醚没有气道刺激性,可以进行平缓的吸入诱导。当儿童需要迅速恢复时,吸入诱导是首选的诱导方法。但七氟醚的分解产物有肾脏毒性,使用七氟醚时新鲜气体总流量应大于2L/min。地氟醚的低溶解性使其摄取更加迅速,而且吸入浓度和肺泡内浓度间差别更小,使用低流量麻醉技术后,地氟醚的费用与异氟醚相似。地氟醚即刻恢复快于异氟醚,但中期恢复和晚期恢复与异氟醚相似。
对丙泊酚、异氟醚、安氟醚和地氟醚麻醉的研究,地氟醚麻醉后恢复更快,但是离院的时间相似,与地氟醚和安氟醚相比,丙泊酚维持后恶心和呕吐的发生率更低。采用丙泊酚诱导,用安氟醚、异氟醚、氟烷或丙泊酚维持,在麻醉结束后4小时各组之间无显著差异。
在高血压病人使用地氟醚,迅速升高地氟醚的浓度会导致交感和肾素-血管紧张素系统活动增加,产生短暂的动脉压和心率升高,还会发生短暂的血浆抗利尿激素升高。药物的浓度逐步升高或使用抑制交感神经的药物或舒芬太尼、瑞芬太尼等,能削弱这种反应。
门诊手术麻醉中笑气使用的问题值得讨论,因为一般认为使用笑气后呕吐发生率较高。但很多研究表明笑气能成功用于门诊手术麻醉,麻醉维持加用笑气能减少吸入麻醉药的用量,恢复更迅速。笑气因增加中耳内压力和胃肠道内压力,增加术后呕吐的发生率,而腹腔镜手术病人研究表明,丙泊酚-笑气麻醉比单纯丙泊酚麻醉病人恢复略快,术后呕吐没有差异,认为笑气不是术后恶心呕吐的根本原因,仍为门诊手术吸入麻醉的首选药物之一。
随着新的中效的肌松药阿曲库铵、维库溴铵、米库氯铵的出现,即使在短小手术中肌松也能迅速恢复。阿曲库铵、维库溴铵、米库氯铵的代谢途径均不相同,阿曲库铵和米库氯铵的插管剂量能引起组胺释放。门诊麻醉中选择肌松剂时要考虑手术时间,使用插管剂量的阿曲库铵和维库溴铵后,肌松恢复需要时间(95%自发恢复)1小时左右,而插管剂量的米库氯铵的肌松时效是琥珀胆碱的2倍,米库氯铵的临床时效(即从静脉注射到25%恢复)是12~18分钟,是所有非去极化肌松药中最短的。持续静脉注射米库氯铵能保证手术结束后的迅速恢复。由于米库氯铵依赖血浆胆碱酯酶代谢,若血浆中存在非典型性胆碱酯酶其时效延长。
很多门诊手术麻醉的维持并不需要使用肌松剂。肌松剂用于气管插管和改善腹部手术的操作条件,还可以减少麻醉药的用量,促进快速恢复。门诊麻醉中,常在使用中短效非去极化肌松药前使用琥珀胆碱,但琥珀胆碱会导致高钾血症、心律失常、恶性高热和可以持续4天之久的肌痛。
麻醉诱导前常使用阿片类镇痛药减少插管时的自主神经反应,麻醉维持中使用镇痛药以减少或消除术中的疼痛刺激引起的自主神经反应。手术中使用阿片类药物,芬太尼和瑞芬太尼是最常用的药物。阿片类药物能减少术中镇静药物的用量,使恢复更加迅速,还能减少甲己炔巴比妥、依托咪酯、丙泊酚注射时的疼痛和不自主运动反应。全麻中非甾体类抗炎药不能提供更有效的镇痛作用。
小剂量强效镇痛药(芬太尼1~2μg/kg,阿芬太尼15~30μg/kg ,舒芬太尼0.15~0.3μg/kg)能减轻喉镜置入及气管插管时的心血管反应。与吸入麻醉相比,麻醉中使用短效镇痛药物时,病人的恢复较快。阿芬太尼起效迅速,作用时效较短,尤其适合于门诊麻醉。
雷米芬太尼是一种超短效的阿片类镇痛药,镇痛强度与芬太尼相似。通过非特异性酯酶代谢,体内消除很快。雷米芬太尼的半衰期是8~10分钟,时-量相关半衰期均为4分钟。全静脉麻醉时,雷米芬太尼比芬太尼能更好抑制术中刺激的反应,麻醉诱导时给予1μg/kg雷米芬太尼较芬太尼能更有效地抑制喉镜和气管插管所致的血流动力学反应。使用雷米芬太尼时,在手术后较早就需要使用镇痛药。
半合成的阿片激动拮抗剂(如布托非诺、纳布啡、dezocine)应用在门诊手术中可能比强效的阿片受体激动剂更好,因对呼吸的抑制更小,但这些药物的镇痛效果有封顶效应,可用于相关检查或手术后阿片类药的替代镇痛药。
3.气道管理  气管插管会导致术后喉痛、声嘶。除非有误吸的高危因素,一般门诊手术都不需要进行气管插管。而喉罩的应用越来越多,喉罩的并发症要远少于气管内插管,使用喉罩与面罩或口咽通气道相比,能减轻麻醉医师的劳动,有更多时间进行监护和用药。
    喉罩可以在没有使用肌松剂的情况下顺利放置,免除插管时所需要的肌松药。与气管插管相比,对心血管的刺激小,咳嗽发生率较低,麻醉药的需要量减少,声嘶和喉痛也减少。使用喉罩能使患者迅速恢复到基础状态,但喉罩不能保护气道防止异物进入,不能用于有反流、误吸危险及有上呼吸道出血的病人,控制正压通气会导致胃扩张而造成误吸,由于胃内充气,术后的恶心和呕吐发生率更高。
4.拮抗  尽管阿片类药物有严重的不良反应,但不常规拮抗,因为纳洛酮可引起恶心呕吐、肺水肿甚至心律失常。
氟马泽尼能迅速逆转苯二氮卓类药物的中枢作用,是高度特异性的药物,但价格昂贵,不适于常规使用。而使用氟马泽尼拮抗时,有可能会发生再镇静现象。
中效的非去极化肌松药常需要拮抗,最常使用的是新斯的明和艾宙酚。拮抗剂可影响术后恶心呕吐的发生率,使用新斯的明较使用艾宙酚,术后病人恶心呕吐的发生率高。
八、腔镜检查镇痛后处理
腔镜检查镇痛的恢复分为三个阶段,即早期、中期和晚期。早期和中期恢复要在医院内完成,而晚期恢复指的是恢复正常的日常活动,是在病人离开医院回到家里之后。
早期恢复指的是从停止麻醉到病人恢复保护性反射和运动能力的阶段。在此阶段,病人应该放在腔镜检查镇痛后恢复室,对生命体征和脉搏氧饱和度进行严密监测,吸氧,有可能需要使用镇静和镇痛药以及止吐药。
中期恢复阶段,病人在躺椅上接受照顾,逐渐开始活动、饮水、上厕所,准备离开。
晚期恢复是从病人回家开始,到完全恢复正常生活、重新开始工作为止。
除了PACU外,常设“第二阶段恢复室”。术后病人在此区域内停留直至能够耐受饮水、行走和独自活动。所有镇静病人和部分全麻后的病人,在手术室内能够正常坐起和呼吸,常直接送“第二阶段恢复室”。
病人离院前应以口头或书面形式通知病人术后注意事项。病人术后至少24小时不能驾驶,不能操作电动工具或是作出重要的决定。至少24小时内可能会感到头痛、头昏、恶心、呕吐、肌肉痛和伤口疼痛,让病人对可能发生的问题有充分的认识,一旦腔镜检查镇痛病人回家后发生上述症状,其紧张的程度较轻。术后症状一般都会在术后24小时内消失,但是如果症状持续的话,要与随访医生取得联系。医院还必须建立随访制度,很多医院在术后的第一天对病人进行随访了解恢复的情况,可以采取电话随访等形式。
对独居、监护人不能满足其需要、交通不便、经济受限的病人,应为需要观察的病人保留病床。
离院标准:决定腔镜检查镇痛病人能否安全离开医院的标准包括生命体征稳定、定向力恢复、可以活动而不感到头晕、疼痛、PONV轻微和检查部位的出血很少。可以用下列评分系统来评价和证实病人是否可以离院。一般情况下,如果评分超过9,又有人护送,病人就可以离开。
表15-17  腔镜检查镇痛后离院评分系统
生命体征        0=变化超出术前值的40%
1=术前数值变化20%~40%
2=术前数值变化20%范围内
         
疼痛
          0=严重
1=中等  
2=轻微
运动功能          0=不能行走/头晕
1=需要帮助
2=步态稳定/没有头晕
手术出血         0=严重
1=中等
2=轻微
恶心和呕吐
         0=严重
1=中等
2=轻微
腔镜检查镇痛推迟离院的原因主要是术后疼痛不能有效缓解和恶心呕吐。严重的术后疼痛常与长时间手术有关,手术时间长还会引起病人在PACU或是第二阶段恢复室内的停留时间延长。术前需判断术后发生严重疼痛的可能,酌情进行预先镇痛。
九、各类腔镜检查镇痛
(一)支气管镜检查和手术的麻醉
支气管镜操作分为两大类:以诊断为目的称为诊断性支气管镜;以治疗为目的称为治疗性支气管镜,有时可同时兼有两方面目的。诊断方面主要用于气管、支气管疾病的病因诊断,获取病理活检,或肺疾患需作肺泡灌洗检查者,或收集下呼吸道分泌物做细菌学检查者。治疗方面对有大量脓性分泌物而无力咳嗽或引起肺不张者,可作协助吸痰;支气管或肺内化脓性病变(如肺脓肿)需行局部冲洗及注药者;肺癌患者需行局部瘤体注药、激光照射、冷冻、加温等治疗者;清除支气管内异物;或对咯血患者需行局部止血治疗。
支气管镜有硬质金属支气管镜和软质纤维支气管镜两种。目前金属支气管镜检查已多为纤支镜所取代,但它仍用于小儿气管内异物的取出,置入气管扩张器以及气道内肿瘤切除等手术。
1.纤支镜检查的麻醉  纤支镜可经鼻腔或经口腔插入气道,大部分病人可在镇静和表面麻醉下进行,全麻主要用于小儿以及在清醒状态下不能忍受操作的成人。镇静常合用苯二氮卓类和阿片类药,持续静滴异丙酚也可安全用于镇静。经鼻作支气管镜检查时,鼻黏膜表面局麻药加血管收缩药,可减少黏膜损伤出血的危险,表面麻醉完成后,在插入纤支镜前,可于鼻腔内滴入3~5ml液体石蜡,对减少黏膜出血和损伤有很大帮助,但液体石蜡的应在表面麻醉后应用,一方面保证麻醉效果,同时能减少滴入液体石蜡引起的不适或恶心;气管黏膜表面麻醉也可有效地通过气道、环甲膜穿刺来完成。黏膜对局麻药的吸收较为迅速,要注意局麻药过量导致的全身毒性反应。
全麻的病人,纤支镜可以通过气管导管专用转角接头的密封圈插入气管内,机械通气仍可照常进行,只是气管导管内存在支气管镜,使通气腔隙减小,增加了流经气管导管气流的阻力,因此,气管插管时应选用尽可能粗的气管导管,麻醉的维持也仍可用吸入麻醉。纤支镜检查也常用肌松药和控制呼吸,以减少气管黏膜刺激引起的呛咳反射。
在清醒镇静和麻醉的病人,喉罩气道(LMA)也可用作纤支镜插入的通路,虽然喉罩气道内腔比气管导管大,但当插入支气管镜后需控制呼吸时,仍需注意可能增加的气流阻力。
另一种纤支镜检查的方法可用于自主呼吸的病人,即通过连接于麻醉面罩的转角接头或经过改良面罩上的另一开孔(PatrIsyracuse面罩)将支气管镜插入上呼吸道。这一方法可避免在气管导管或喉罩气道通气间隙减少的问题,但因为面罩的密闭性能较差,在控制呼吸的病人应用收到限制。
2.金属支气管镜检查  与纤支镜不同,金属支气管镜可产生剧烈的黏膜刺激,压迫周围软组织,并需要颈椎尽量向后伸展,因此常需在全麻下进行,在小儿尤其如此。病人能通过纤支镜周围呼吸或可以通过其周围进行机械通气,而金属支气管镜,病人必须经支气管镜内腔呼吸或通过此腔进行机械通气。如果气管镜检查在全麻下进行,则需要麻醉医师与内镜操作医师共同负责保持病人气道的通畅。在检查过程中,必须维持足够的氧供及排出CO2。
麻醉方法:金属支气管镜检查一般在全身麻醉与保留自主呼吸的条件下进行,吸入纯氧、间歇静脉注射&#61543;羟基丁酸钠、依托咪酯、硫喷妥钠或异丙酚等,并配合小剂量阿芬太尼、芬太尼或氯胺酮等均可达到目的。除短时间手术外,较为常用的方法是在单次注入异丙酚和芬太尼后,继而持续静滴异丙酚,可提供支气管镜检查满意的麻醉,病人术中不会觉醒,循环维持相对较平稳,术后恢复也很快。自主呼吸病人进行金属支气管镜检查,因麻醉不充分引起的喉头痉挛或有支气管痉挛较多,麻醉过深可引起的通气不足等并发症,因此可采用静脉麻醉药、肌松药及间歇肺通气的麻醉方法,逐渐加深吸入麻醉药如七氟醚或逐渐加大静脉麻醉药如异丙酚维持麻醉。应用文氏效应通气的支气管镜最好在全静脉麻醉下进行,因为吸入麻醉药的利用率较低,麻醉维持较难稳定,且呼出气直接排入手术室,对手术室环境的污染严重。
在全麻下支气管镜检查前,先行气管内喷入局麻药,可以预防支气管镜拔出后的喉头痉挛。但也有报道支气管镜检查前用4%利多卡因进行喉头表面麻醉未见有好处,而且抑制咳嗽反射也并非必需,尤其是于支气管镜检查术后易发生出血或过多分泌物更应保留有效的咳嗽反射。
金属支气管镜检查引起的血流动力学变化类似于直接喉镜及气管插管所引起的反应,只是程度上较强且持续时间较久。硫喷妥钠麻醉后,支气管镜检查会显著增加心率、收缩压和舒张压。加入小剂量阿片类药可部分控制其血流动力学反应。另有人用超短作用的&#61538;阻滞药艾司洛尔(Esmolol)来消除支气管镜检查与支气管内插管的反应,有较好的预防和治疗循环亢进的作用。
婴幼儿作金属支气管镜检查时,比较以七氟醚加N2O及以氟烷加N2O麻醉诱导和维持,发现七氟醚组诱导和恢复期均较短,并发症也较少,尤其是心律失常和喉痉挛少见。
用于金属支气管镜检查的肌松药有多种,其选择决定于预期操作时间的长短,短效非去极化肌松药米库氯铵可以代替去极化肌松药琥珀胆碱在短时间操作选用。如预期支气管镜操作时间较长或决定继续进行剖胸手术时,可选用作用时间较长的非去极化肌松药。
麻醉与肌松的病人可用不同的方法维持气体交换:①持续吹氧,暂停呼吸时通过插入气道深部的导管持续快速吹入氧气,可维持病人短时间的氧合,但可逐渐发展成高二氧化碳血症及呼吸性酸中毒。②通过支气管镜通气,即通过支气管镜近端侧面的开口,与麻醉机或通气系统相连接,氧气和麻醉气体得以持续流入,也可以间断控制呼吸。支气管镜通气的主要缺点是操作过程中去除目镜,可致通气中断,时间过长难免逐渐导致呼吸性酸中毒。③通过支气管镜的文氏效应通气,即利用压缩氧连接在支气管镜近端,通过一根置于腔内并与其长轴平行的细管将氧气吹入,周围空气同时被卷吸,进入支气管镜内产生足以吹张肺的空氧混合气,这一装置不用关闭支气管镜的开口端,不会干扰肉眼观察或经支气管镜插入所需器械,且可维持给氧,但也会产生二氧化碳蓄积。其近端必须保持开放,以便卷入外周空气和排出呼出气体,否则,将导致严重肺气压伤。④应用高频通气,连接于支气管镜的侧孔,可进行持续通气,不但可保证足够的氧供,也不会发生二氧化碳蓄积。
3.术后处理  支气管镜检查术后除按照一般全麻后原则处理外,其特殊性在于气道内操作后发生术后气道梗阻的危险明显增加,气道内出血、分泌物潴留、气道黏膜损伤水肿均可导致梗阻。这些导致梗阻的因素在术后一段时间内可持续存在甚至逐步加重,所以必须继续监测和吸入纯氧,保证充足的氧供。必要时,直接喉镜下吸去上呼吸道分泌物和血液,除去支气管镜后,以面罩、咽喉通气道、喉罩或插入气管导管以保证通气满意。非去极化肌松药的残余作用应用抗胆碱酯酶药拮抗。活检后病人宜取患肺在下位,直至咳嗽反射完全恢复,以保护健侧肺 不受污染。
支气管镜检查的并发症以金属硬质支气管镜后较为多见,其后果也较为严重。
(1)损伤:损伤牙齿或假牙和口腔软组织。对上、下气道的直接损伤可导致出血、水肿,危及气道通畅,黏膜穿破可致皮下气肿、纵隔气肿或张力性气胸,以上并发症尤多见于金属支气管镜检查或支气管镜活检,必要时,需紧急手术修补损伤组织。出血多由于活检后局部撕裂,术后痰中少量带血一般不予处理,出血多者可用1:2 000肾上腺素溶液2~4ml经支气管镜注入局部止血,仍不能止血者,可给予静脉滴注垂体后叶素,必要时考虑手术。
气胸主要由肺活检所引起,发生率在1%~6%,少量气胸不需特殊处理,可自行吸收,量大压缩肺发生呼吸困难时可行抽气治疗,个别需闭式引流排气。
(2)生理干扰:支气管检查过程中,心律失常很常见,插入支气管镜引起迷走神经反射可产生心动过缓,可能需要静注抗胆碱药物,其他可由于手术刺激导致儿茶酚胺释放,可导致心动过速。缺氧与高碳酸血症也可能引起心律失常,在给予抗心律失常药之前,应加强通气予以纠正。
(3)喉、支气管痉挛:多发生在支气管镜插入声门时,因支气管哮喘病人的气道反应性增高,故喉、支气管痉挛的发生率高,声门及气管麻醉不良常为诱发的原因,故咽喉部充分麻醉,插入前先行环甲膜穿刺麻醉,可减少支气管痉挛的发生。出现支气管痉挛后应立即拔出支气管镜,停止检查,并充分清除呼吸道分泌物,用支气管扩张剂如舒喘灵气雾剂或静脉滴注氨茶碱、糖皮质激素,吸氧,必要时气管插管及人工通气。拔管后引起上呼吸道梗阻,最常见原因为喉痉挛或喉头水肿,也应分别予以处理。
(4)局麻药反应:可由于局麻药过量或体质因素而发生过敏反应或中毒,以地卡因多见,故目前多主张用利多卡因。出现局麻药反应后,应立即终止给药,并给予吸氧、保持呼吸道通畅、镇静安定类药物应用及其他对症处理。
(二)纵隔镜检查
1.术前准备  纵隔镜检查的目的主要是诊断纵隔内病变的范围和淋巴结活检,胸腺瘤切除也可应用纵隔镜。纵隔镜多是通过颈部插入胸骨柄后,沿气管前壁和侧壁钝性分离,进入主动脉弓后方,到达气管隆突。既往有纵隔镜检查病史者为绝对禁忌,其他相对禁忌证包括上腔静脉综合征、气管严重移位、脑血管病变、胸主动脉瘤等。由于CT和MRI诊断技术的发展,纵隔镜在诊断方面的使用已逐步减少。纵隔病变的病人可有不同的临床表现,术前访视应全面了解。可能无症状,仅于常规胸部X线检查时发现纵隔内肿块;可能存在呼吸困难,近来有所加重,可出现呼吸及平卧困难;上腔静脉阻塞,面部肿胀发绀;干咳及喘鸣提示病变可能累及气管;肌无力提示可能合并胸腺瘤及肌无力综合征。
2.麻醉注意事项  纵隔镜检查常压迫大血管,特别是从右颈部进入者为多见,可导致静脉回流障碍和动脉受压,颈总动脉及锁骨下动脉血流降低,其中以右侧头臂干受压最多见,采用右上肢测量血压和血氧饱和度可及时了解动脉受压情况,但此时右上肢的血压变化或脉搏波改变不能完全反映全身情况,所以主张左侧肢体同时测量血压,以监测全身情况。因有大量出血需紧急剖胸解除压迫及快速输血的可能,术前宜有两条大静脉通路。由于上腔静脉有受压可能,开放的静脉应有一条在下肢。
纵隔镜检查有引起气管压迫的可能,术中宜持续监测气道压力,及时了解气道是否受压,同时要以较低的压力达到氧合及正常二氧化碳排出,降低胸内压力有利于静脉回流。纵隔镜检查可在镇静及局麻下进行,但一般都选用全身麻醉控制呼吸。全麻既能抑制喉与气管的反射,防止体动和呛咳,减少静脉损伤后气栓的可能性,并有利于及时处理严重并发症如大出血等。无症状的病人,先给氧,继而静注异丙酚诱导,气管内喷给利多卡因作表面麻醉或静脉利多卡因减轻应激反应,给予短效肌松药,气管内插入弹簧加固的气管导管,控制呼吸,也可应用短效阿片类药。存在静脉充血,宜将通气压降至最低限,以免进一步降低静脉回流。头高位有利于降低静脉充盈,但气栓危险性增大。如存在呼吸道阻塞或肌无力综合征,首选局麻下清醒插管,必要时可在声门表面麻醉后,吸入麻醉诱导,在深麻醉下插入加固的气管导管。
麻醉维持一般用非去极化肌松药及氧化亚氮、挥发性麻醉药,进行间歇正压通气。在肌无力病人,非去极化肌松药剂量应减少,并监测肌松。七氟醚起效快,恢复快,可考虑选用。术后应拮抗肌松药残余作用,继续给纯氧吸入,适时拔去气管导管,继续常规监测。
3.并发症  纵隔镜术后出血的危险仍然存在,纵隔镜检查可能引起的并发症包括出血、气胸、喉返神经损伤、空气栓塞、压迫血管、主动脉受压反射性心动过速、压迫右颈总动脉引起偏瘫、右锁骨下动脉受压后桡动脉搏动消失、感染、肿瘤扩散等。应持续监测生命体征,纵隔内血肿可压迫动静脉血管、气管乃至心脏,出现相应的表现,需及时处理。术中一旦发现气道或血管受压,必须立即通知手术者,退出或改变纵隔镜的位置。最严重并发症为穿破血管发生大出血,一般先在纵隔腔内以浸有肾上腺素的纱布填塞止血,出血继续则需剖胸手术止血,输血输液最好经下肢的大静脉输给,主动脉受压后易发生心动过缓,静脉给予阿托品治疗。应重视了解可能发生的气栓,一旦发生,病人应置头低左侧卧位,并根据情况加以处理。
(三)胃镜检查
1.术前准备  胃镜检查多数可在表面麻醉和适当镇静下进行,很多病人对胃镜检查心存疑虑,需耐心说明,主要包括以下内容:内镜可直接观察到病变,尤其能够发现早期病变,对可疑或不能肯定的病变可以通过内镜取材作病理检查以明确诊断;内镜检查一般造成损伤小,疼痛程度轻;检查和取活组织对健康无损害等。
胃镜检查有一定的生理影响,因此严重心脏病如严重心律失常、心肌梗死活动期及重度心力衰竭等;严重肺部疾病如哮喘、呼吸衰竭不能平卧者;食管、胃、十二指肠穿孔的急性期;急性重症咽喉部疾患内镜不能插入者;腐蚀性食管胃损伤的急性期应列为禁忌。此外明显的食管静脉曲张、高位食管癌、高度脊柱弯曲畸形者,有心脏、肺等重要脏器功能不全者,有出血倾向,高血压未被控制者应慎重考虑。
胃镜检查术前禁食至少6小时,在空腹时进行检查,否则胃内存有食物则影响观察。如病人有胃排空延迟或幽门梗阻禁食时间应延长。
2.麻醉处理  检查时病人左侧卧位于检查床上,以利于口腔分泌物引流和防止呕吐误吸。一般能够合作的病人,咽部表面麻醉即可,目的是减少咽部反应,使插镜顺利。咽部喷雾法或麻醉糊剂吞服法均比较简单,麻醉糊剂主要成分为丁卡因。检查前可使用镇静药以消除紧张,应用山莨菪碱或阿托品及解痉灵减少胃肠蠕动。
新型静脉麻醉药异丙酚在临床上广泛应用使胃镜检查技术更加丰富,并被誉为无痛胃镜,减轻了胃镜检查病人的痛苦,较咪哒唑仑恢复快。为了减少异丙酚的用量或是更加经济的目的,临床上有多种药物与之配伍,如氯胺酮、芬太尼、咪哒唑仑等,对于容易缺氧的人群而言,则宜分步给予异丙酚,以策安全。
胃镜检查经多年临床实践和应用,有较高的安全性,但也会发生一些并发症,严重者甚至死亡。严重并发症者0.01%~0.1%。包括心肺意外、严重出血及穿孔等,一般并发症有下颌关节脱位、喉头痉挛、咽喉部感染或咽后脓肿及全身感染等。
3.并发症
(1)心脏意外:胃镜检查发生心脏意外主要指心绞痛、心肌梗死、心律失常和心脏骤停。受检者心电监测,有33%~35%的患者出现房性期前收缩、室性期前收缩、心房颤动等心律失常。原有心肌缺血、慢性肺疾病及检查时病人紧张、焦虑、憋气、挣扎都有可能诱发心脏出现问题。因为绝大多数内镜检查是安全的,故一般不行心电监护,但在特殊情况下有必要作心电监护,一旦发生严重并发症,应立即停止检查并给予急救。
(2)肺部并发症:胃镜检查时会出现低氧血症,一般多为轻度,原因为检查时内镜部分压迫呼吸道,引起通气障碍,或病人紧张摒气。必要时需应用利多卡因局麻或全身麻醉时使用肌肉松弛药。
(3)穿孔:食道或胃穿孔是胃镜检查的严重并发症之一,其后果严重,甚至可致死。胃镜检查时食管出现穿孔,最主要的症状是剧烈的胸背部疼痛,纵隔气肿和颈部皮下气肿,以后出现胸膜渗液和纵隔炎,X线检查可以确诊。胃和十二指肠发生穿孔会出现腹痛、腹胀、发热等继发气腹和腹膜炎表现。一旦出现穿孔宜行手术治疗。
(4)出血:胃镜检查活检,多数不会引起大量出血,下列情况有可能引起大出血:活检损伤黏膜内血管;原有食管胃底静脉曲张等病变;病人有出血性疾病;检查过程中病人出现剧烈呕吐。出血可经内镜给药,如去甲肾上腺素生理盐水、凝血酶等,亦可采用镜下激光、注射药物治疗。保守治疗无效需行手术止血。
(四)食道镜检查
1.术前准备  食道镜检查可用于诊断,尤其是癌肿的诊断;也可用于治疗,如去除异物或食道曲张静脉内注射硬化剂等。通常用纤维食道镜进行检查与治疗,但纤维食道镜不能用于异物去除,也不能用于小儿。
接受食道镜检查的病人多数为老年病人,常合并其他疾病,可因吞咽困难而失水,需要补给液体。因为药物可能停留在食道病灶近端而引起干呕,因此应避免术前用药,口服抗酸药也很少应用,必要时可考虑静脉注射降低胃液分泌和增加胃排空的药物。
2.麻醉注意事项  食道镜检查中的主要问题为梗阻病灶近端可能有液体、血液和固体食物的贮积,有可能产生反流误吸,麻醉处理时应足够重视。
成人食道镜检查绝大多数可在表面麻醉加适当镇静下完成,静脉注射镇静药咪哒唑仑,气管及食道上端进行表面麻醉。
全麻可用快速诱导,压迫环状软骨防止反流,但需注意压迫环状软骨并不能有效控制内容物反流,且在浅麻醉时这一操作本身有可能引起内容物的反流。偶尔需要全侧卧位,以减少插入气管导管前食道内液体或固体物质反流误吸。金属食道镜可压迫气管导管,气管内插管应选用弹簧钢丝加固的导管,并移向口腔左侧固定,以便食道镜的插入,术中给予短效非去极化肌松药,以防止咳嗽等动作引起并发症如食道穿孔。
麻醉维持通常以氧化亚氮和挥发性麻醉药维持,并应用间歇正压通气。可持续静注丙泊酚,也可选用静注阿片类药。术中监测ECG可发现心律失常,气道压必须持续监测,以及时发现压迫气管导管影响通气。
术后应拮抗肌松药的残余作用,给予纯氧,直至自主呼吸恢复,一般于头低左侧卧位拔去气管导管,防止反流误吸。术后12小时内禁饮食,有的延迟至24小时后,以静脉输液维持水电解质平衡。
(五)结肠镜检查
结肠镜检查适应于原因不明的下消化道出血或长期大便潜血阳性而未能发现上消化道病变者;慢性腹泻或大便规律改变者;腹部发现包块,X线、B超、CT等怀疑结肠肿瘤者或转移性腺癌寻找原发病灶;低位肠梗阻原因未明者,结肠镜能发现结肠癌、回盲部结核等病因。对肠套叠及乙状结肠扭转可进行内镜下复位;纤维结肠镜治疗如息肉电切等。
结肠镜检查多选用静脉麻醉,以丙泊酚复合小剂量芬太尼最为常用,新型阿片类药瑞芬太尼引入结肠镜检查后,其安全性更高,即使老年病人其术后恢复和苏醒也更迅速。术中应持续吸氧,但一般无需气管内插管。
(六)纤维胆道镜检查
胆道镜检查术常用于术中肝内、外胆道的检查,术中可以直观地看到肝内胆管和胆道黏膜,并且可以取病理组织做检查。如为结石,可通过取石网将肝内、外胆道结石取出。也可于术后,经过T型管的窦道进入肝内外胆道以取残余结石,一般给予适当镇静即可。有报道术中胆道镜检查时心脏骤停,考虑为胆心反射所致,术前应用阿托品,术中持续检查心电图有助于预防和及时发现心血管的不良反应。
(七)宫腔镜
宫腔镜是纤维内镜,将窥镜放入宫腔内,可直接观察官腔内部结构和病变,不仅能及时、准确地诊断,同时还可行手术治疗如宫内异常节育器取出、宫腔粘连分离、子宫纵隔切开术、黏膜下子宫肌瘤切除等。
禁忌做宫腔镜检查的情况有中等量以上的子宫出血;生殖道急性和亚急性炎症;近期有子宫穿孔或子宫修补史;妊娠;已确诊的宫颈癌或宫体癌等。
术前准备包括详细询问病史,注意有无心脏病及过敏史。宫腔镜检查一般不需麻醉,宫腔镜手术时根据手术难易选择椎管内麻醉或全麻。椎管内麻醉包括脊麻、硬膜外麻醉或骶管阻滞。一般较短的手术,全麻可采用静脉麻醉,小剂量咪哒唑仑、丙泊酚和芬太尼联合应用效果确切,术后苏醒迅速。较长时间的手术可行气管插管全身麻醉,术中静脉或吸入麻醉维持,应用肌松药有助于防止病人体动造成子宫穿孔等并发症。
宫腔镜检查的常见并发症包括:
1.机械性损伤  宫颈撕裂或子宫穿孔。一旦发生损伤,应立即停止操作。如出血少,可给宫缩剂和抗生素观察,对出血多者,疑有邻近脏器穿孔,应立即行腹腔镜检查或剖腹探查。
2.出血  术后少量出血属正常情况,术后大出血常因颈管裂伤、子宫收缩不良、止血不彻底等引起,可通过宫缩剂、止血药、明胶海绵塞入宫腔或重新电凝、激光止血。
3.气栓或水中毒  应用二氧化碳气体作为膨宫介质,有发生气栓的危险。一旦出现气急、胸闷、呛咳等症状,应立即停止操作,吸氧,并对症处理,维持呼吸和循环稳定。宫腔镜应用大量灌流液时,液体被吸收入血液循环,可导致血容量过多及低钠血症,严重者表现为急性左心衰和肺水肿。为预防其发生,术中应采取有效低压灌流,控制手术时间。一旦发生水中毒,应立即停止手术,给予吸氧、利尿剂、纠正低钠等电解质失调。
(八)鼻内镜检查
鼻窦内镜是用以直接观察鼻腔、鼻窦及鼻咽部的一种内镜,用于诊断与治疗鼻腔、鼻窦疾病。电视纤维鼻咽喉镜镜体细,可弯曲,可进行无痛检查及一些小手术,也可将喉镜的尖端部通过声门进入到气管与主支气管,主要检查有无炎症、异物、狭窄及新生物。出血是常见并发症,多次鼻息肉摘除术或鼻窦重复手术最易发生,其次为出血倾向的病变,较大量的出血对手术进程可造成困难,严重出血可直接危及病人生命,其他并发症包括脑脊液鼻漏,眶内损伤与视力障碍,鼻泪管损伤、眶周皮下气肿等。鼻内镜检查的麻醉多选用气管内插管全身麻醉,以保证气道通畅。
(九)关节镜
关节镜检查和手术目前主要用于膝关节腔疾病的诊断和治疗,其麻醉与一般下肢手术相同,脊麻和硬膜外阻滞均可成功应用,硬膜外阻滞可以考虑选用1%利多卡因或0.75%罗哌卡因或0.5%左旋布比卡因。                                       

(佘守章 邬子林)

参考文献

1.        尧永华,邬子林.瑞芬太尼复合丙泊酚静脉麻醉用于老年患者结肠镜检查的临床观察.第一军医大学学报.2005,25:715-717.
2.        徐福涛.内镜术的镇静与麻醉.中华消化内镜杂志.2002,325-326.
3.        王晓艳,王芬,肖定华,等.一种新的低氧易感人群胃镜检查无痛术——分步给药镇静法.中南大学学报(医学版).2005 ,30:331-334.
4.        唐五良,刘少俊,姜希望,等.异丙酚小剂量咪哒唑仑联合镇静与胃镜检查.湖南医科大学学报.2001,26,:463-465.
5.        Chhajed PN, Wallner J, Stolz D, et al. Sedative drug requirements during flexible bronchoscopy. respiration. 2005 ,72:617-621
6.        Hwang J, Jeon Y, Park HP,Comparison of alfetanil and ketamine in combination with propofol for patient-controlled sedation during fiberoptic bronchoscopy. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 ,49:1334-1338.
7.        Berkenbosch JW, Graff GR, Stark JM, et al. Use of a remifentanil-propofol mixture for pediatric flexible fiberoptic bronchoscopy sedation. Paediatr Anaesth. 2004 ,14941-946.
8.        Carlsson U, Grattidge P. Sedation for upper gastrointestinal endoscopy: a comparative study of propofol and midazolam. Endoscopy. 1995 ,27:240-243.
9.        Miller RD (ed). Millers Anesthesia. 6th Ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005, 2213~2240.
10.        Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (eds). Clinical Anesthesia. 3rd Ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 1137~1172.
11.        Longnecher DE, Tinker JH, Morgan GE Jr (eds). Principles and Practice of Anesthesiology. 2nd Ed. St. Louis: Mosby, 1998, 2223~2265.





第十六章  神经病理性疼痛的治疗原则
第一节 神经病理性疼痛病因、机制
神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的一种慢性状态,国际疼痛研究协会称之“来源于或者由神经系统的功能紊乱引起”,包括确切存在的神经损伤,比如神经缺血或其他病变,也包括缺少确切物理损伤状态下的疼痛,比如复合区域性疼痛综合征Ⅰ型和某些三叉神经痛。急性疼痛对机体具有保护作用,而神经病理性疼痛与之不同,它可以持续存在,对机体没有益处,甚至会严重影响生活质量。它包括自发的疼痛,可以描述为针刺、电灼、撕裂、刀割样的疼痛,也包括诱发的疼痛,被称作感觉异常和痛觉过敏。
本节我们重点讨论神经病理性疼痛病因及其机制。有关治疗药物详见有关章节。
一、神经病理性疼痛的病因
神经病理性疼痛有很多原因,包括从物理损伤到代谢性的复合性神经病变。它与临床症状之间关系复杂,大多数病人存在神经损伤时并无病理性疼痛,少部分病人却会在发生中枢或者外周神经损伤后出现极为痛苦的疼痛,并且长期存在。目前对于神经损伤后神经病理性疼痛个体敏感性的认识还不够,很难预测什么样神经损伤的病人会发生异常的神经病理性疼痛。因此,尽管病人的临床症状是相似的,其病因和病理生理机制在不同的病人会有所差异。表16-1列出了部分病因。
表16-1  神经病理性疼痛病因
病因        相应神经病理性疼痛
外伤性机械损伤
        受压型神经病变;神经横断损伤;灼痛;脊髓损伤;术后疼痛;幻肢痛
代谢性或营养性        酒精性神经病;糙皮病;脚气病
病毒        带状疱疹后遗神经痛;艾滋病性疼痛
神经毒性        长春新碱;顺铂;铊;砷;放疗
非病毒性疾病        糖尿病;恶性肿瘤;多发性硬化;三叉神经痛;脉管炎;淀粉样变;先天性疾病
缺血        丘脑综合征;卒中后疼痛
神经递质功能障碍        复合性区域疼痛综合征


二、神经病理性疼痛的机制

神经病理性疼痛的病因多种多样,其相应的机制也较为复杂,这十多年在动物模型中对其机制进行了多方面的研究,主要集中在以下几个方面(图16-1)。















图16-1  神经病理性疼痛的机制

(一)传入放电
外周神经损伤后出现的疼痛依赖于损伤部位异位灶或者背根神经节的自发持续的异常放电,这一观点在许多实验中都得到了证实。在L5和L6脊髓神经损伤的动物模型中,只要截断损伤神经同一节段的神经根,或者相邻的L3或者L4,神经病理性疼痛的行为学表现就会消除。这一观察表明损伤部位以及相邻部位自发放电对于异常疼痛的发生是必要的。另外有研究表明,结扎L5脊髓神经诱发触痛觉过敏,截断L5神经根不能阻止或者逆转这一过程,但是截断L4神经根却可以。猜想正在进行华伦氏变性的神经纤维诱发靶组织伤害前因子和外周神经细胞因子的产生,使得相邻的神经末梢敏感化,激活C纤维产生异位点。传入放电的增高与热、触觉敏感性增高关系密切,损伤后3~8天消失,而神经病理性疼痛的症状却要维持数月,表明还有一些其他的机制在维持神经病理性疼痛中发挥作用。
(二)脊髓敏感化
神经损伤和传入电位增高的一个重要的结果就是脊髓敏感化。这一敏感化的增强可能来源于初级传入神经元兴奋性氨基酸的释放,激活脊髓兴奋性氨基酸受体,造成对伤害性传入刺激高反应。脊髓敏感化可以通过刺激坐骨神经的C纤维密集区诱发,从而易化屈肌反射和触觉诱发反应。这些反应能够被NMDA受体的拮抗剂所阻断。同样,神经损伤诱发的脊髓敏感化可以被脊髓使用NMDA或者AMPA受体拮抗剂所阻断,其神经病理性疼痛的行为学表现也同样被阻断。值得注意的是,单纯激活NMDA受体不足以诱发伤害性反应,只能提高脊髓神经元的兴奋性。因此,NMDA受体拮抗剂不足以发挥抗伤害性感受的作用,而只是促使加剧的疼痛和损伤部位神经元的反应恢复正常。
(三)下行易化体系的激活
头端延髓腹内侧区(rostral ventromedial medulla, RVM)作为伤害性刺激的重要调节区域,得到深入的研究。运用电生理的方法可以识别对伤害性刺激发生反应的细胞。RVM中的效应细胞能够对伤害性刺激发生反应,产生暴发电流,激活脊髓疼痛的易化通路。在神经发生损伤时,RVM中神经细胞结构发生改变,也可以激活RVM的下行易化体系,产生疼痛症状。阻断下行易化体系可以消除神经病理性疼痛的行为学症状。RVM中微量注射利多卡因或者CCK8的拮抗剂能逆转神经损伤后的神经病理性疼痛。选择性破坏RVM中表达μ-阿片受体的神经元,可以阻止神经病理性疼痛的发生,这些细胞被公认是疼痛易化细胞。而且,手术损伤同侧背外侧索(dorsolateral funiculus, DLF)-RVM透射的主要区域,即可消除神经病理性疼痛的行为学症状。值得注意的是,这种现象只出现在疼痛出现7天的时候,表明神经塑型的变化与时间相关。综上所述,这些研究结果表明RVM下行易化是神经病理性疼痛发生的重要原因。
(四)脊髓强啡肽的上调
许多研究表明外周神经损伤与脊髓强啡肽上调之间存在密切联系。过去认为强啡肽是内源性κ-阿片受体激动剂,具有镇痛作用,近年的研究证实脊髓强啡肽及其片段具有伤害作用,特别是在发生神经病理性疼痛的状态下。伤害诱导脊髓强啡肽表达缓慢上升,10天达到高峰,说明它在神经病理性疼痛的维持中具有一定的作用,而不是在其发生过程中。小鼠脊髓中注射强啡肽的抗血清阻止感觉异常和痛觉过敏现象的时间是10天,而不是2天,这也证实了其维持的作用。强啡肽基因敲除的小鼠在发生神经损伤后,出现神经病理性疼痛的行为学表现,7天后消除。阻断下行易化体系可以阻断脊髓强啡肽的上调。坐骨神经损伤诱导其表达的升高与神经病理性疼痛的行为学表现一致,如果脊髓注射强啡肽的抗血清可以阻断疼痛表现。有研究发现强啡肽通过非阿片肽的机制提高辣椒素诱发的脊髓中钙基因相关蛋白(calcitonin gene-related peptide, CGRP)的释放,表明脊髓中强啡肽可以提高传入伤害信号的输入。在神经损伤的大鼠,这种诱发的CGRP的释放很大程度上与强啡肽的水平相关。总之,在外周神经损伤慢性疼痛加剧的状态下,脊髓中强啡肽的异常水平在复杂的神经重塑过程中具有重要的作用。
(五)Nav1.8通道的重分布
外周神经损伤的一个重要结果就是产生自发的异位电流。这些异常的电流来自于损伤的部位和背根神经节,被认为在自发性疼痛和知觉过敏中具有重要的作用。它们产生于电压门控钠通道的变化,这些通道位于胞膜上,去极化引起钠离子进入细胞内,促发进一步去极化,产生动作电位。在临床观察中发现许多具有钠通道阻滞作用的药物可以抑制神经病理性疼痛,包括抗癫痫药物,局麻药,三环类抗抑郁药物和抗心律失常药物。迄今为止所发现的几种电压门控钠通道中,河豚毒素(TTX)不敏感的钠通道Nav1.8(曾经被称作PN3或者SNS)在神经病理性疼痛中具有作用。这种TTX-抵抗的通道分布在小径的无髓鞘的外周神经纤维(C-纤维)和背根神经节的细胞上,在其他外周或者中枢的神经元或者非神经组织中不存在。研究缺少Nav1.8通道的小鼠或者大鼠,发现这种通道在静息膜电位、神经兴奋阈或者基础伤害性刺激阈中不是必需的。降低脊髓神经结扎大鼠Nav1.8表达,可以逆转神经病理性疼痛的行为学表现,这与Nav1.8可以使得DRG神经元刺激后反复放电是一致的。有实验证明神经病理性疼痛部分由神经损伤后Nav1.8的异常重分布介导的,尽管脊髓神经结扎导致损伤DRG神经元中Nav1.8转录子,Nav1.8蛋白和TTX-抵抗电流下调,相邻未损伤的DRG表现出Nav1.8蛋白向轴突的重新分布,沿着坐骨神经TTX-抵抗的电流将会有显著性的升高。这种脊髓神经结扎后的Nav1.8的重分布可以被基因敲除技术所阻断。相似的Nav1.8再分布在慢性束缚损伤模型和慢性神经病理性疼痛病人中也可以见到。这些研究表明损伤的初级传入纤维活动性的增高并不足以维持神经病理性疼痛的状态,非损伤的初级传入纤维的异常活动可能在痛觉过敏中起了重要的作用。
解剖结构的重构:神经病理性疼痛一个重要特征就是感觉异常,是一种轻触摸就能引起疼痛的状态。因为轻触刺激的感受过程正常情况下是通过粗直径的Aβ纤维介导的,推测这些纤维间接出芽,与脊髓丘脑束的二级神经元形成异常突触。但是这种假设并没有得到完善的解释,因为Aβ纤维出芽与神经损伤之后的发展和维持并不一致。而且,免疫组织学标记物Aβ纤维特异性的标记物同时也标记了C纤维。后来的研究表明神经损伤诱发的轴突向脊髓Ⅱ层出芽是很少量的,推测神经病理性疼痛可能来源于脊髓抑制性细胞的损失,比如那些表达GABA的细胞,这是一个很有意思的推测,但还需要实验去证实。
上述机制来源于神经病理性疼痛的动物模型,以此解释人类症状还需要一定的过程,但是这些结论对于了解神经病理性疼痛具有一定的价值。至于直接基于人类的实验室研究,虽然数量有限,但是证明了动物模型揭示的病理生理的机制对于人类神经病理性疼痛的理解具有一定的意义,将会提高对神经病理性疼痛的病理生理的认识,从而发展出可行的方法去认识病人个体的特定的发病机制,从而运用针对性治疗。
(谢蔚影 刘小明)

第二节  慢性头面部疼痛的治疗
一、头面部疼痛的传导途径
头面部伤害性刺激的探测和疼痛的编码主要通过三叉神经系统来完成。第五对颅神经,三叉神经,是最粗的颅神经,它的三个分支(眼支、上颌支和下颌支)支配了几乎整个面部和前头皮,还支配了牙齿、牙龈、口腔黏膜、鼻腔、鼻窦、脑膜、上下颌骨、舌肌和舌前2/3感觉。面神经支配了乳突区域和外耳道的皮肤痛觉还有味觉的感知。舌咽神经支配了舌后部、扁桃体、骨膜腔和咽喉部的口鼻部分。迷走神经支配了喉、耳和外耳道。这些颅神经一起提供了皮下和口腔的疼痛感知所必需的末梢神经分布。
头面部的Aδ纤维和C纤维主要经由三叉神经束支传递伤害性信号至三叉神经脊束核尾侧段(层状结构),研究证实此部分是伤害性信息从三叉神经传导至脑干的中继站,负责处理伤害性信号,它与脊髓背脚神经元功能类似,又被称为延髓背脚。该结构主要包含与疼痛刺激相关的四部分:传入纤维的中枢终端、局部回路神经元、投射神经元和下行神经元(如图所示)。初级伤害传入神经(如Aδ纤维和C纤维)经三叉神经传导束进入延髓背脚的第Ⅰ、Ⅱa和Ⅴ层,初级伤害信息的传入经由突触释放神经肽类物质(如P物质和降钙素基因相关的肽类)和氨基酸(如谷氨酸)。延髓背角的第二个组成部分就是局部回路神经元,主要有两种细胞亚型:岛细胞和胶质细胞。岛细胞主要在第Ⅱ层,是与GABA和脑啡肽相关的抑制性神经元。胶质细胞主要在第Ⅰ、Ⅱ层之间的连接处,是兴奋性神经元,负责把伤害性刺激从初级传入纤维传送至位于第Ⅰ层的投射神经元。局部回路神经元在将伤害性信号传导至投射神经元的传导和调节过程中起着很重要的作用。第三个部分是投射神经元,它和局部回路神经元一起负责编码伤害性信息,主要也分为两类:广动力范围神经元和伤害特异性神经元。前者能被弱的机械刺激所激活,但对强烈的组织伤害刺激也能有较大程度的反应,后者仅仅对强烈的机械、热、或者化学刺激作出反应。在灵长类中,负责传递口部和颅面部的伤害性信息至脑干的是三叉神经丘脑束,它由广动力范围神经元和伤害特异性神经元的轴突组成,它们交叉至对侧延髓然后上升至丘脑。在丘脑处再由另外的神经元将信息传至大脑皮层。局部回路神经元和投射神经元编码的信息包括有伤害刺激的定位、强度、持续时间和类型。最后一部分就是下行神经元,它们是内源性疼痛调节系统的重要组成部分。大脑皮质是整合所有更高功能的感知例如期望和回忆的重要中心,有证据显示大脑皮质涉及疼痛的感知识别,也可能和内源性镇痛系统的激活有关。
二、常见的慢性头面部疼痛
在过去的十多年中,有数种修订的头面部疼痛的分类方法,其中最引人注意的是美国头面部疼痛学会和国际头痛协会制定的标准,两个协会在某些方面还存在一定的分歧。近期一个基于机制的头面部疼痛分类方法也被学者提出,但由于目前对大多数慢性疼痛的发生发展尚不能给出特异的机制和明确的定义,因此该分类方法也未能得到广泛应用。
目前采用的大多数对头面部疼痛的诊断和评估方法都是第一届世界疼痛会议决定的。在过去的30年里,在急慢性头面部疼痛的诊断和评估上也有较大的发展和改善,发现了如痛阈测定、视觉模拟评分、McGill疼痛问卷、定量感觉评测、磁共振成像等多种方法。
颞下颌关节紊乱综合征(TMD)是一种很常见的头面部慢性疼痛,其现代概念是指影响颞下颌关节、咀嚼肌以及邻近组织的一系列临床问题,主要分为四大类:咀嚼肌紊乱疾病、结构紊乱疾病、炎症性疾病和骨关节病。TMD是口腔疾病中的常见病,人群中患病率高达50%。过去的15年中,在此领域有较大的进步,主要是对TMD诊断和评估的敏感性和特异性方面,还有从局部因素(如牙咬合关系)到社会心理因素的转变。咬合关系本身并不是绝大多数TMD产生的原因,牙咬合平衡矫正和牙合面切开对治疗TMD并没有显著的作用。尽管TMD的病原学还不清楚,敏化作用在其发病原因中起着很重要的作用,此外,女性患者、有抑郁倾向者和伴有其他多种疼痛等都是发病的高危因素。
头痛也是头面部疼痛中的一大类,头痛诊疗的第一步是病因诊断,最重要的是鉴别原发性头痛和继发性头痛(表16-2)。如果怀疑是继发性头痛,就要诊断病因并迅速进行治疗。2003年,在罗马召开的第11届国际头痛学会发表了国际头痛分类修订版。2004年,以国际头痛分类第2版(ICHD-2)为名发表于《Cephalalgia》杂志。在ICHD-2中,头痛主要分为原发性头痛、继发性头痛和颜面神经痛三大类,并进一步细分为14组疾病(表16-3) 。原发性头痛也称功能性头痛、慢性头痛等,症状名就是疾病名,包括偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛等(表16-4)。

表16-2  继发性头痛的诊断标准
A. 头痛满足以下列举的特征中至少一项,而且满足C和D
B. 可以证明头痛的原因是其他疾病
C. 头痛与其他疾病在时间上一致,和(或)有其他证据能够证
明头痛与其他疾病的因果关系
D. 在病因治疗成功或自然缓解后, 3个月内头痛明显缓解或
消失

表16-3 头痛的ICHD-2分类
1. 原发性头痛
 1)偏头痛
 2)紧张型头痛
 3)丛集性头痛和其他三叉自主神经性头痛
 4)其他原发性头痛
2. 继发性头痛
 5)因头颈部外伤的头痛
 6)因头颈部血管病变的头痛
 7)因非血管性颅内病变的头痛
 8)因物质或其戒断的头痛
 9)因感染的头痛
 10)因内环境稳态失衡的头痛
 11)因颅、颈、眼、耳、鼻、鼻窦、齿、口以及其他面、颅组织病
变的头痛及面痛
 12)因精神疾病的头痛
3. 颅神经痛、中枢性原发面痛以及其他头痛
 13)颅神经痛、中枢性面痛
 14)其他头痛、颅神经痛、中枢性或原发性面痛

表16-4  ICHD-2分类的原发性头痛(慢性头痛)部分
A1. 偏头痛
 A1. 1 无先兆偏头痛
A1. 2 有先兆偏头痛
A1. 3 小儿周期性症状发作,通常为偏头痛先兆
A1. 4 视网膜性偏头痛
A1. 5 可能的偏头痛
A2. 紧张型头痛
A2. 1 偶尔发作的紧张型头痛
  A2. 2 经常发作的紧张型头痛
  A2. 3 慢性紧张型头痛
  A2. 4 可能的紧张型头痛
A3. 丛集性头痛和其他三叉自主神经性头痛
  A3. 1 丛集性头痛
  A3. 2 阵发性偏头痛
 A3. 3 短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNA)
  A3. 4 三叉自主神经性头痛
A4. 其他原发性头痛
  A4. 1 原发性针刺样头痛
  A4. 2 原发性咳嗽性头痛
  A4. 3 原发性劳累性头痛
  A4. 4 原发性性行为伴随的头痛
  A4. 5 睡眠性头痛
  A4. 6 原发性霹雳性头痛
  A4. 7 持续性半侧颅痛
  A4. 8 新症每日持续性头痛

三叉神经痛也是一种很常见头面部疼痛,近年来统计,发病率大约为4/100 000。虽然没有满意的实验模型,过去的动物研究显示其主要的发病原因是外周三叉神经的异位动作电位和中枢抑制。对三叉神经痛没有足够的特异和敏感诊断性试验,所以该疾病的诊断主要是基于病史、症状和体征,再注意和其他疾病的鉴别诊断。一些对三叉神经节和神经支的外科手术(如热凝固术、微血管减压术)也已成熟而且有相当的成功率,但还没有严格的随机对照试验对这些手术进行系统研究,评估手术后神经痛的复发以及感觉缺失等常见的后果。因此如卡马西平等抗惊厥药等药物治疗一直是治疗三叉神经痛的主要措施。
带状疱疹后神经痛也很常见,主要是水痘后伴随在眼神经和上胸部脊髓节段分布处疱疹的出现而发生的疼痛,其发病过程涉及外周和中枢因素。除了抗病毒治疗外,就是对疼痛症状的抑制,证实有效的有三环类抗抑郁药,加巴喷丁、局部使用辣椒素或者局麻药等也发现对某些患者有效。
非典型颜面疼痛、非典型牙痛和灼口综合征(BMS)几种难以诊断明确和有效治疗的慢性头面部疼痛,发病率并不低(BMS约为1%),但经常被误诊或忽略,发病原因和机制也不明了。目前的观点是,这些疾病很可能都属神经病理性疼痛的范畴,患者常有头面部外伤的病史,且一些在神经病理性疼痛的机制也被发现涉及其中。其他一些高危因素还包括性别和年龄,绝大多数患者是围月经期的妇女。
三、慢性头面部疼痛常用的治疗药物
(一)非甾体消炎药
一篇2003年的综述显示了每日使用NSAIDs对慢性头面部疼痛的疗效,标准的专家意见推荐关节炎患者使用。但也有两个安慰剂对照的研究认为NSAIDs对慢性头面部疼痛并无明显疗效。布洛芬2 400mg/d持续4周对慢性头面部肌源性疼痛患者的疗效相比安慰剂组并无明显差异;相似的,吡罗昔康20mg/d连用12天与安慰剂相比治疗颞下颌关节紊乱综合征(TMD)引起的疼痛也未显示其优越性。近期又有一篇报道证实NSAIDs对慢性头面部疼痛是有效的。萘普生500mg 2/日维持6周相比对照组和塞莱昔布组疼痛有明显缓解,6周后研究结束时的平均疼痛强度约为研究开始时的四分之一,萘普生组的患者下颌关节活动度也较另两组有明显改善,而副反应的发生率和程度安慰剂组和NSAIDs组相近,提示该剂量的萘普生在6周的治疗期内有良好的耐受性。萘普生是非选择性COX抑制剂,相比特异性COX-2抑制剂对缓解颞颌关节疼痛有明显的优势,提示同时抑制两种COX同工酶对治疗此种肌骨骼疼痛是必须的。目前,仅有较少的一部分研究支持NSAIDs用于TMD治疗,大量的研究证实了其临床大剂量使用时潜在的严重副反应,因此NSAIDs适用于伴有炎性反应的疼痛短期治疗,如果使用7~10天后仍无明显疗效或者已开始出现胃肠道副作用,应及时停用。
(二)选择性COX-2抑制剂
塞莱昔布目前广泛用于骨关节炎和风湿性关节炎的治疗,此两种疾病和颞颌关节炎有相似的症状和体征。在Ⅱ期临床试验中,骨关节炎服用剂量为100~400mg/d,风湿性关节炎使用剂量为200~800mg/d,在Ⅲ期临床试验中同样已证实其疗效。已证实此剂量范围的塞莱昔布在控制骨关节炎和风湿性关节炎的症状方面与1000mg/d的萘普生或150mg/d的双氯芬酸疗效相近。尽管有这些阳性结果,但近期学者们发现100mg 2/日塞莱昔布相比安慰剂组并不能使TMD的疼痛和功能得到改善。
(三)糖皮质激素
糖皮质激素直接注射于颞颌关节局部也能减轻TMD的疼痛和功能障碍。目前很少的对照试验对关节内注射的效果进行评估,故药效究竟如何,与安慰剂组比是否有显著差异,除了治疗效果外到底有什么严重副作用,目前尚无定论。临床推荐激素以离子型状态给药,因为此种状态能使药物离子化,在损伤或疼痛部位维持更高的药物浓度。有一例研究地塞米松溶于利多卡因的离子型制剂和溶于普通生理盐水用于治疗TMD5天以上的效果,并随访7天和14天后的病情。两组在治疗期间症状都得到了改善且在7天和14天的随访期内疼痛和运动功能仍继续得到一定程度的缓解。
(四)苯二氮卓类
尽管长期使用可能带来药物滥用和依赖,而且使患者出现抑郁,苯二氮卓类药物还是经常用于慢性疼痛患者的治疗,尤其是较长期的使用。虽然苯二氮卓类药物对慢性疼痛的疗效尚未明确,有一些研究证实了它缓解肌骨骼疼痛的作用。有一例研究评估了安定、布洛芬和两者联合使用对慢性头面部肌源性慢性疼痛,发现安定和安定联合布洛芬与安慰剂组对照均能显著抑制疼痛的发生,提示安定与疼痛的缓解有关。在一个为期30天的双盲研究中也发现氯硝西泮用于慢性头面部肌筋膜痛患者明显优于安慰剂组,停止使用后也没有观察到药物依赖和停药反应的发生。一个更大的针对纤维肌痛综合征患者的研究发现,阿普唑仑、布洛芬或者两者合用6周后,疾病程度评分和触痛均有明显改善。阿普唑仑剂量为0.5~3mg/d有良好的耐受性,连续服用24周后,很多患者非但没有出现滥用药物的情况反而逐渐减小使用剂量。这些研究支持苯二氮卓类药物能用于慢性头面部肌源性疼痛的缓解。有一篇关于苯二氮卓类药物长期用于慢性疼痛治疗的综述认为此类药物对一些肌骨骼源性症状的缓解有效,抑郁被错误地认为是大剂量苯二氮卓类药物产生的可逆性副反应。目前尚无文献报道能明确的给出支持苯二氮卓类药物使用的基础或者因其潜在毒性而禁用的证据。头面部肌骨骼源性疼痛的患者服用此类药物2~4周能获得一定的治疗效果,再没有专业监督的条件下不宜给予大剂量使用,当治疗反应不佳又出现镇静、抑郁等症状时,则应减量或者停药。出现抑郁症状的患者应该令心理医师对其进行评估看是否有抑郁或其他情绪问题。苯二氮卓类药物使用不应超过数周,在治疗期间疗效不显著的应重新对患者进行评估而不是单纯的增加药物使用时间。
(五)肌松药
能降低肌肉紧张度的药物也经常用于慢性头面部疼痛的患者,减轻肌肉活动度,尤其是某些TMD亚型的患者。肌松剂可以通过中枢抑制多突触反射,降低肌紧张度而不损害肌肉运动功能。其他有镇静作用的药物也能抑制多突触反射,因此很难鉴别那些非特异性镇静作用的药物也具有的中枢肌松作用。例如安定,由于也有部分的肌松作用,可用于TMD患者的治疗,但当其达到降低肌紧张度效应的剂量时在中枢神经系统会产生无法接受的抑郁作用。
有一篇重要的关于卡立普多的综述指出其相对于安慰剂对急性肌骨骼功能障碍有明显的疗效,但对慢性病况时疗效不佳。一种可能的例外是环苯扎珠,它已被证实对某些慢性肌骨骼技能障碍有治疗作用,相比于安慰剂组,它对颈段和腰段的骨骼肌痉挛引起的疼痛有明显的缓解作用,肌电图描记也有相同的征象。尽管还未直接用于评估对TMD的效果,这些发现提示该类药物对减轻头面部肌紧张维持一定程度的肌松是有效的。
(六)阿片类药物
阿片类药物用于非癌性疼痛一直有争议,但是对于某些特定的头面部头痛还是考虑使用的,尤其是当其他保守性治疗均无效或者手术等造成医源性损伤时。双盲研究证口服阿片类药物如可待因、吗啡有明显的镇痛作用,且未发现呼吸抑制的征象,但是相比于安慰剂组和NSAIDs组副作用的发生率明显增高。尽管此研究中包含了头痛和颈痛的患者,但未对TMD患者长期使用阿片类药物的情况进行评估。
长期使用阿片类药物更值得关注的问题是药物成瘾,从而发生非法获取药物的不良行为,这个现象包含了生理依赖和耐药,需要持续增加药物的剂量以获得满足感。治疗范围内生理依赖和耐药的发生并不等同于成瘾行为,因为如果药物在医学范围是可获得的话,患者并不需要发生寻求药物的行为。类似的,持续释放剂型并不会导致中毒和撤退的循环。
考虑到NSAIDs类药物长期使用伴随的严重副作用,且对某些特定的头面部疼痛情况疗效不佳,因此当其他一些保守治疗方法都失败时,可以考虑使用阿片类药物。持续释放的缓释制剂能最大限度地防止疼痛的波动,标准剂型可以减少药物的作用时间。如需对慢性TMD患者给予阿片类药物,必须进行严格的筛选,防止发生觅药行为和人格障碍,同时严密的监测药物剂量,减少副作用的发生率,对药物的调整也要密切注意。
(七)抗抑郁药
抗抑郁药用于包括头面部疼痛在内的各种疼痛的治疗已经有近30年的历史了。关于抗抑郁药的对照研究表明,其镇痛作用并不依赖于抗抑郁的药理活性,镇痛剂量明显低于临床用于抗抑郁治疗的剂量,而且对无抑郁症的患者同样有效。关于非头面部疼痛诸如糖尿病神经痛和带状疱疹后神经痛的研究发现,三环类药物如阿米替林,能抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,比选择性抑制一种神经递质的药物疗效更好。
低剂量的阿米替林用于慢性疼痛患者的研究证实了抗抑郁药镇痛作用不依赖于抗抑郁作用,阿米替林小剂量(平均剂量24mg/d)用于慢性头面部疼痛患者的治疗效果与较高剂量(平均剂量129mg/d)相当,通常的抗抑郁治疗剂量为75~125mg/d。25mg/d阿米替林服用3周用于慢性非癌性疼痛患者的效果明显优于安慰剂组。比较25mg、50mg和75mg阿米替林不同剂量组的治疗反应,发现随着剂量的增加镇痛效果和睡眠改善逐步增强,但在75mg剂量组副作用的发生率也显著增加。如果该药的镇痛疗效需通过抗抑郁作用才能发挥则这些研究中的镇痛剂量应和抗抑郁剂量相当。
四、治疗建议
通常用于TMD和其他慢性头面部疼痛治疗的各种类型药物的研究并不能提供充分的数据来给出一个基本治疗原则。考虑到伴随着市售的非处方药(如NASIDs)的长期使用,这些类型的药物并不能带来足够的治疗效果,相反却能引起潜在严重毒副作用。我们需要关于TMD和相关头面部疼痛患者的良好对照的试验研究,来提供临床使用的治疗时间、评估疗效和毒副作用的适当指标等信息。因此,临床医师应把目前用于TMD治疗众多类型的药物看做未经临床严格证实的治疗措施,在有临床疗效的前提下有限制性的短期使用同时密切监测可能发生的副反应。
是否使用传统的NSAIDs类药物或者新型的选择性COX-2抑制剂,取决于NSAIDs药物运用是否恰当,例如对有胃病风险的患者,可以考虑使用COX-2抑制剂同时合用胃保护药物。基于已证实对头面部手术后和骨关节炎、风湿性关节炎有效,当TMD患者同时伴有炎症反应存在时,可以考虑NSAIDs药物和选择性COX-2抑制剂。对颞下颌关节滑膜炎/囊炎或颞颌关节骨关节炎急性发作期短期内治疗也可采用选择性COX-2抑制剂。一旦开始给患者使用该类药,同时需进行密切的监测以保证用药安全。
抗抑郁药和抗惊厥药也被报道对许多头面部疼痛伴技能障碍有效,包括如面肌痛和纤维肌痛综合征在内的多种神经病变和肌肉功能障碍引起的疼痛。而且,NMDA受体阻断剂为头面部疼痛患者提供了一种新的药物辅助治疗方式。不过这些药物大多常规用于神经病理性疼痛的治疗,对TMD的疗效尚无系统的评测,也无证据推荐在TMD发病早期就开始使用。
制定对头面部复杂的神经病理性疼痛的治疗方案取决于医师的知识背景、专业(口腔科或者神经内科)、经验和对患者诊断治疗的关注,如图所示。当大多数保守治疗均无效或者已达需要特殊治疗要求的(如颞下颌关节植入物或者多次进行手术者),应考虑使用阿片类药物,尽管阿片类药物有发生依赖和耐药的风险,但此时使用比采用更多次手术方式造成医源性损伤或者其他临床验证尚不明确的治疗方式要更有利。
五、几种常见慢性头面部疼痛的治疗
(一)原发性神经血管源性头痛
此类头痛包括有偏头痛、丛集性头痛、阵发性头痛和伴头部自主神经症状的短暂单侧神经痛样头痛发作(SUNA)等(表16-5),除了要向患者解释配合治疗过程外,其治疗主要涉及急性发作期的治疗和预防性治疗。
表16-5  原发性神经血管源性头痛
类型        IHS分类(after International Headache Society (2004))
偏头痛        有先兆的偏头痛
        无先兆的偏头痛
三叉自主神经性头痛        丛集性头痛
        阵发性头痛
        SUNCT(短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪)
其他原发性头痛        持续性半侧颅痛
1.偏头痛的治疗  HIS分类定义的慢性偏头痛为15天以上或者超过1个月的偏头痛。治疗时应首先帮助患者识别清楚哪些状况会造成头痛发作或加重,从而在日常生活时避免这些情况的发生。是否需要进行预防性治疗取决于头痛发作的频率和缓解的难易程度。是否需要开始进行预防性治疗的一个简单的规则是,每月发作1~2次则不需要,每月3~4次可以考虑治疗但并非必须,每月发作5次以上者则必须进行。有关预防性治疗的细节见表16-6。偏头痛急性发作时的治疗分为疾病非特异性治疗(镇痛药和NSAIDs药物)以及疾病特异性治疗(麦角相关复合物和曲坦类药物),详见表16-7。
表16-6  用于偏头痛预防性治疗的药物
药物        剂量        副作用
苯噻啶        0.5~2mg/d        体重增加、困倦
心得安        40~120mg, b.i.d        精力下降,疲倦,体位综合征,哮喘者禁忌
美西麦角        1~6mg/d        困倦,脱发,腿痛,腹膜后纤维化(每服药6月必须停药一月)
三环类药物
阿米替林
二苯噻庚英
米帕明        25~75mg 夜间        困倦。注:尽管总体治疗量为1~1.5mg/kg,有的患者对药物极其敏感,可能只需要10mg的总量即可
丙戊酸盐        400~500mg, b.i.d        困倦,体重增加,震颤,脱发,胎儿畸形,血液系统和肝脏异常
氟桂利嗪        5~15mg/d        疲倦,体重增加,抑郁,帕金森综合征
加巴喷丁        900~3600mg/d        眩晕,镇静
托吡酯        50~200mg/d        感觉异常,认知障碍,体重减轻


表16-7  治疗偏头痛急性发作时的口服药物
非特异性治疗  常与抗吐药/促进胃动力药(如多潘立酮10mg或甲氧氯普胺10mg)合同

阿司匹林900mg
对乙酰氨基酚1000mg
NSAIDs:萘普生500~1000mg,布洛芬400~800mg,托芬那酸200mg
特异性治疗
麦角衍生物:麦角胺1~2mg
曲坦类:舒马普坦50mg或100mg,那拉曲坦2.5mg,利扎曲普坦10mg
佐米曲坦2.5mg,依来曲普坦40mg或80mg,阿莫曲坦12.5mg,
夫罗曲普坦2.5mg

    2.丛集性头痛(CH)的治疗  丛集性头痛又称组胺性头痛,其临床特点是反复的密集性发作的头痛。其发病机制是患者头痛时头颅外动脉扩张现象,因此传统上列为血管性偏头痛特殊类型。但与内分泌紊乱无明显关系,更年期发作不见减少,发作时血浆中5-HT并不减少,而组胺升高,由于颈部血管对组胺超敏反应所致,紧张、饮酒、过敏体质等均可能诱发。故患者应戒烟戒酒,尽量避免接触汽油涂料等挥发性物质和可能的过敏原,饮食因素对CH并无太大影响。CH可分为:①周期发作型;②慢性型;③转换型即慢性发作性偏侧头痛。CH发病前无先兆,常在夜间或患者熟睡后突然发作,头痛剧烈而被惊醒,在短时间内达到高峰,开始在一侧眼眶周围或眼上方,迅速扩展到同侧额处,以至一侧面部,甚至同侧肩、颈部。疼痛性质为跳痛或烧灼样疼痛,站立时疼痛减轻,发作时多伴有同侧眼部、面部发红,流涕,鼻塞,流泪,颞动脉充盈及病侧皮肤温度升高,每次发作持续数十分钟,极少超过24小时。发作多在同一侧,每天以十分规律的方式发作,少数病例可出现霍纳氏征,连续数周和数月后头痛停止。若间隔数月或数年再发作又称慢性丛集性头痛。 一般认为,本病的发生系由于头部的某些局部血管,主要为颈外动脉尤其是颞浅动脉分支,偶或颈内动脉系统出现急性发作性扩张所致。
因CH发病迅速,头痛剧烈,常规的口服药物(阿片类药物、NSAIDs药物和联合使用镇痛药)吸收较慢,若增大剂量非但不会增强疗效反而还会增加副作用的发生。丛集性头痛急性发作的治疗主要包括以下几种药物:①5-HT1B/1D激动剂——曲坦类药物。研究发现,皮下注射舒马曲坦6mg能在15分钟内控制住头痛的发作,当剂量高达12mg时疗效并不增强而副作用发生率增加。还有研究显示,皮下注射舒马曲坦用于慢性型CH的疗效比周期发作型CH略差8%左右。尽管该药的一般耐受性良好,但对于有心肌缺血性疾病或未控制高血压的患者仍为禁忌,对那些中年尤其吸烟伴心血管疾病的患者要慎重使用。鼻内吸入舒马曲坦疗效较皮下注射稍差但对某些患者也是有效的。目前不常规推荐但认为鼻内佐来曲普坦对CH也有一定的疗效。②吸氧:是治疗CH的一种安全有效的方法,但对其他类型的神经血管源性头痛无效。通过面罩吸入100%的氧,流量6~10L/min,吸入10~15分钟,80%的病人头痛可以明显好转。③利多卡因:可用4%的利多卡因20~60mg滴入鼻内。方法是:使病人仰卧,头向后仰30°~45°,并向疼痛侧旋转20°~30°,将约1毫升利多卡因缓慢滴入疼痛侧鼻孔,使病人体位保持几分钟。如果病人鼻充血,可先滴入几滴0.5%去氧肾上腺素使鼻孔通畅。此法可反复应用。④麦角衍生物:双氢麦角胺静脉注射或鼻内喷雾均被认为对CH治疗有效,尽管没有大型试验研究,临床经验证实静脉注射双氢麦角胺能在15分钟内可使疼痛缓解,但考虑到CH发作高频率和高强度,此法并不适用于长期使用。双盲对照的研究显示双氢麦角胺1mg鼻内喷雾能显著减轻疼痛的强度,临床推荐剂量为2~4mg。
丛集性头痛的预防性治疗有以下几方面:①维拉帕米:1983年维拉帕米(160~720mg/d)最早被报道对慢性CH的预防有效。后来还发现,维拉帕米对周期发作型CH和慢性型CH的预防均有效,有临床研究的使用剂量为240~960mg/d(显著高于临床心内科使用剂量),由于该药能降低房室结的传导,使用时需密切监测ECG变化(如PR间期)。②锂剂:平均600~900mg/d,需连续用药2周。副作用包括虚弱、恶心、干渴、震颤、说话急促不清和视物模糊,禁忌NSAIDs药物、利尿剂和卡马西平联合用药。③二甲基麦角新碱(美西麦角):是一种麦角生物碱,是5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体拮抗剂,5-HT1B/1D受体激动剂。剂量为4~10mg/d,个别病人需达16mg/d才能终止发作,疗程4~6周。④双氢麦角胺,每次0.2~0.5mg,每日3次;麦角胺:麦角胺片2mg,每天2~3次。长期用药应注意其副作用。⑤肾上腺皮质激素:如泼尼松剂量为10~80mg/d,疗程为2周。起效后应逐渐减量。⑥褪黑素:研究发现CH患者血清褪黑素水平降低,尤其是病情发作时。目前此方面研究刚起步,推测褪黑素将会成为一种有效的辅助用药。
3. SUNCT的治疗  较少见,因而认识不足多被误诊。该综合征特征表现为频繁发作性、短暂持续性的单侧眼痛及同侧自主神经表现。发病机制不详,可能与三叉神经痛和丛集性头痛的发病机制相关。SUNCT的临床表现:男性多见,男∶女=17∶4。表现为阵发性、剧烈的单侧眼周、眶或颞部刺痛或跳痛。持续时间介于5~250秒。发作频繁,一般5~6次/小时,亦可多达30次/小时;每天发作介于6~77次,平均28次/日。自主神经症状突出,以结膜充血和流泪最多见,其次为前额出汗和鼻溢。发作可累及两侧,但仍以一侧为重。本型被认为是较为顽固的一类头痛,对其他头痛有效的药物如NSAIDs(吲哚美辛)、对乙酰氨基酚、5-HT受体激动剂(曲坦类)、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂等对此型疼痛均无效,卡马西平可能有部分改善作用。严格来说对SUNCT的急性发作没有有效的治疗方法,对亚急性发作,有研究发现静脉注射2~4mg/kg利多卡因能快速控制发作症状,但同时需密切注意生命体征的监测。对于SUNCT的预防性治疗,据研究报道拉莫三嗪对某些患者有一定的疗效,每日剂量100~300mg对七位患者的症状能得到完全的缓解,对另两位患者能有80%程度的改善。此外还有一些报道发现某些SUNCT患者对加巴喷丁(900~2 700mg/d)和托吡酯(50mg/d)的反应良好。但这些都没有经过大型的随机对照研究所证实。
(二)紧张型头痛
紧张型头痛(tension-type headache,TTH),又称肌收缩性头痛、压力性头痛等,是原发性头痛中最常见的一种。起病多在30岁前后,女性多于男性。不同的研究显示,人的一生中,紧张型头痛的患病率从30%~70%不等。紧张型头痛确切的发病机制目前仍不清楚,以前多认为此型头痛主要是心因性的,如焦虑、抑郁、应激、心理紧张、疲劳等,可使颈肩部的肌肉痉挛和血管收缩。近年的研究表明紧张型头痛的发病有着其神经生物学的基础,尤其是在较严重的亚型。如5-羟色胺、乳酸、缓缴肽等致痛物质的局部积贮;细胞内、外钾离子转运障碍;肌肉、肌筋膜的血液循环障碍等都可导致紧张型头痛。紧张型头痛的特点是从枕部、颞部或额部开始的,较固定的,非搏动性,单侧或双侧头部钝痛、胀痛,或是“像被老虎钳钳住一样”的紧束感。多在下午或傍晚开始,通常每天均有发生,可持续数天、数周或数月。常伴有颈部、颞肌、咬肌的压痛,很少伴有恶心、呕吐或全身不适。慢性紧张型头痛亚型是长时间由频发阵发性紧张型头痛演变而来,诊断标准为:A. 平均每月发作15天,且在3个月以上(每年≥180天),并符合诊断标准B-D;B. 头痛持续数小时或持续不断;C. 疼痛至少具备下列特点中的两项:①双侧头痛;②性质为压迫性或紧箍样(非搏动性);③轻度到中度头痛;④日常活动如步行或上楼梯时头痛不加重。D. 需具备下列两项:①畏光、畏声或轻度恶心中不超过一项;②无中或重度恶心,亦无呕吐。
轻度紧张型头痛的病人大多自服止痛剂控制症状, 而当头痛的发生频率、严重程度、持续时间增加时才会就诊。一般这种头痛加重与紧张、焦虑、抑郁相关并且伴有颅周肌肉的压痛和痉挛, 这些因素可形成恶性循环而使头痛无法缓解, 急性药物治疗的主要目的就是打破这种循环。
1.非甾体类止痛剂
(1)阿司匹林:是最常用于紧张型头痛急性治疗的药物, 大多数研究把阿司匹林650mg 的止痛效果作为一个标准剂量。
(2)对乙酰氨基酚: 治疗紧张型头痛疗效不及阿司匹林, 但其胃肠道副反应相对较轻, 所以对乙酰氨基酚可能对轻到中度紧张性头痛是一个较好的药物。急性治疗的初始剂量是1000mg,1~2小时内的重复剂量是1 000mg。
(3)布洛芬: 在慢性紧张型头痛的治疗中起效较早。在400mg布洛芬与1 000mg对乙酰氨基酚治疗紧张型头痛的随机临床试验中,布洛芬的止痛作用明显优于对乙酰氨基酚。一项低剂量的布洛芬自服治疗轻、中度头痛的临床试验表明,200mg 布洛芬的止痛作用与500mg阿司匹林相当,但优于安慰剂。
(4)萘普生: 具有有效的止痛、抗炎、解热作用。萘普生是一个耐受性好的止痛药, 它对紧张型头痛的治疗作用明显优于对乙酰氨基酚和安慰剂。
(5)酮洛芬:急性治疗的初始剂量是75mg, 1~2小时内的重复剂量是50mg。50mg 酮洛芬治疗中度到重度的发作性紧张型头痛是有效和耐受性好的止痛剂。Lange 等进行了低剂量酮洛芬的试验, 结果表明12.5mg或25mg 酮洛芬与200mg 布洛芬、275mg 萘普生钠相比对紧张型头痛的治疗是有效而安全的。
2.肌肉松弛剂  大约50%~60%的紧张型头痛的病人伴有肌肉病症, 包括肌肉痉挛、压痛和压痛阈降低。理论上认为, 松弛颅部肌肉或纠正多突触的中枢神经系统中间神经元的功能失调应该对紧张型头痛的疼痛症状有所帮助, 但在实际上这些治疗并不令人满意。常用的药物有力奥来素、安定、替托尼定、丹曲林钠等, 经验性的治疗包括力奥来素10mg一日三次,安定每次10mg,最大剂量每次急性发作30mg,替托尼定每次1mg,最大可达3mg/d。
3.镇痛剂和镇静药联合使用  当几种不同作用机制的止痛药联合应用时可以增强止痛效果, 联合应用后由于每种药物的剂量降低而使其副作用减轻。大规模临床试验证实, 含对联合使用130mg或200mg的咖啡因,止痛作用明显优于单纯使用1000mg 对乙酰氨基酚。一项随机双盲多中心安慰剂对照试验还表明, 同时服用布洛芬和咖啡因的止痛效果比单用其中一种药物好。常用的止痛合剂还有: ①阿司匹林-咖啡因-异丁巴比妥;②对乙酰氨基酚-咖啡因-异丁巴比妥。止痛药合剂的主要缺点是药物依赖和反跳性头痛。因此, 严格地控制这些药物的摄入是十分重要的。
预防性治疗紧张型头痛的首选药物是三环类抗抑郁药,主要机制是抑制去甲肾上腺素和5-HT在中枢神经系统神经末梢的再摄取。阿米替林是研究得最多的药物, 因而被用作衡量其他治疗的标准。大多数专家认为阿米替林是最好的长期应用药物。其他的三环类抗抑郁药如多虑平、丙米嗪、麦普替林、去甲替林等也可用于紧张型头痛的预防。三环类抗抑郁药的严重的副作用包括心律失常、青光眼、顽固性便秘、尿潴留等。妊娠、哺乳、窄角型青光眼、尿潴留时禁用。阿米替林治疗的初始剂量为睡前口服25~50mg , 然后每周增加25mg , 直到获得良好的治疗效果而副作用较少时为止。有报道认为阿米替林治疗紧张型头痛主要对慢性紧张型头痛有效而对发作性紧张型头痛无效。对于有心脏病的病人,多虑平可以被使用,阿米替林和丙米嗪由于有导致心律失常和猝死的危险而禁忌使用。阿米替林和多虑平的常用剂量是75~100mg/天。
除了药物治疗外,心理治疗、行为学治疗和物理治疗等也都有着一定的作用。
(三)三叉神经痛
三叉神经痛是一种常见病, 其发病机制尚无定论, 常与高血压、动脉硬化、贫血有关。患者大多为一侧患病, 右侧较多。患者中绝大多数是第二支或第三支受累, 第一支少见。三叉神经痛的特点为阵发性剧烈疼痛, 如电击、刀割、针刺或烧灼样。发作时间短暂, 在数秒至1分钟左右。每天可发生数次至数十次, 并有愈来愈重的趋势。疼痛的部位常固定不变, 相当一部分病人颜面有一个或多个扳机点, 对触觉及运动极为敏感, 有一触即发的疼痛。
治疗方法包括:①口服药物治疗。②可用局麻药作发病神经的传导麻醉, 或作患侧颈封。也可用局麻药加维生素。作穴位或神经干封闭。③无水乙醇一般注射于神经干附近, 阻断神经的传导作用以达止痛目的。但第一支禁用此法。④在可控温条件下将射频电热作用下用于三叉神经半月神经节及后根, 此法安全, 止痛效果好, 并能保留触觉。⑤对严重病例, 可考虑手术治疗。
主要治疗药物有: ①卡马西平:是目前认为治疗三叉神经痛首选的药物。治疗开始口服0.1~0.2g, 每日1~2次。逐渐加量, 直到疼痛消失, 维持2周左右, 再逐渐减量。一般每日用量0.4~0.6g, 最大剂量不超过1.2g/d。②苯妥英钠: 成人开始治疗每次0.1g, 每日3次口服, 逐渐增量, 最大不超过0.8g/d, 待疼痛消失1 周后再逐渐减量。肌肉或静脉注射一次0.125~0.25g, 每日总量不超过0.5g。副作用有头晕、嗜睡、共济失调。③氨苯氨丁酸: 可作为以上两种药物的替代药物。剂量为每次10mg, 每日3 次, 逐日加量至每日60~80mg。副作用有嗜睡、恶心或呕吐。④氯硝安定: 口服开始剂量为1mg/d, 分3 次口服, 即可产生治疗效应, 而后每3日调整药量0.5~1mg, 直至有满意的治疗作用, 维持剂量为3~12mg/d。此药个体差异大, 最大可达20mg/天。停药时应逐渐减量。⑤维生素B12: 每次100μg, 每日1 次, 肌肉注射,连用10天, 改为每周2~3 次, 持续3周。常与卡马西平或苯妥英钠合用。⑥山莨菪碱: 即654-2, 口服每次5~10mg, 每日3次。肌注每次10mg, 每日2~3次。⑦加巴喷丁,每日300mg渐增至300~400mg,一日三次,最大量可达600~800mg,一日三次。
(刘小明)

第三节 慢性颈肩部疼痛
颈肩痛是由颈椎骨、关节、韧带、肌肉、筋膜及肩关节软组织病变或内脏疾病引起的一种常见综合征,又称颈臂痛。表现为局部疼痛。发病原因中以退行性病变引起的为最多见。在20世纪70年代左右,颈肩部疼痛被主要归因于颈椎病,其治疗是阿司匹林和理疗。随着时间的推移和研究的深入,这种观点和措施受到怀疑并被驳斥。然而目前它们仍然存在,只是阿司匹林被NSAIDs类或其他一些不能有效缓解颈痛的药物所替代。尽管牵引和颈圈等理疗方式被更为精细的手法疗法所替代,仍不是有效的镇痛治疗。在各种常规的治疗方法中,适当的身体锻炼是唯一有阳性证据的一种,但它是非特异性的非治疗性干预措施,基于引起疼痛的原因的情况和诊断,锻炼可以减轻疼痛但不能消除疼痛。随着研究技术的发展,一种经典的生物医学疗法被证实对颈部疼痛有效。颈椎关节突关节痛是引起颈部疼痛的一个重要原因,它有相应的神经支配,在正常志愿者能引起疼痛。对患者的关节进行神经阻滞或麻痹能大大减轻甚至完全消除其颈痛症状。而且,颈椎关节突关节痛并不是一种罕见的特殊的现象,是慢性颈痛的最常见基础,其治疗是被证实能获得完全镇痛效果的唯一方法。然而,颈椎关节突关节痛并不是引起颈痛的唯一和全部原因,还有大约40%的患者是由其他原因所致,其中椎间盘疾病是一个突出的原因,遗憾的是关于此的研究目前还很有限。
一、解剖基础
颈椎包括7个椎骨和6个椎间盘。椎骨由前方的椎体和后方的椎弓组成。椎弓由一对椎弓根、一对椎弓板、一个棘突、一对横突和两对关节突组成。椎弓根与椎体后外侧相连,其上下缘各有一个凹陷(椎骨上、下切迹),两个相邻椎骨的上下切迹围成椎间孔,脊神经及血管由此通过。椎体周围有前纵、后纵韧带。颈椎椎体上面两侧有突起,称钩突,与上位椎体的底面两侧缘的凹陷组成钩椎关节(Luschka关节)。颈1~4脊神经前支组成颈丛神经,分布枕、颈前、上胸部的皮肤、肌肉。颈5~胸1脊神经前支组成臂丛神经,支配肩部及上肢的肌肉及皮肤。部分交感神经节后纤维加入颈丛及臂丛。另一部分交感神经攀附动脉(如椎动脉),到达动脉支配的器官。颈椎横突有横突孔,椎动脉由横突孔上行经枕大孔进入颅腔后,左右椎动脉汇合成基底动脉。
广义地说,肩关节包括肩肱关节、肩锁和胸锁关节以及肩胛骨与胸廓之间的滑动部分,其中肩肱关节为最主要。狭义的肩关节即肩肱关节。肩关节是人体中活动度最大,但又是不稳定的关节。
第一肋骨、锁骨、胸骨和第一胸椎围成的间隙称为胸廓出口,臂丛神经,锁骨下动、静脉和前斜角肌等由此通过。臂丛神经和腋血管在肩关节内侧的腋窝向下到上臂。当肩部肌肉张力低,肩下垂时,锁骨与第一肋骨与前斜角肌之间间隙缩小,或该处有解剖异常,臂丛神经和锁骨下血管即可受挤压,这称为胸廓上口综合征。
二、病因和发病机制
因颈肩部的解剖结构复杂,神经血管间关系又密切,故引起颈肩痛的因素也很多。
(一)肩部疾病
能引起颈肩痛的肩部疾病,有肩周炎、肩袖断裂等。因肩部感觉由颈3~8神经根传入,故肩部疾病可通过同节脊髓反射引起颈部和上肢的反射性疼痛。
1.肩关节周围炎  见于中年以后,是肱二头肌腱(长头与短头),肩峰下滑囊,冈上肌腱及肩肱关节囊等不同部位不同程度的炎症的总称。当上肢于外展位屈伸肘关节时,肱二头肌长头肌腱易被磨损,长期磨损引起腱鞘充血、水肿与增厚,导致粘连改变,产生症状。该肌的短头也可在喙突附着处引起炎症。冈上肌腱劳损也可引起冈上肌腱炎及肩峰下滑囊炎。上述这些肌腱炎(包括关节囊病变),长时间后造成肌腱粘连。肩肱关节因滑膜腔粘连,关节囊容积减少,向各方向的活动度均明显受限,肩部僵硬,呈"冻结状态"即所谓冻结肩,颈肩部会感疼痛。
2.肩袖断裂  肩袖(主要是冈上肌腱)附着在肱骨大结节。长期外展上举活动,使肩袖长期在肩峰、肩峰下滑囊与肱骨大结节之间撞挤,加上肩袖组织血运差,故容易产生劳损且不易愈合。经常受外力则容易发生肩袖完全或不完全断裂,引起肩痛,上举外展困难,此即所谓撞挤综合征。
3.肩头关节周围的骨折、肩肱关节(有时肩锁关节)脱位,肩关节结核,炎症及肿瘤等引起的颈肩痛  较少见。
(二)颈部疾患
包括退行性变、损伤、炎症等可引起的颈肩痛。
1.退行性病变  即颈椎病。好发年龄为40岁以上中老年人,常见病变在颈5~6、颈6~7。泛指颈段脊柱病变后所表现的临床症状和体征。目前国际上较一致的看法是指颈椎间盘退行性变,及其继发性椎间关节退行性变所致脊髓、神经、血管损害而表现的相应症状和体征。从本病定义看,是脊髓、神经、血管受到刺激或压迫而表现的一系列症状、体征,主要可分为四型。
(1)神经根型颈椎病:颈椎病中神经根型发病率最高(50%~60%)。是由于颈椎间盘侧后方突出、钩椎关节或关节突关节增生、肥大,刺激或压迫神经根所致。临床上开始多为颈肩痛,短期内加重,并向上肢放射。放射痛范围根据受压神经根不同而表现在相应皮节。皮肤可有麻木、过敏等感觉异常。同时可有上肢肌力下降、手指动作不灵活。当头部或上肢姿势不当,或突然牵撞患肢即可发生剧烈的闪电样锐痛。检查可见患侧颈部肌痉挛,故头喜偏向患侧,且肩部上耸。病程长者上肢肌可有萎缩。在横突、斜方肌、肩袖及三角肌等处有压痛。患肢上举、外展和后伸有不同程度受限。上肢牵拉试验阳性:术者一手扶患侧颈部,一手握患腕,向相反方向牵拉。此时因臂丛神经被牵张,刺激已受压之神经根而出现放射痛。压头试验阳性:患者端坐,头后仰并偏向患侧,术者用手掌在其头顶加压。
(2)脊髓型颈椎病:约占颈椎病的10%~15%。脊髓受压的主要原因是中央后突之髓核、椎体后缘骨赘、增生肥厚的黄韧带及钙化的后纵韧带等。由于下颈段椎管相对较小(脊髓颈膨大处),且活动度大,故退行性变亦发生较早、较重,脊髓受压也易发生在下颈段。脊髓受压早期,由于压迫物多来自脊髓前方,故临床上以侧束、锥体束损害表现突出。此时颈痛不明显,而以四肢乏力,行走、持物不稳为最先出现的症状。随病情加重发生自下而上的上运动神经原性瘫痪。有时压迫物也可来自侧方(关节突关节增生)或后方(黄韧带肥厚),而出现不同类型的脊髓损害。
(3)交感神经型颈椎病:本型的发病机制尚不太清楚。颈脊神经没有白交通支,但灰交通支与颈交感神经及第1、2胸交感神经节的白交通支相连。故颈椎各种结构病变的刺激通过脊髓反射或脑-脊髓反射而发生一系列交感神经症状:
1)交感神经兴奋症状:如头痛或偏头痛,头晕特别在头转动时加重,有时伴恶心、呕吐;视物模糊、视力下降,瞳孔扩大或缩小,眼后部胀痛;心跳加速、心律不齐,心前区痛和血压升高;头颈及四肢出汗异常以及耳鸣、听力下降,发音障碍等;
2)交感神经抑制症状:主要表现为头昏、眼花,流泪,鼻塞,心动过缓,血压下降及胃肠胀气等。
(4)椎动脉型颈椎病:颈椎横突孔增生狭窄、上关节突明显增生肥大可直接刺激或压迫椎动脉;颈椎退变后稳定性降低,在颈部活动时椎间关节产生过度移动而牵拉椎动脉;或颈交感神经兴奋,反射性地引起椎动脉痉挛等均是本型病因。当患者原有动脉硬化等血管疾病时则更易发生本病。临床表现有:
1)眩晕:为本型的主要症状,可表现为旋转性、浮动性或摇晃性眩晕。头部活动时可诱发或加重。
2)头痛:是椎-基底动脉供血不足而侧支循环血管代偿性扩张引起。主要表现为枕部、顶枕部痛,也可放射到颞部。多为发作性胀痛,常伴自主神经功能紊乱症状。
3)视觉障碍:为突发性弱视或失明、复视,短期内自动恢复。是大脑后动脉及脑干内3、4、6脑神经核缺血所致。
4)猝倒:是椎动脉受到刺激突然痉挛引起。多在头部突然旋转或屈伸时发生,倒地后再站起即可继续正常活动。
5)其他:还可有不同程度运动及感觉障碍,以及精神症状。椎-基底动脉血供不足的临床表现常为突发性,并有反复发作倾向。在复发中其表现可不完全相同,神经检查可正常。
(5)急性颈部软组织损伤引起的颈肩痛:当头部直接受外力打击,或头部遭受突然加速或减速,迫使颈部发生过度活动,造成软组织损伤。轻者仅有肌肉、韧带和肌筋膜受损,重者可发生颈椎骨折脱位。最常见的为睡眠姿势不良所致(落枕)。
(6)慢性软组织劳损,也能引起颈肩痛:由于急性损伤治疗不彻底或骨关节变化,可出现颈背、肩胛部软组织的继发病变,产生慢性颈肩痛,称为慢性劳损或肌筋膜炎。
(7)颈椎本身病变:如结核、炎症和肿瘤等引起的颈肩痛,较少见。
(三)颈、肩交界处疾病
颈神经从椎间孔穿出,与锁骨下动、静脉共同通过胸廓出口到肩部内侧,组成上肢的神经和血管,该处解剖结构主要是锁骨,第一肋骨和前斜角肌。当出现解剖异常或肩下垂等因素,神经血管囊有可能受挤压。最常见的原因是第7颈椎旁长出的一条(或一对)肋骨,称为颈肋,属先天性。其末端可有纤维带与第一肋软骨相连,造成挤压。前斜角肌附着点的异常或痉挛肥厚也可造成挤压,称为前斜角肌综合征。
(四)神经系统疾病
如脊髓肿瘤、脊髓空洞症、脊髓侧索硬化、进行性肌萎缩等病也可引起颈肩痛。
(五)内脏疾病
一些内脏疾病可引起颈肩部牵涉性痛,如膈肌与胸膜炎病,痛在右侧的可能由胆石症、胆囊炎、肝病引起。痛在左侧的可能由心脏病(心绞痛或心肌梗死)引起。
三、诊断和鉴别诊断
根据病史、临床表现、神经系统检查、X射线检查来诊断。
1.病史  中老年人颈肩痛首先应考虑颈椎病、肩关节周围炎等病。中青年人应考虑颈肩软组织劳损、肌筋膜炎。提重物时有颈肩痛与手麻加重的,应考虑颈肋或前斜角肌综合征。起病快而消失也快,多数由于颈肩部肌肉急性劳损(即所谓落枕)所致。有结核病史者,应想到骨关节结核;有风湿病史者,应考虑类风湿性关节炎;有外伤史者应考虑颈肩部创伤。颈痛伴有肩上肢麻痛者,应考虑病因来自颈椎。以肩痛为主,而较颈与上肢痛明显者,应考虑病因来自肩部。
2.临床表现  颈向一侧倾斜,常为颈痛所致。手托肘部怕肩部被碰,常为肩痛所致。肩部肿胀应考虑肩部有炎症(化脓性)或肿瘤。肩关节结核时,局部多半不肿,仅有肌萎缩现象。检查压痛点是鉴别颈肩痛的一个重要方法。有颈椎疾病时,常在颈椎棘突、棘突旁、肩胛骨内缘或内上方找到局限压痛点区;而肩关节疾病则在肱二头肌长头腱鞘、喙突附近,前关节囊处有明显局限压痛点。前斜角肌综合征及颈肋时,在锁骨窝中央有明显压痛区。注意患部活动受限,也是鉴别颈或肩部疾病的重要依据之一。肩关节有代偿活动,检查时务必仔细。肩关节周围炎早期有时只有肩下垂时外旋活动受限,冈上肌腱断裂时,外展上举到一定范围内才出现疼痛。有时颈椎病的颈椎活动受限不很明显。
如果上述检查均无明显发现,而上肢与手的肌肉明显萎缩或有感觉障碍,则应考虑为神经系统疾病引起的颈肩痛。若有明显的上肢麻痛、肌肉萎缩、感觉障碍等症状,应做神经系统方面检查,包括测肌力,上下肢腱反射及病理反射,触、痛觉检查,必要时做肌电图检查。
3.X射线检查  40岁以上病人行颈椎X射线检查能看到不同程度的骨质增生等骨关节退变的变化,若有明显颈肩痛症状可诊断为颈椎病。在正位片上查看有无颈肋。若疑为神经根型颈椎病,须拍斜位片,以观察椎间孔处是否有钩椎关节增生。X线平片显示颈椎生理前凸消失,椎间隙变窄,椎体前、后缘骨质增生,钩椎关节、关节突关节增生及椎间孔狭窄等退行性改变征象。CT或MRI可见椎间盘突出、椎管及神经根管狭窄及脊神经受压情况。脊髓型颈椎病须拍侧位断层检查。为与脊髓病变鉴别,有时须做脊髓造影检查。肩关节周围炎一般都不需拍片,除非老年人有肿瘤史,局部疼痛较重,压痛范围广,此时应拍片以排除转移瘤。若疑有肩袖断裂,须做肩关节造影检查。若疑有颈椎后纵韧带骨化压迫脊髓,则可考虑做电子计算机横断扫描检查(CT),以观察骨化范围及厚度。
四、治疗
首先要找出病因,针对病因进行积极治疗。神经根型颈椎病,绝大多数病人都可采用保守治疗,如理疗、按摩、针灸及牵引,其中以牵引治疗效果较好。为了巩固疗效,每日坚持做颈部伸屈,旋转等功能锻炼。脊髓型颈椎病及少数经保守治疗不见好转的神经根型颈椎病可考虑手术治疗。肩关节周围炎、肱二头肌腱炎、冈上肌腱炎等均可采用局部痛点封闭、理疗、按摩及针灸治疗。肩关节功能锻炼很重要。颈肋、前斜角肌综合征及肩袖断裂等病,经保持治疗不见好转者,可考虑手术治疗。
1.颏枕带牵引  适用于脊髓型以外的各型颈椎病。可解除肌痉挛、增大椎间隙、减少椎间盘压力,从而减轻对神经根的压力和对椎动脉的刺激,并使嵌顿于小关节内的滑膜皱襞复位。坐、卧位均可进行牵引,头前屈15°左右,牵引重量2~6kg。牵引时间以项、背部肌能耐受为限,每日数次,每次1小时。如无不适,可进持续牵引,每日6~8小时,2周为一疗程。
2.理疗  可加速炎性水肿消退和松弛肌肉的作用。
3.自我保健疗法  在工作中定时改变姿势,作颈部轻柔活动及上肢运动,有利于颈、肩肌肉弛张的调节和改善血循环。在睡眠时,宜用平板床,枕头高度适当,不让头部过伸或过屈。
4.药物治疗  目前尚无颈椎病治疗的特效药物,主要是用消炎止痛药、肌肉解疼药、神经营养药及血管扩张药等对症治疗。颈椎病系慢性疾病,如长期使用上述药物,可产生一定副作用,故仅在症状剧烈、严重影响生活及睡眠时才短期、交替使用。当局部有固定而范围较小的痛点时,可局部注射皮质类固醇制剂。如有典型神经根痛者可行颈硬膜外注射,通常用醋酸泼尼松龙1.7ml,加2%利多卡因4ml,7~10天1次,3~4次为一疗程,一般间隔1月可重复一疗程。如注射3次无效,则无需继续注射。关节内注射糖皮质激素用于治疗颈椎关节突关节痛疗效远远不如关节内注射局麻药。在1970到1980年间,有些学者提倡采用经皮射频神经切断术治疗颈椎关节突关节痛,但此技术未经解剖学准确定位,且患者也未经诊断性阻滞的初筛。后来,Lord等人验证了一种改良的脊神经内侧支射频神经切断术,与目标神经平行方向放置电极,而不是如传统做法垂直放置。他们的研究发现,内侧支神经切断能完全的缓解典型颈椎节段水平的颈肩痛,对C2~3水平引起的头痛,此种治疗方法并不能使疼痛得到长期的缓解。一个紧接着的随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,射频神经切断术较假治疗组能显著完全的缓解70%接受治疗患者的颈肩痛症状,疼痛缓解能持续平均280天而不复发。而且,重复操作可以继续保持疼痛的缓解。射频神经切断术在治疗颈肩痛的历史上是一个史无前例的成功,没有其他治疗措施能如此持续的缓解疼痛的发生。
5.手术治疗  诊断明确的颈椎病经非手术治疗无效,或反复发作者,或脊髓型颈椎病症状进行性加重者适于手术治疗。根据手术途径不同,可分为前路手术、前外侧手术及后路手术三种。
(1)前路及前外侧手术:适合于切除突出之椎间盘、椎体后方骨赘及钩椎关节骨赘,以解除对脊髓、神经根和椎动脉的压迫。同时可进行椎体间植骨融合术,以稳定脊柱。
(2)后路手术:主要是通过椎板切除或椎板成形术达到对脊髓的减压。在椎板切除不多即能达到减压目的时,也可辅以后方脊柱融合术。
(金毅)

第四节  腰背疼痛
一、概述
腰背痛是下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛的总称,俗称腰背痛。腰背痛不是单独的疾病,是诸多疾病的共有症状。急性腰背痛持续3个月以上即可称为慢性腰背痛,及时消除急性腰背痛,避免疼痛慢性化是治疗的重要方面。
流行病学研究表明,腰背痛发生广泛。英、美的统计表明每年腰背痛的患病率达75%,其中10%~20%的人需要就医,5%的腰背痛持续6个月以上。德国统计表明老年男性患腰背痛患者达80%,其中1/4持续3个月以上,新加坡2004年的一项统计表明高达70%的成年人患有颈肩腰背痛。
二、腰背痛的分类和产生原因
腰背痛可分为非根性疼痛、根性疼痛和牵涉痛。
非根性疼痛较为常见,多为钝痛,位置深,难定位,晨起发生,翻身时疼痛加重,运动后疼痛可缓解,疼痛可导致腰部僵硬和活动受限。
根性疼痛与周围某一神经根受压有关,多为刺痛,伴有感觉障碍,疼痛沿神经走行放射,腿部疼痛常比腰部严重,运动可导致疼痛加重,立位或坐位疼痛重于卧位。
牵涉痛是内脏或脊髓病变引起的腰背部相应的牵涉部位,如腹膜炎、肾盂肾炎和脊髓炎可引起腰背部牵涉痛。
年轻人的腰背痛以畸形、腰部扭伤、强直性脊柱炎多见。中年人以椎间盘突出、腰肌劳损、肌筋膜痛为常见,老年人以脊柱退变、骨关节炎多见。
从解剖上看椎管、椎间孔、关节突关节、横突与棘突、椎间盘、连接韧带、脊神经与窦椎神经和筋膜的病理改变都可导致腰背痛。
正常胸椎管矢状径13~14mm,横径14~18mm,腰椎管矢状径大于15mm,横径大于20mm。矢状径小于10mm为椎管狭窄,可出现临床症状。下部腰椎的侧隐窝因椎管呈三叶形,易发生狭窄而压迫其内的神经根产生类似椎间盘突出的表现,可称为侧隐窝狭窄症。
椎间孔的上下界为相邻的椎骨椎弓根上下切迹,前面为椎体和纤维环,后面为关节突和关节囊,脊神经根紧贴椎间孔上部出椎管。椎间盘退变使相应的椎间隙狭窄,下位椎骨的上关节突向上嵌入上位椎弓根的下切迹中,造成椎间孔狭窄,并可压迫脊神经根。
关节突关节由椎体的下关节突与下位椎体的上关节突构成,脊柱后伸时关节囊变松弛,易造成内层滑膜的嵌压,人从屈曲位变直立位时偶可出现软骨样半月板结构被关节突嵌压。在腰椎间退变狭窄或腰椎过度前突时,下关节突尖部与相应椎板形成假关节。关节突由脊神经后内侧支支配,关节的炎症、创伤均可导致疼痛,典型的骶1上关节突呈冠状位,其关节面与水平面几乎垂直或稍向后倾,以利腰骶后关节的稳定防止前滑脱,两侧关节面不对称可导致疼痛。
腰3横突最长,是腰部肌肉的主要着力点,其肌肉、筋膜的附着处易产生劳损和疼痛,称第三腰椎横突综合征。过大的第五腰椎横突也可造成第四腰椎神经的压迫。骶1棘突常缺如,导致两侧椎板不连接形成隐裂触到向下弯曲呈钩状的腰5棘突时,伸腰时腰5棘突可压迫硬膜引起腰背痛。
椎间盘共23个,介于颈2至骶1间,颈1、2和骶尾骨间无椎间盘。椎间盘由中央的髓核及其周围的纤维环组成。髓核在胸段位于椎间盘中央,在下腰段位于椎间盘中央偏后,为透明半胶状体,纤维环由胶原纤维及纤维软骨组成,在横断面上呈层状排列,共约12层。纤维环的前部及两侧厚而坚固,前部上由坚强的前纵韧带保护,后部则较薄,大部分纤维附着于椎体软骨板,后纵韧带仅在中线呈条状,特别在腰4、5处更薄,对纤维环几无保护作用,成为椎间盘突出的好发部位。腰5骶1的椎间盘最厚,为前高后低的楔形,所受剪力最大,也是易退变突出的间隙。椎间盘在八岁以后已无血液供应,故损伤后一般难以修复,正常椎间盘可承受70kg/cm2的压力而不破裂,但损伤的椎间盘在3.5kg/cm2的压力下即破裂,随增龄约30岁以后,髓核水分开始减少,纤维和软骨母细胞逐渐代替胶状物质,老年人椎间盘完全变成纤维样结构。所谓盘源性疼痛是指纤维环破裂但无明显突出时,髓核组织经破裂的后侧纤维环进入椎管,在局部产生炎性反应,炎性介质刺激外层纤维环内的伤害感受器并使其致敏导致疼痛。
连接韧带主要是指黄韧带和棘上、棘间韧带,在臀部还有骶髂韧带,老年人黄韧带失去弹性,胶原纤维增生肥厚,后伸时可向椎管内凸起,使矢状径变小,导致椎管狭窄。棘上韧带连接个棘突顶端,在腰4、5及腰5骶1处薄弱或缺如,若弯腰时缺少保护,易造成此处的棘间韧带损伤和劳损。棘间韧带位于相邻棘突间,弯腰时紧张以阻止脊柱过屈。腰椎过度前屈或椎间盘退变造成椎间隙狭窄时可造成棘间韧带损伤和炎性疼痛。
骶髂韧带在身体直立时身体中心经过其前方对其产生一定扭力。弯腰时,腰椎前倾,股后肌群牵拉骨盆后旋可造成骶髂关节扭伤和韧带松弛,产生腰背痛。外力导致骨盆损伤,骶髂关节错位,常伴有骶骨骨折。
棘间韧带、关节突关节损伤易导致脊神经损害。脊神经后内侧支越横突基部在横突与上关节交界处居纤维管内,此处受压也可导致腰背痛。窦椎神经自脊神经外侧2mm处发出,在交感干接受交感神经节后纤维经椎孔入椎管,分支分布到后纵韧带、骨膜、硬膜前部、关节突关节及硬膜外组织、椎间盘纤维环后1/3,窦椎神经受压或局部炎性刺激可导致疼痛。
腰背筋膜内有脊神经后支穿过,筋膜可嵌压神经产生疼痛。臀筋膜内有臀上神经穿过,神经嵌压可导致疼痛。
腰背痛可表现为伤害性疼痛,也可由于中枢和外周神经病损导致神经病理疼痛,由心理因素也可引起心因性疼痛。
三、病史和诊断
(一)病史采集
通常遵循P-Q-R-S-T的原则。
P 激发和缓解因素(Provocative and palliative factors)  询问内容包括坐(椎间盘性的疾病时加重);行走(椎管狭窄时加重、前屈缓解);仰卧(癌症或感染时不能缓解);Valsalva动作(膜内或神经根病变时加重);腰部伸展(椎管狭窄和关节面关节炎时加重)与弯曲(腰部扭伤或纤维肌痛时加重);最舒服的姿势是什么以及这种姿势是否能减轻或消除疼痛或神经根症状?
Q 疼痛的性质(Quality of Pain)  如烧灼/麻刺感、麻木、锐痛或钝痛。
R 疼痛的放射性(Radiation of Pain)  是否放射至腿(神经根)或伴有肠/膀胱的鞍区功能障碍(马尾综合征)或有两侧的臀部和大腿疼痛(椎管狭窄或腹内病变的牵涉痛)。
S 疼痛的严重程度或全身症状(Severity of pain or systemic symptoms)   疼痛VAS评分,发热、体重减轻、排便习惯改变等。
T 疼痛的时间(Timing of Pain)   发病的日期、相关的创伤以及之前是否有相似的发作。
大多数腰背部疼痛是机械性的病因,在2~6周内好转。
(二)辅助检查
1.体格检查  以下检查阳性提示有神经根刺激:
(1)股牵拉试验是评价上部腰神经根(L2~L4)的检查。方法是患者俯卧,检查者轻轻地拉伸其髋部并最大限度地弯曲其膝部。大腿前部(L2、L3)或小腿内侧(L4)疼痛提示有腰神经根损伤。
(2)患者仰卧直腿抬高可评价坐骨神经根(L4~S1)的情况。检查者被动地抬高伸展的腿大约70英寸高。当腿抬至30至70英寸之间时膝以下皮肤放射性疼即为神经根刺激的阳性体征,阳性体征是当腿放低至神经根痛消失的角度后,如果踝关节被动背屈可再次引起疼痛。
(3)小腿十字交叉试验对于检测神经根刺激更为特异但敏感性较差。这一试验中当抬高未受影响的腿时可引起对侧放射痛。
2. 影像学检查
(1)X片检查:怀疑可能有癌症、骨折或炎性脊椎关节病并出现了警示信号则通常应进行X线片检查。对背部疼痛持续时间>4~6周的患者除了对急性腰部扭伤给予适当治疗外也应对脊椎拍片检查。
(2)MRI或CT:当疑有病变必须确诊时可进行MRI或CT的脊髓造影检查。有癌症、感染的预警信号的患者或可能进行手术治疗的患者应进行MRI检查。有时需要对骶髂关节进行MRI或CT检查以诊断早期的强直性脊柱炎。
用钆造影剂的MRI检查适用于之前已经进行过腰椎手术的患者以排除感染或由于瘢痕组织的神经根压迫。病史和体检结果与腰椎神经根病一致的患者在采用保守治疗过程中,病情改善时可不行MRI检查。所有的成像检查结果必须结合临床病史、体检和实验室结果以及电生理学研究解释。
MRI检查适用于有相当数量的没有腰背部疼痛的无症状个体CT扫描或脊髓X光造影术检查结果异常(30%~40%)。MRI检查显示25%~50%的没有腰背部疼痛的个体在一个或多个腰椎间盘水平出现椎间盘膨出或突出。MRI检查中椎间盘膨出或突出通常是巧合,而椎间盘挤压,特别是有腰椎间盘压迫时,通常是背部疼痛的主要病因。
四、治疗
腰背痛初始治疗目标是:①区分根性和非根性疼痛;②如果患者有根性疼痛症状,尤其发现一些提示症状时,要及时请专科医师会诊,交流诊断与治疗意见;③重视腰背痛慢性化的危险因素。
继续治疗目标包括:①减轻疼痛;②重建或改善功能;③预防疼痛慢性化。除了减轻疼痛以外,治疗的主要目的是尽可能地维持和恢复患者的功能,以使其日常工作和活动不受太大影响,要尽一切可能阻断疼痛-痉挛-不良姿势-疼痛的恶性循环,避免因此导致患者的过早退休和残疾。
综合治疗包括:药物治疗、神经阻滞治疗、手术微创治疗、脊髓电刺激疗法、鞘内药物治疗、非药物治疗等。
在腰背痛的药物治疗中,对乙酰氨基酚是公认的第一线药物,其止痛作用与其他的非选择性环氧化酶抑制药相似,但因属非酸性药物,消化道、肾脏、血小板以及心脏的不良反应远低于其他环氧化酶抑制药,如果单药剂量不超过每天4g,合剂或联合用药时每天剂量不超过2g,一般也不发生肝脏副作用(是其主要副作用),因而是安全性高并与其他所有止痛药能发挥止痛协同或相加作用的药物。由于对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低,与其他药物合用不良反应小因而其单剂或合剂得到广泛应用。近几年研究也显示长效强阿片类药物用于中度尤其是重度慢性疼痛治疗安全有效,过度担心其成瘾或乱用缺乏依据。国内慢性非癌痛使用阿片类镇痛药的治疗原则如下:①在其他常用镇痛方法无效时,可使用强阿片药物。②慢性中到重度非癌性疼痛(VAS评分≥5分,诊断明确,如带状疱疹后遗痛,神经源性疼痛,骨关节疼痛,腰背痛,血管神经性疼痛)。③无阿片类药物乱用史,病人必须签署知情同意书。④必须慎重选择有效药物,并进行剂量滴定和治疗方案调整。⑤仅由一位有授权的医师开处方,该医师必须了解病情,与病人对治疗方案和预期效果达成共识。⑥镇痛药物应连续使用,强调充分缓解疼痛和全面提高生活质量,开始治疗后病人应至少每周就诊一次,以便调整处方,治疗稳定后可减少就医次数,如每月一次,每次随访要评估镇痛效果、副作用、功能状况、合并用药情况等。⑦当疼痛加剧,加大药物剂量不能缓解或病人不能耐受阿片类药物,可考虑住院进行药物或剂量调整,必要时应换药或采取综合治疗措施。⑧强阿片类药物治疗后若疼痛缓解,应酌情减量或换用其他药物。目前国内暂定强阿片药物仅用于成人慢性非癌痛,连续使用时间不超过8周。⑨需建立医院保管的病历记录治疗过程中的镇痛效果、功能状态、不良反应及异常行为。⑩若发现病人有觅药、藏药、用药量剧增、多处开药或其他异常行为应停止给药。
NSAIDs药物有镇痛,抗炎,解热,影响血栓形成和免疫功能的作用,是软组织疼痛和骨关节疼痛使用最多的药物。长期应用的危险性过去曾被低估。2004年罗非昔布退出市场启动了对此类药物的重新评价。近2年的文献表明COX2抑制药可引起的心血管不良事件,不用于冠心病患者的长期疼痛治疗,心血管不良事件在布洛芬、双氯芬酸、萘普生等非选择性NSAIDS药物也可发生。另一方面非选择性NSAIDs胃肠道不良反应发生率高,与剂量和用药时间成正比,服用2个月以上的非选择性NSAIDs,平均胃镜下溃疡发生率为21%,甚至有报告服用萘普生仅1周,即有19%的患者出现镜下胃或十二指肠溃疡。上消化道不良反应不但发生率高而且隐匿性强,后果严重,仅半数以上患者在严重发作前并无征兆,美国的研究表明每年死于NSAIDS相关并发症的患者高达15 000到16 500人。胃肠道高风险患者,建议在使用非选择性NSAIDS时加胃黏膜保护剂、抗酸剂或使用选择性COX2抑制剂或对乙酰氨基酚与曲马多或弱阿片类的合剂。2007年美国FDA建议对选择性COX2抑制剂和非选择性NSAIDs药物要修改说明书,增加此类药物可能导致严重消化道事件和心血管事件的黑框警告,在非处方药物的说明书上也应提出上述警告,说明书还要包括适应证、选用最低有效剂量和最短疗程,可能出现不良反应,危险因素等,并建议患者定期进行医学随访。2006年又提出了对中、重度腰背疼痛指南的新建议,建议列出了上消化道不良事件危险因素,指出有危险因素者用药后不良反应发生率远高于一般患者。在需长期用药的人群,如患者不具备危险因素,在使用对乙酰氨基酚的基础上,或使用对乙酰氨基酚效果不佳或使用COX2抑制药或非选择性NSAIDs药(低剂量),对重度患者也可直接使用曲马多或羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼透皮贴剂等强阿片类药物。对中到重度疼痛的老年人和其他使用COX2抑制药或非选择性NSAIDs药物有危险因素的患者也可直接使用对乙酰氨基酚与曲马多、氨酚曲马多或氨酚羟考酮等药物。总之新指南强调了对乙酰氨基酚以及对乙酰氨基酚与其他药物的合剂(如与曲马多的合剂)治疗慢性疼痛的安全性和有效性,强调了环氧化酶抑制药相关的危险因素,建议针对性的使用低剂量短疗程环氧化酶抑制药,有关药物的具体使用方法详见各药物的相关章节。
表16-8  使用NSAIDs类药物上消化道不良事件危险因素
年龄≥65岁
具有伴随性疾病
口服糖皮质激素
消化道溃疡病史
上消化道出血病史
使用抗凝剂
吸烟与饮酒也可能是危险因素
神经阻滞治疗包括:疼痛相关的神经阻滞和痛点药物治疗。通常采用局部麻醉药和糖皮质激素,详见有关章节。
微创治疗包括在我国基层医院广泛使用的小针刀治疗,使用胶原酶硬膜外注射(侧隐窝注射),臭氧治疗椎间盘突出,射频或激光疗法,等离子消融术,椎间盘旋切疗法等。
脊髓电刺激疗法由于需要埋藏永久性电极,对脊髓相关的神经病理性疼痛长期疗效仅为50%,所以用于药物治疗无效的顽固痛。
鞘内药物治疗主要用于需要使用较大剂量阿片类药物的重度慢性疼痛,其适应证和用药方法详见有关章节。
(徐建国)

第五节 骨关节疼痛
一、概述
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一组不同病因导致的有相似生物学形态学和临床表现的疾病。由于多种因素作用引起的关节软骨退变和继发性骨质增生的一种慢性疾病,常表现为软骨退变脱失、软骨下骨硬化或囊性变、关节缘骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。
骨关节炎是中老年人中最常见的关节疾病。60岁以上的人中50%在X线上均有骨关节炎表现,其中35%~50%有临床表现;75岁以上人群中,80%以上有骨关节症状。骨关节炎好发于负重大活动多的关节,如膝、脊柱、髋、手等。
骨关节炎可分为原发性和继发性。原发性多发生于50岁以上,软骨营养和代谢异常,长期应力不均衡,局部生物化学改变,肥胖等全身或局部因素与发病相关。常是多个关节发病,预后较好。继发性骨关节炎常见于先天性关节异常,骨病或外伤导致关节畸形、关节不平、关节韧带损伤和关节不稳定,常发生在单一关节,预后较差。
骨关节炎发病机制涉及软骨代谢异常、软骨的血供和营养不足和软骨的结构损伤,表现为软骨含水量增加,胶原网损伤。软骨损伤后关节软骨及软骨下骨“浸浴”在富含酸性磷酸酶的消化酶的关节液中,从而被破坏,软骨中的“隐蔽抗原”暴露,也引起自身免疫反应,导致继发性损伤。软骨血液循环差,自我修复能力弱,加上长期的关节制动或不正确的固定,都将加重其损害。
二、临床表现和诊断
骨关节炎以50岁以上中老年者多见,男女均可发病,但女性发病年龄似有减低的趋势。早期表现为关节疼痛、肿胀和出现“晨僵”现象,开始活动时疼痛僵直现象较明显,经数分钟到十几分钟活动后减轻,运动量多时又加重,休息后症状缓解。晚期疼痛持续,关节活动受限,关节积液、畸形、骨擦音和关节内游离体,但关节强直少见。脊柱骨关节炎,除有局部疼痛和活动受限外,可因骨赘压迫和刺激神经根、压迫脊髓而引起肢体感觉和运动障碍。过劳、着凉可诱发疼痛发作。本病一般不伴有全身症状。
X线表现为关节间隙变窄,软骨下骨硬化,并可出现囊性变、关节缘唇样增生,骨赘形成,有时有关节内游离体,关节变形或半脱位,可伴有滑膜炎和关节积液。
诊断标准包括:①近1个月大多数时间有关节疼痛。②晨僵≤30分钟。③年龄≥50岁。④X片有骨性增生、骨赘形成,触诊有骨膨大。⑤膝骨关节炎可出现关节内摩擦音、关节绞锁,膝关节不能完全伸直,浮髌实验阳性;髋关节常有髋关节屈曲、内收、外旋活动范围受限,严重时大腿肌肉萎缩,外展肌力下降等表现。满足1、2、3、4条或1、3、5条或1、2、4、5条者可诊断为膝或髋骨关节炎。
诊断时还应评估疼痛强度,功能损害情况,合并疾病及当前的疼痛药物治疗和合并疾病的药物治疗,建议除病史和体格检查外,应检查血尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子、肝功能、免疫功能等。对可能需要使用NSAIDs药物治疗者需评估风险因素,见表16-9、表16-10。

表16-9  NSAIDs不良反应风险
年龄>65岁
长期应用
全身使用糖皮质激素
胃十二指肠溃疡病史
上消化道出血史
使用抗凝药
酗酒史

表16-10  NSAIDs类药物心肾危险因素
年龄>65岁
脑血管病史(有卒中史或一过性脑缺血发作)
心血管病史
同时使用ACEI及利尿药
冠状动脉搭桥术前及术后禁用NSAIDs

三、治疗
1.非药物治疗  是最简单的和首要的治疗方式,目的在于减轻疼痛,改善功能,避免产生严重不良反应。
患者教育包括减肥、自我行为疗法(减少负重和不合理运动)、避免不良姿势、避免长时间跑、跳、蹲或上下楼梯,适当活动和关节功能锻炼,如膝关节在非负重情况下练习屈伸活动,以保持关节最大活动度或采取游泳,蹬自行车等方法活动关节,肌肉训练,如髋骨关节炎时注意外展肌群训练。必要时以手杖、助行器行运动支持。
改变负重力线:根据下肢畸形状况采用相应的矫形鞋或支具以平衡各关节的负荷。
物理治疗包括热疗、磁疗、水疗、超声波、超短波、按摩、牵引、针灸、经皮神经电刺激等。
2.药物疗法
(1)局部药物治疗:对于手部骨关节炎可采用局部药物治疗。各种NSAIDs乳剂、膏剂、贴剂局部外搽可以有效缓解轻到中度疼痛,而且不良反应轻微,主要为局部皮肤反应,全身不良反应发生率发生率极低。
(2)口服镇痛药物:用药前应做风险评估,评估治疗效果和疾病风险的平衡,尽量使用最低有效剂量,由于NSAIDs类药物均有封顶效应,避免过量用药及同类药物联合用药,应根据病人具体情况考虑采用多模式联合镇痛,对连续用药2周以上的患者建议定期查大便隐血试验。
1)对于轻到中度骨关节患者首选的镇痛药为对乙酰氨基酚,300~600mg/次,每天4~6次,最大日剂量为4 000mg,但使用复合制剂时每日最大剂量2 000mg。
2)NSAIDs有确切的抗炎作用,包括非选择性NSAIDs和选择性COX2抑制剂,如果患者具有胃肠道不良反应危险因素,在使用非选择性NSAIDs时应加用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂或胃黏膜保护剂米索前列醇(misoprostol),也可换用选择性COX2抑制剂,选择性COX2抑制剂慎用于有心血管疾病风险患者,禁用于冠状动脉搭桥手术围手术期,非选择性NSAIDs也会不同程度地增加心血管疾病的风险,因此也应权衡疗效和安全性因素后慎重使用。
3)NSAIDs治疗无效或不宜使用NSAIDs的患者可以使用曲马多、阿片类镇痛药或氨酚曲马多或氨酚羟考酮等。由于骨关节炎患者常无明显的局部炎性反应且无脏器副作用,此类药物亦可作为长期使用的一线药物。
(3)关节腔注射:对于中度骨关节炎患者,可联合关节腔注射透明质酸钠类粘弹性补充剂。对减轻关节疼痛,增加关节活动度,保护软骨有确切疗效,一个疗程需注射5~7次(每周一次),疗效可持续数月。对于局部炎性反应明显持续疼痛者也可行关节腔内注射糖皮质激素(地塞米松或得宝松),但长期使用可能加剧关节软骨损害,并可能增加感染机会。因此,关节腔内注射应严格掌握指征,不用于有使用糖皮质激素禁忌证的患者,一般每年注射最多不超过3~4次。
(4)软骨保护剂:包括双醋瑞因、硫酸软骨素、氨基葡萄糖、ASU(鳄梨油和大豆油的非皂化部分)、多西环素等理论上有降低基质金属蛋白酶,胶原酶等活性作用,因而有抗炎止痛,保护关节软骨和延缓骨关节炎发展的作用。此类药物也可能具有抑制过度炎性因子表达或抗过氧化作用,但作用发挥较慢,临床治疗效果有待明确。
3.外科治疗  外科手术的目的在于:①减轻和消除疼痛;②防止或矫正畸形;③防止关节破坏进一步加重;④改善关节功能;⑤有助于进一步明确诊断;⑥综合治疗的组成部分。
手术的方法有关节清理术、截骨术、关节融合术、关节成形术、关节置换术、软骨移植术,可在关节镜下进行或实行开放手术。
(徐建国)

第六节  内 脏 痛
一、        内脏痛的机制
内脏痛与躯体痛不同,躯体痛定位明确、容易辨认,而内脏痛的病人往往诉说不明、疼痛部位不定,常投射到体表(如肌肉和皮肤组织),且常伴有较强烈的情绪反应和自主神经反射。能刺激躯体疼痛感受器的组织伤害往往不会引起内脏疼痛感受器的反应。中空脏器的扩张、肠系膜的牵拉以及内源性化学物质特别是炎症过程产物可产生明显的内脏痛。
(一)内脏痛的结构基础
1. 内脏感觉支配的外周中枢结构  在所有机体组织器官中,内脏是唯一具有两套神经系统支配的器官,包括迷走/盆神经和脊髓神经。所有内脏传入神经纤维都终止于脊髓,除了部分迷走神经终止于脑干,用以在脊髓上水平支配内脏感觉。迷走神经无疑是最长的感觉神经,至少80%的迷走神经轴突为传入纤维,且大部分内脏是由迷走神经支配。双侧迷走神经支配所有的胸腔脏器(包括食管、心脏和呼吸系统),几乎所有的腹腔脏器(包括胃、小肠、肝脏等),以及部分盆腔脏器(包括子宫和近端结肠)。迷走神经传入纤维的胞体位于初级神经节中,更小的位于颈静脉神经节附近。迷走神经传入纤维的终末多止于延髓背侧部的孤束核(NTS)内,还有约5%的迷走神经直接投射至第1~2颈髓,可能参与调节脊髓痛觉和牵涉痛的调节。
尽管迷走神经广泛支配着内脏器官,但一直以来人们都认为迷走神经只具有脊髓传入神经纤维的作用,而与内脏痛觉信息的传递没有关系。目前,越来越多的文献表明迷走传入纤维在化学痛觉(chemonociception)中具有重要作用,并与内脏痛的情绪和不适感有关。脊髓内脏传入神经纤维分别终止于:后角表层(第Ⅰ、Ⅱ层),它也是躯体感受器的终止部位;脊髓中间外侧柱和骶副交感核,可影响交感、副交感传出至内脏的神经冲动;中央部位,即第X层。内脏感觉传入神经分布在多个脊髓节段。除了分布广泛外,大多数内脏(如胃肠道和心脏)也具有一个独立的内在神经系统。胃肠道的内在神经系统支配基本的生理活动如调节分泌、蠕动及血流,也可与外在的肠道感觉支配神经相互作用,但具体作用方式尚不明确。
2. 内脏传入神经纤维和感受性终末结构  除了少数与Pacinian小体相关的Aβ纤维外,绝大多数内脏传入纤维都是细的有髓鞘Aδ纤维或无髓鞘C纤维。目前我们对能量传导的机制或外周神经末梢的结构知之甚少,只能假设大多数外周的内脏传入神经纤维末梢为未被囊化的神经末梢,如同躯体神经Aδ和C纤维一样。这种假设尚未得到直接的实验数据支持,因为除了上消化道和直肠的迷走传入神经末梢外,几乎所有脊髓内脏传入纤维的外周神经末梢都极难鉴别和确定其形态特征。
因为内脏器官的主要感觉之一是疼痛不适,且中空脏器的扩张是一种强度大充足、有害的内脏刺激,所以中空脏器的机械敏感性传入神经纤维应与肌层的紧张和拉伸有关。研究最透彻的是神经节内板状末梢(IGLEs)和肌肉内末梢(intramuscular arrays)。它们都是机械敏感性的神经末梢,并与支配胃的迷走传入纤维相关。IGLEs排列与肌层平行,位于脏器肌层的内在支配肠道肌间神经节表层。它们分布于消化道全程,但在上消化道分布最密集(食管、胃和十二指肠)。迷走传入纤维在支配器官中分支成更短的神经终末,并可终止于一个IGLE单位,产生IGLE簇,或聚集成感受性终末结构。
肌肉内末梢也是一种化学感受器,但和IGLE在形态、分布及所需刺激上有所不同。它是由一串环状结构或纵向分布在肌层的神经末梢所组成,这些神经末梢之间平行排列,并由横桥连接成框架结构。肌肉内末梢的分布比较局限,常位于胃前部、上消化道括约肌,在小肠中不多见。尽管形态和分布不同,研究认为IGLE可能感受肌肉或器官张力并监测其节律性运动,而肌肉内末梢则感应肌肉或器官的拉伸。但由器官扩张引起的急性胃肠道疼痛与迷走传入纤维并无关联,而肌肉内末梢对拉伸(如胃扩张,一种高强度的有害刺激)的可能敏感性也尚不清楚,以致无法确定它们在疼痛感知中的作用。除了机械敏感性神经终末外,在内脏也存在化学受体和热受体,但对它们的形态学研究还是一无所知。机械、化学及热敏感性神经终末的功能特性表明感受性神经终末不仅存在于黏膜和浆膜中,也存在于中空脏器和系膜附属结构的肌层中。
3. 内脏支配神经的密度  尽管迷走神经和脊髓神经在内脏器官的分布范围很广泛,但比起躯体神经分布,支配内脏的轴突数量仍显不多。最多仅有5%~8%传至脊髓的神经冲动是由支配内脏的脊神经发出的,不过脊髓内众多内脏传入纤维末梢的树形分支和交联弥补了数量上的相对不足。躯体传入一般局限在某个或少数几个脊髓节段,而脊髓的内脏传入则朝头、尾方向传至多个节段,并可偶尔传至对侧脊髓。同样,传至延髓的迷走传入冲动还可被树枝状神经末梢放大数倍。
脊髓的内脏感受性二级神经元接受来自躯体(如皮肤或肌肉)的传入会聚后,可能产生内脏感觉投射至躯体的现象(如心肌缺血时胸骨后痛放射至颈、肩或下巴)。此外,内脏-内脏传入也常会聚至二级神经元(如结肠与膀胱,胆囊与心脏)。因此,病人和医生都难以确定内脏痛的来源。
4. 初级内脏传入纤维的神经化学  目前已知的可以用于内脏感觉神经元疼痛感觉标记的神经递质包括神经肽P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、缓激肽、五羟色胺、兴奋性氨基酸、IL-1β,后来又发现一些新的标记物,如与神经生长因子亲合力高的受体TrkA、辣椒素受体TRPV1、河豚毒不敏感钠通道Nav1.8和植物凝集素IB4等。
大多数含P物质和(或)CGRP的背根神经节神经元为TrkA表达阳性细胞,且绝大多数IB4阳性细胞也表达P2X3受体。与支配皮肤或肌肉的躯体感觉神经元相比,内脏感觉神经元含P物质和(或)CGRP的比例更高,特别在炎性痛反应中。这一现象与疼痛过程中内脏传入纤维的作用相符。与此类似,更多内脏神经元表达TrkA,并在炎症反应中数量明显增加。
P物质表达阳性的内脏感觉神经元数量庞大,表明P物质和其他神经激肽(如神经激肽A)在内脏痛的形成中发挥了重要作用。很多动物实验证实了这一观点,但临床内脏痛的研究却未发现神经激肽受体的显著致痛或镇痛效应。
在黏膜损害、辣椒素刺激、pH下降、结肠扩张时,感觉神经元可被激活,从外周末梢释放多种神经肽(如P物质和其他神经激肽、CGRP)和其他生物活性物质。由此,这些生物活性物质产生局部效应,直接或间接调节内脏传入神经末梢的兴奋性。例如,P物质影响膀胱和胃上皮细胞,CGRP引起局部血管扩张,P物质使肥大细胞(在内脏中分布于内脏神经附近并表达NK1受体)脱颗粒、从而释放更多介质。因此,黏膜损害可导致血管扩张、充血、炎性渗出,毛细血管漏伴血浆渗出及肿胀,平滑肌细胞激活,以及上皮细胞分泌增多,即表现为神经源性炎症。
5. 内脏痛的中枢过程  脊髓中接受内脏传入的二级神经元(内脏感受性神经元)大多分布在脊髓表层、稍深的第V层和第X层。动物实验中外周电、机械(如扩张)、化学和缺血(如冠状动脉狭窄)刺激可兴奋或抑制(有时)脊髓内脏感受性神经元。其中,研究最多的是内脏感受神经元对自然机械刺激(即中空脏器扩张)的反应,实验表明神经元的反应模式与机械敏感性内脏传入纤维的反应特性一致。
胆囊、食管、膀胱和结肠扩张通常能兴奋脊髓内脏感受性神经元,这些神经元常表现为生理反应阈值低(如<5mmHg),虽然其中大部分神经元的伤害性反应阈值较高(>20~25mmHg)。这点符合机械敏感性内脏传入纤维的功能特性。从生理状态至伤害性反应,兴奋的内脏感受性神经元都负责编码脏器扩张的刺激,将冲动传至脊髓上水平的中枢结构,形成假的情感反射和对内脏活动的感知意识。
虽然单侧脊丘束是将来自皮肤、关节和肌肉的疼痛传至脊髓上水平的主要通路之一,但横断双侧脊丘束却不会阻断大鼠对伤害性内脏刺激的行为学反应,而横断背柱而不是脊丘束,却能阻断相应的疼痛防御行为。这可能是因为内脏感觉神经元投射至背柱的数量多于脊丘束。但是损伤双侧背柱却不会影响动物对内脏伤害性刺激的自主反应和脑干介导的反射,表明脊髓中有几种不同(情感、自主反应和性质区分)的内脏痛传导通路。
丘脑(躯体感觉传入的主要中转站)中内脏传入冲动主要投射至腹后侧核,后者也是大部分躯体传入会聚的部位。丘脑中的内脏-内脏会聚也很常见,某些丘脑神经元还接受来自相距较远部位(如食管和结肠)的神经传入。丘脑腹后侧核、腹后内侧核与躯体感觉皮质区负责区分疼痛性质,而丘脑内侧核、扣带回前部与脑岛则可能形成疼痛情绪和自主反应。
用正电子成像技术(PET)和功能磁共振(fMRI)技术,研究表明心脏或腹部疼痛可激活胸椎脊髓表层,深部背角和背侧细索的神经节,被深部躯体痛活化的脊髓导水管周围灰质位于上颈髓和腰骶髓,被内脏痛活化的脊髓导水管周围灰质反射神经元仅限于胸髓,即内脏痛和深部躯体痛是通过不同脊髓通路活化脊髓导水管周围灰质神经元的。研究还表明,急性直肠扩张导致前扣带回活化,且与刺激强度相关,肠易激综合征的病人则表现为左前额皮质激活,而无前扣带回活化表现。前扣带回是阿片受体高密度区,其激活可能与中枢疼痛抑制有关。至于额叶的活化则可能是警戒网络激活所致。
(二)内脏痛的功能基础
内脏机械性感觉在行为学和电生理学实验中已经研究得比较深入。中空脏器的气球扩张是一种强度充足的伤害性刺激,易于控制时间和强度。化学刺激和热刺激则较难建立与控制。器官损伤或出现炎症反应时化学刺激可能转化为伤害性刺激。
1. 内脏机械感受器的功能特点(在体)  笔者通过记录传入纤维的兴奋性以及对刺激的反应,研究内脏传入神经元的功能特点。通过使用扩张刺激,发现了脊髓内脏神经中两类机械敏感性传入纤维:占总数75%~80%的低阈值(因为对生理范围如<5mmHg的扩张压力即有反应)神经纤维和占20%~25%的高阈值(≥30mmHg的伤害性刺激)神经纤维。因为这两种机械性感受器适应慢并编码刺激强度,所以它们的感受性末梢应分布于脏器肌层中。
低阈值传入纤维有多种功能。正常状态下,生理范围刺激激活低阈值传入纤维后中枢不可能产生对内脏活动的感知意识。但在病理状态下生理范围的刺激可能引起胃肠道和盆腔脏器的疼痛不适感。高阈值传入纤维存在于所有的脏器中,是对急性、伤害性、机械性刺激敏感的内脏痛觉感受器。因为几乎所有的内脏感觉神经元都表达TRPV1(如果TRPV1是疼痛感受器的标记物),所以体内的内脏机械性感受器应该与内脏痛有关。第三种机械敏感性受体——黏膜上的机械敏感性神经末梢也具有一定生理功能,但它们适应快速,不编码刺激强度而是负责编码气球扩张刺激的开始和结束时程。
除了具有机械敏感性外,迷走传入纤维和脊髓内脏传入纤维一般都是多觉型(polymodal)感受器,即对气球扩张、热和(或)化学刺激都能产生反应。此外,预先对神经纤维给予热或化学刺激,可以增加神经纤维对其后的器官扩张的反应强度。在体研究中所有脊髓和迷走机械敏感性纤维能对至少两种类型的刺激产生反应,因此都是多觉型感受器。
2. 内脏机械感受器的功能特点(离体)  利用离体实验,人们研究了食管和胃迷走传入神经的黏膜、肌肉和肌肉-黏膜受体,以及结肠的系膜、浆膜、肌肉和黏膜-肌肉受体。黏膜受体对轻刷或轻抚敏感,但对脏器的圆周样拉伸没有反应。肌肉受体对圆周样拉伸敏感(并编码张力的强度),但对黏膜轻触无反应。浆膜受体的反应随Von Frey样触探增强而逐级增加,但对黏膜轻抚或圆周样拉伸不敏感。黏膜-肌肉受体对黏膜轻触和圆周样拉伸敏感,而系膜机械性受体对Von Frey样触探呈线性反应但对拉伸无反应。
小鼠结肠的腰内脏神经中主要机械敏感性末梢是浆膜和系膜受体,肌肉和黏膜受体相对较少。与之相反,结肠的盆神经中肌肉或黏膜-肌肉受体占40%~45%。这些发现与大鼠的行为学实验结果相符,即盆神经横断后大鼠对结肠扩张的反应消失。
3. 化学敏感性和化学痛觉(chemonociception)  离体实验中内脏传入纤维对机械刺激反应的研究最为全面,而对化学刺激的反应则了解不多。大鼠实验中大多数腰内脏神经纤维(黏膜、肌肉或浆膜)都对化学刺激(如高渗盐水、胆汁、HCl、血清素和辣椒素)敏感。机械敏感性迷走传入纤维还对GABA和嘌呤拮抗剂敏感。此外,部分机械敏感性神经末梢也是热敏感的。
虽然机械刺激可引起胃肠道和尿道的疼痛不适,但心源性和下呼吸道痛多由化学刺激而不是机械性刺激引起。冠状动脉血流受阻后心肌pH可快速下降至6.9,能促使缺血敏感性纤维产生更多的动作电位。组织缺氧导致乳酸堆积,最终降低细胞内和间质pH。用乳酸模拟的低pH实验比其他酸产生更强的刺激,这可能与乳酸螯合二价阳离子、阻断酸敏感性离子通道有关。
不仅氢离子是触发缺血敏感性心脏传入纤维的化学信号,缓激肽和前列腺素、动脉栓塞时血小板激活后释放的血清素,都能刺激心脏传入纤维。不少心脏传入纤维也能被其他的机械性刺激激活,就像前面提到的机械敏感性内脏传入纤维一样,都是多觉型感受器。
机械性或化学性刺激可引起下呼吸道的疼痛不适。支气管肺间的迷走传入纤维是机械敏感性神经,包含快、慢适应两种受体,即Aδ和C纤维。与其他内脏传入纤维一样,它们对辣椒素、缓激肽和氢离子也是化学敏感性受体,在气道炎症中兴奋性可以发生改变。
胃肠道黏膜与胃酸、消化酶、营养成分和其他物质接触,黏膜的传入纤维会对内容物成分的改变作出反应。虽然这些化学敏感性纤维在调节吸收、分泌、血流和蠕动过程中具有重要作用,但它们并不参与疼痛的生成,因为这些生理过程不同于伤害性化学刺激(又称黏膜损害,如胃酸和胆汁)。在食管、胃和十二指肠中存在酸敏感性传入纤维,因此当食管、胃或十二指肠与胃酸长期接触后可引起消化不良病人的疼痛不适。
(三)内脏传入神经元的兴奋性
电压敏感性离子通道是动作电位形成的基础,因此这些膜蛋白的表达、特性和密度决定了神经元的兴奋性。电压敏感性钠通道(Nav)与动作电位的快速上升相有关。在初级传入神经元中存在至少6种已知的钠通道α亚单位,包括Nav1.8和Nav1.9(最初在外周感觉神经元中发现),它们是神经毒素河豚毒不敏感钠通道。在背根神经节中,Nav1.8主要分布在具有脱髓鞘轴突的小直径神经元中,而后者在疼痛的形成过程中发挥了重要作用。
因为没有选择性钠通道阻断剂,研究者使用敲除技术研究河豚毒不敏感钠电流,发现敲除Nav1.8基因后动物的内脏痛行为明显减轻。其他钠通道也与神经兴奋性改变以及外周和(或)中枢敏感化的形成发展有关。
与钠通道类似,内脏感觉神经元中也存在多种电压敏感性钙通道。内脏感觉神经元与躯体感觉神经元一样,都表达高、低两种阈值钙电流。因为激活慢、电流密度低,钙通道开放对动作电位去极化的贡献相对较小,但钙离子流可以激活钙依赖性钾通道,还可触发突触递质释放,从而形成神经元间信息传递。此外,神经元间钙浓度改变还可以调节蛋白激酶和磷脂酶活性,后者与不同的靶蛋白(包括离子通道)相互作用,最终改变细胞膜兴奋性。
内脏感觉神经元中也有多种不同的钾电流。在其他感觉神经元中这些钾电流性质相似,但在内脏感觉神经元中有一种特异的短暂钾电流(A电流),它与躯体感觉神经元的典型A电流在电压依赖性和激酶等方面有所不同。这种慢速去极化的电流在胃肠道炎症伴内脏高敏感时明显减少,表明钾通道的表达和调节在影响内脏动作电位时程和放电模式中的重要作用。
内脏传入神经元也表达由配体、温度或氢离子门控的离子通道。不少配体门控的离子通道参与了内脏痛机制,其中较为重要和特殊的是血清素(5-HT3)受体和嘌呤P2X受体。胃肠道的机械和化学刺激肠上皮的内分泌细胞释放血清素,后者再激活肠神经丛的内源性神经元和外源性(初级)传入纤维。约30%的结肠感觉神经元对选择性5-HT3受体拮抗剂敏感或表达对5-HT3受体的免疫活性。选择性阻断5-HT3受体可以减轻肠易激综合征病人结肠扩张引起的肠动力紊乱,提示血清素在胃肠道疾病中的重要作用。
上皮细胞在受到机械刺激后释放ATP,即P2X受体的配体。膀胱和结肠扩张时尿道上皮细胞与结肠上皮细胞分别释放ATP。内脏感觉神经元表达P2X受体,形成由至少3种亚单位组成的同源或异源多聚体通道。去除已知的7种P2X受体中的P2X3受体,可以改变排尿反射,导致膀胱反射减退,提示该信号通路在中空脏器的机械转导中的作用。P2X受体也参与了内脏痛过程。膀胱内灌注ATP会降低高阈值机械敏感性纤维的反应阈值;结肠内使用P2X3受体拮抗剂后可激活盆神经传入纤维,增强结肠扩张时的神经反应。
酸敏感离子通道(ASIC)也与内脏痛的形成有关。这些电压不敏感的钠通道可能参与了内脏缺血性痛和炎性痛过程。与皮肤和肌肉传入纤维相比,心脏感觉神经元表达了更高密度的酸敏感性电流,提示这些钠通道与心肌缺血时的胸痛发作有关。
(四)内脏高敏感(hypersensitivity)
敏感化是指反应强度的增加。在体的器官激惹或炎症实验可增强内脏传入纤维对中空脏器扩张的反应,常表现为静息状态下的活性增高和高阈值内脏传入纤维的反应阈值降低。如前所述,大多数机械敏感性内脏传入纤维也是化学和(或)热敏感的,即使在预先接受急性非伤害性热或化学刺激后也会出现对中空脏器扩张的反应敏感化。这些现象说明了两点:第一,虽然损伤或炎症是皮肤痛觉感受器敏感化的必备条件,但内脏传入纤维的敏感化可以不需要出现组织损伤或炎症;第二,内脏感觉神经具有高度可塑性,还可接受快速及可逆的兴奋性改变,可能导致内脏感觉的变化。
与躯体感觉高敏感(痛觉过敏)类似,外周和中枢机制都参与了内脏高敏感的形成。内脏传入纤维和离子通道的敏感化能增加它们的兴奋性,产生更多的神经冲动传入中枢神经系统,在脊髓和脊髓上水平增加中枢神经元的兴奋性。
中枢对内脏高敏感影响的研究焦点主要放在脊髓上。鞘内注入NMDA和非NMDA受体拮抗剂能明显减少行为学实验中的内脏高敏感现象。相反,脊髓内使用NMDA受体拮抗剂可以增加内脏刺激后反应的强度和时程,包括脊髓后角神经元在接受内脏传入冲动后的反应。此外,躯体感觉高敏感中研究广泛的脊髓兴奋性氨基酸受体及其下游效应产物的激活也能引起中枢敏感化,参与内脏高敏感的形成。
延髓头端腹内侧结构(RVM)是脊髓上水平的研究重点,因为它是调节脊髓痛觉下行传导的主要部位。RVM参与了脊髓水平中枢敏感化的形成和维持过程;在内脏高敏感形成过程中,RVM的兴奋性氨基酸和下游效应产物也参与了中枢敏感化的过程。RVM的NMDA受体内源性激活对维持脊髓水平的中枢敏感化十分重要,这点在研究躯体炎性和神经病理性疼痛模型的痛敏实验中也得到了证实。除NMDA外,RVM的其他受体如阿片κ受体、CCKB受体也参与了内脏高敏感的机制。
应激、焦虑、专注和认知等情绪行为可通过皮质、杏仁核、下丘脑和其他大脑部位的神经调节影响外周事件产生的疼痛,从而改变疼痛体验。急慢性应激常与肠功能紊乱性疾病有关。因为内脏痛伴随的情绪反应更多,所以脊髓上水平的调节也许对内脏传入冲动的影响更为重要。
二、各部位内脏痛
(一)胸痛
1. 胸痛的诊断  快速区分疼痛是否危及生命,是否属高危者(尤其是急性心肌梗死)十分重要。要鉴别疼痛是来源于心脏或大血管,还是胃部或骨骼肌肉等其他部位。病史是鉴别胸痛原因的最重要依据。在获取准确的病史信息后,根据病情和设备决定是否进行必要的检查。
(1)疼痛持续时间:不同病因的胸痛持续时间也不同。持续几分钟的胸痛可能来源于心肌缺血(如心绞痛)或急性心肌梗死,大于10分钟的可能为不稳定心绞痛或急性心梗。疼痛短暂而尖锐,时间短于15秒,可能为骨骼肌肉疼痛或胃痛或功能性疼痛。持续大于1小时的疼痛,可见于主动脉夹层、急性心梗、心包炎、骨骼肌肉疾病、带状疱疹和焦虑。
(2)疼痛的性质和强度:大多数胸痛患者有紧束压迫感,或疼痛始于胸壁中部,向上放射。内脏痛多为钝痛,个体差异较大。当感觉传入纤维通过分叉的传入神经纤维发散到不同的内脏,即到达脊髓的同一个二级神经元时,内脏痛可能放射到体表的相应部位,例如心绞痛常放射到左肩和手臂。
胸痛患者常感到“压榨痛”、“跳痛”、“灼烧痛”、“刺痛”或“窒息”感,并伴有呼吸困难和焦虑感。疼痛还可伴随恶心、眩晕和出汗。当疼痛呈束带状时,常有压迫感,并会放射至前臂或上臂。
(3)疼痛部位:胸痛常位于胸壁中间、胸骨下或放射到腹部或双臂。有研究表明,心肌缺血和食管痛的疼痛部位都在胸壁中部并可伴有其他方向的放射痛,表明通过体表定位对疼痛来源的提示作用并不大。也有研究表明急性胸痛患者描述的体表疼痛特别是左臂放射痛对诊断心肌梗死很有帮助。冠心病患者的胸痛强度大约是6(根据Borg CR-10评分),急性心梗的疼痛强度仅略高于其他胸痛者(6.4±2.0比5.3±1.7,P<0.05),可逆性心肌缺血(心绞痛)和急性心梗者的平均疼痛强度没有显著差异。
(4)加重因素:加重胸痛的因素是重要的病情信息。心绞痛常发生于患者运动尤其是繁忙中或爬楼后。寒冷、运动前饱食和抽烟都可能加重心绞痛。心情焦虑或恐惧也会诱发心绞痛。
进食或平卧引发的上腹部烧灼痛是胃溃疡、消化不良和胃酸反流的典型表现。吞咽后胸骨下和上腹部疼痛不适可能是食管炎或食管痉挛的症状。呼吸、翻身、吞咽和深呼吸、运动或咳嗽加重的疼痛可能为骨骼肌肉炎症、胸膜炎或心包炎。肌炎、骨软骨炎和其他骨骼肌肉疼痛常与运动或体位改变有关。
主动脉夹层的疼痛常突然发作,且伴有向腰背部放射的剧烈疼痛。肺栓塞引起的胸痛发作突然并伴有呼吸急促。
2. 心肌缺血和胸痛  心肌缺血时,氧供不足导致心肌的无氧代谢,血供不足又导致代谢产物堆积。心绞痛的常见原因为患者运动增加使躯体氧耗过多,而冠脉的稳定狭窄导致心肌血供不足。心肌缺血及其氧供不足并不一定会导致胸痛,大部分缺血发作(稳定和不稳定)和大部分急性心梗为无症状的。
Lewis定义疼痛介质的标准为:①缺血时释放的物质;②心脏神经的兴奋物质;③能诱发疼痛。心脏有很多这样的信使物质,包括乳酸、钾、血清素(5-羟色胺)、缓激肽、三磷酸腺苷和腺苷,只有腺苷完全复合Lewis的标准。
(1)腺苷的致痛效应:1986年Sylven给健康志愿者静脉注射腺苷引发心绞痛样胸痛,但不伴有心电图的心肌缺血改变。疼痛呈剂量依赖相关。在冠脉粥样硬化和劳力型心绞痛患者中腺苷也可诱发胸痛,其表现与发病时症状一样,不伴有心电图上缺血改变。
腺苷受体拮抗剂茶碱可抑制腺苷诱发的心绞痛,而腺苷摄取抑制剂双嘧哌醇胺可加重胸痛症状,表明腺苷是通过细胞膜外受体发挥致痛作用。注射腺苷的第一代谢产物肌苷不会诱发疼痛。纳洛酮、β-受体阻断剂、阿托品、硝酸甘油、可乐定和环氧化酶抑制剂不能阻断腺苷诱发的疼痛。
持续输注腺苷比单次负荷剂量注射更能产生头部、下颌、后背、胸部、手臂及腹部的疼痛。在疱疹感染致敏的皮肤表面局部注射腺苷可引发疼痛,而皮下注射腺苷和直接肌内注射都不会产生疼痛。闭塞的手指静脉或离断的手指节段中注射腺苷可产生疼痛,但不是通过静脉或血管旁受体介导。
动脉内注射腺苷会产生相应血管床的疼痛,且冠脉内注射腺苷可诱发剂量依赖性的胸痛。这种注射部位相关的疼痛表明腺苷是一种产生心脏自主神经敏化的调节物质,为形成疼痛的自主传入神经纤维活动提供了时空基础。
(2)腺苷的镇痛效应:腺苷是一种心血管系统的神经调质,其兴奋或抑制效应依赖于所激活的受体亚型。因此它既有致痛作用,也可能有镇痛效应。不少文献表明内源性腺苷注射可能通过中枢机制发挥镇痛作用,而对于机制的作用部位和何种腺苷受体参与反应尚有不同的观点。腺苷作用于脊髓后角的A1和A2受体,鞘内、动脉和静脉内注射腺苷都有镇痛效应。
在前臂缺血、热疼痛和芥子油诱发疼痛中腺苷都具有镇痛效应,表明腺苷也有外周作用位点,且缺血反应中的镇痛强度与吗啡类似。
脊髓后角神经元和小直径感觉纤维都可能参与介导了腺苷的镇痛机制,因此腺苷的镇痛作用与外周腺苷A1膜受体有关,而致痛作用与外周A2膜受体有关。
总之,神经调质腺苷根据环境的不同表现致痛或镇痛效应,腺苷的兴奋性或抑制性作用可能影响缺血症状并产生无症状的心肌缺血。心肌缺血反应中的其他化学介质还包括乳酸、缓激肽、钾、P物质和血清素。
3. 心绞痛的临床表现  很多文献表明心脏的疼痛不是由特异性受体介导,疼痛更可能由神经敏化编码,而后者能显著增加心肌的神经活动。这种增强的神经反射可以看做是内脏自主神经对伤害性刺激的应答反应。
弥散、中等强度、缓慢发作的心绞痛可能与神经底物有关。心脏自主神经系统结构的非特异性、功能的复杂性和形态学的个体差异性可能是心脏事件表现不同的原因(如大部分心肌缺血患者没有疼痛表现或只有非特异性的症状)。
Rosen等通过正电子发射断层扫描(PET),发现多巴酚丁胺负荷诱发的心绞痛特异性代表了下丘脑、网状系统、丘脑和前额叶皮质而不是中央沟后Brodmann1区和2区的激活。因此心绞痛可以看做是伴有大脑防御系统而不是感觉皮质激活的内脏痛。心肌缺血后的疼痛症状出现较迟,没有明显的体表定位,疼痛出现前或出现时伴有自主反射的激活和情绪改变。
总之,心肌缺血导致了复杂的链反应,从细胞水平开始,通过腺苷和其他物质的放大作用,产生中枢和外周神经的高敏感性。躯体疼痛定位明确,而心绞痛无此特点。心绞痛的这些特性导致它的临床表现各有不同,变化多样,且在大多数缺血发作时不出现疼痛症状。
心绞痛的典型症状出现在体力过负荷后,称为劳累性心绞痛。可以通过发作频率和硝酸甘油的使用剂量来评判心绞痛的严重程度。加拿大心血管协会根据患者症状将心绞痛分为四型(CCS分型),虽然形象直观、应用广泛,但受到患者和医生的主观影响,且提供的信息量比较局限。
运动实验(平板或自行车功率计)可用于诊断劳累性心绞痛,出现ST-T段下移表明有心肌(心内膜下)缺血。Borg分级(CR-10评分法)运动实验中最常用的胸痛评分标准。胸痛常出现在ST-T段下移后,在运动实验结束数分钟后消失。
如果疼痛在运动实验前即已存在或运动实验后仍不好转,则很可能不是由心肌缺血引起。运动实验对男性有与缺血程度显著相关的诊断意义,而对女性没有明显的相关性。不过,运动实验仍然是一种常规诊断手段,而正常者也不能排除严重冠脉疾病的可能性。为了确诊或排除威胁生命的冠脉疾病,患者还需接受负荷心肌灌注显像或负荷超声心动图检查,冠脉造影还能帮助明确冠脉疾病的性质和程度。
(1)混合性心绞痛:常见的心绞痛并不是劳累性心绞痛,而是不同程度运动量都能引发的“混合性心绞痛”。冠脉痉挛可加重冠脉粥样硬化的程度。需氧量增加时,正常冠状动脉因一氧化氮及乙酰胆碱等物质的释放而扩张。疾病状态下血管内皮功能受损,因此这些舒血管介质无法通过血管内皮受体发挥作用。相反,乙酰胆碱可以直接作用于血管平滑肌发挥收缩血管的效应(特别是与神经肽Y发挥协同效应)。此外,钙化的动脉粥样斑块也可刺激血管痉挛。动脉粥样硬化的发展也是一个慢性炎症过程,炎症反应可能刺激周围组织的敏感性增加、促进血管痉挛,并产生疼痛。
(2)痉挛性心绞痛:Prinzmetal心绞痛表现为典型的冠状动脉痉挛症状,患者静息状态下心绞痛发作,伴有ST段上抬(表明透壁心肌缺血)而不是ST段下移(表明心内膜下缺血)。发作原因是冠状动脉的痉挛加重近端冠脉狭窄,产生透壁心肌缺血。一些患者,特别是40岁左右的吸烟女性,发作的临床表现类似于Prinzmetal心绞痛,血管造影上可以没有冠脉粥样硬化的征象,但冠状血管平滑肌的圆形肥大可增加血管痉挛的发生。
不少心绞痛患者的发作与体力劳累关系不大,情绪刺激如紧张的社交活动甚至扣人心弦的电视节目反而更能诱发心绞痛症状。这些患者的病史通常并不明确,用运动实验诊断也不合适。虽然情绪刺激实验在研究中得以发展,但尚未常规应用于临床上。
(3)“走过”心绞痛:“走过”(walk through)心绞痛指的是患者在劳累后心绞痛发作,稍事休息后即可继续活动而不再发病。该现象的机制尚不明确,可能是初始的体力活动产生狭窄处冠脉“窃血”现象,而后通过血管的自身调节减轻了“窃血”症状。也可能通过侧支循环的建立,心肌逐渐适应一定程度的缺血状态。可能的机制包括ATP依赖钾通道的激活,以及对腺苷和毒蕈碱受体激活促发的钙内流的抑制。随后具有保护作用的热休克蛋白被激活。“走过”心绞痛最常发生在患中度心绞痛的患者中。
(4)卧位型心绞痛:卧位型心绞痛表明冠状动脉狭窄已经引起了休息状态的心肌缺血发作,病情比较严重。其中比较特殊的一种类型是发生在后半夜的心绞痛,可能因为全身液体淤滞增加了左室充盈压力。患者处于卧位的熟睡状态时,白天分布在外周血管的液体重新分布到中心循环内,从而增加了左室充盈压导致心内膜下心肌缺血。这种夜间发作的心绞痛利尿剂治疗有效。
(5)抑郁、心肌顿抑、冬眠及安慰剂对心绞痛的效应:慢性心绞痛患者常会出现抑郁症状,后者会影响生活质量并产生痛敏现象。社会环境可影响这种状态,即受过良好教育、经济条件好的患者对生活的期望值更高,不像健康志愿者那样运动到最大限度。因此,社会心理和机体的去条件反射是有效的。一方面这些适应可以将缺血应激对心肌的影响减至最低,另一方面它们降低了生活质量并可促进痛敏现象的产生。此外,机体的去条件反射还会导致冠脉血流减少、切应力(冠脉侧支循环建立的最关键因素)下降,从而加重心肌缺血。
另一个影响因素是心肌对慢性缺血状态的适应反应。缺血发作后不久心肌出现“顿抑”,即通过减少泵功能来适应缺血状态。这种补偿机制依赖于钙离子内流入缺血心肌细胞,从而抑制心肌收缩,对抗心肌缺血。慢性缺血时心肌的适应反应再发展为“冬眠”状态,出现心肌的形态学改变即失用性萎缩,心肌细胞的线粒体数量和收缩成分减少。与心肌氧化能力的下降平行,毛细血管密度减少,从而对血供需求减低。这样,管道性传输动脉的压力差减小,血流减少,切应力下降,建立侧支循环的动力减少。不过这些改变是部分可逆的,就像CABG和机体训练后的情况。冬眠状态下,心肌适应了冠脉循环的供血不足,患者的心绞痛发作减少,尽管冠状动脉的梗阻状态依旧存在,梗阻程度依旧严重。但对患者而言,此时心脏泵功能下降,影响了机体活动能力和患者的生活质量。这时虽然患者活动量减少使心绞痛发作减少,但心脏疾病仍然十分严重。
(6)不稳定型心绞痛:不稳定型心绞痛的概念由Swahn和Wallentin提出,急性冠状动脉综合征如不稳定型心绞痛和急性心肌梗死可以看做是可逆性心绞痛发展到心肌受损的中间过程。
虽然不稳定型心绞痛的症状与稳定型心绞痛类似,但疼痛发作更频繁,持续时间更长,程度更严重。患者常诉疼痛性质改变,并发现活动量减少时疼痛形式也发生改变,且硝酸甘油的镇痛效果下降。大部分不稳定型心绞痛患者需要做冠脉造影和介入治疗。患者应在冠心病监护室(CCU)里留观,十年前CCU里的大部分患者都是急性心梗的患者,而现在近一半都是不稳定型心绞痛的患者,这和患者的意识转变有关。另一个重要的进步就是用于监测心肌受损程度的快速而灵敏的心肌损伤标志物检测的发展。这些小的心肌损害和大的心肌受损一样,对预后有指导意义。经常检测的指标为肌酸激酶MB和肌钙蛋白T或I。
(7)急性心肌梗死:不稳定型心绞痛可发生在心肌酶谱介于边界范围的患者中,其预后较差,类似于心肌梗死的患者。急性心梗的患者心肌酶谱升高比不稳定型心绞痛更明显,或心电图上心肌受损的表现更显著。尽管急性心梗患者会出现更强烈的胸壁疼痛,但从疼痛水平看不稳定型心绞痛和急性心梗没有明显区别。许多患者还会出现较强的自主神经系统兴奋和面色苍白。不过急性广泛心肌梗死反而可能没有体征或症状。
虽然急性心梗持续时间更长,但疼痛性质上和普通心绞痛并无区别。原因尚不明了。急性心梗的发病机制和心绞痛类似,只是敏化物质释放增多导致传入神经活性更强。急性心梗产生的剧烈胸痛和心肌酶谱浓度达到平台后出现的疼痛,可能与心梗区心包炎有关。然而,心包炎的发生也可不伴有疼痛。心包炎产生的胸痛比缺血性疼痛更持久,且很少有急性心梗的自主神经系统反应。多个ECG导联上的ST段常有抬高,且易受体位改变的影响。典型的前倾坐位可以缓解疼痛。心脏听诊可闻及心包摩擦音,这种一过性体征与体位有关。
(8)无症状心肌缺血:无症状心肌缺血是指有客观的心肌缺血(如运动负荷实验)表现但无胸痛发作。由于发现、诊断和治疗困难,无症状心肌缺血已成为临床上的一大难题。
约有一半急性心梗患者在急性发作期前后不表现出心绞痛,约25%患者没有症状或症状不典型。在可逆性心肌缺血中无症状发作的比例更高,60%~80%的缺血性发作无法判断属于稳定型或不稳定型心绞痛。
不少研究表明无症状心肌缺血患者常有疼痛传导系统的缺陷。心肌缺血的不典型症状包括情绪不佳、呼吸困难和疲劳等运动诱发的感觉。症状性心绞痛和无症状心肌缺血之间没有明显界限。在缺血性前臂实验、冷压力实验和皮肤电刺激中,无症状心肌缺血的患者痛阈明显升高。
自主神经功能紊乱的患者容易合并无症状心肌缺血。糖尿病和肾功能不全需要透析的患者出现无症状心肌缺血的几率更高。高血压患者可能有内源性阿片系统的激活,因此痛阈更高。
由于病因众多,疼痛发生机制之间(如腺苷相关的致痛/镇痛机制、阿片系统的镇痛机制)的相互作用可能与心绞痛的发病有关。
(9)X综合征:临床上常需要处理没有心脏疾病征象的胸痛。冠脉造影的患者中有7%~30%没有冠脉硬化征象,而其中却有50%运动实验结果阳性。由于胸痛原因不明,这种疾病又被称为X综合征,应与具有相同名称(肥胖、高血压及胰岛素敏感性降低)的代谢性综合征相区分。
心脏X综合征为运动诱发后心绞痛,ST水平或下降段降低超过1mm,冠脉造影结果和静息时左室功能正常,没有心绞痛发作。病史通常可以反映疼痛的复杂特征。大多数患者有弥散性胸痛,而非缺血性疼痛的典型表现。患者自觉疼痛部位不确定或胸口有压迫感,可持续数小时甚至数天。有时应激性刺激还会加重病情,此病理生理机制尚不明确,也没有有效的治疗药物。除X综合征外还有一类患者,症状并不符合X综合征的定义,但具有非特异性的疼痛表现,常伴有焦虑综合征或血管调节功能衰弱。
微血管异常可能是其病理生理机制之一,但尚无心肌进行性病理损害的证据,且远期预后与对照人群没有明显差异。此外,雌激素缺乏、内皮功能受损、异常冠脉血流储备都可能是潜在的发病机制。
X综合征可看做高敏感综合征的心脏类型,这类综合征还包括纤维肌痛、激惹性结肠炎及胃炎,自主神经系统的高敏感性是其发生机制之一。焦虑情绪促进心脏神经系统的高敏感性,产生心绞痛症状,而后者再引起患者的焦虑情绪,形成一个正反馈环,这触发了心脏交感神经系统活性的慢性强化,进而促进了高敏的心脏神经系统,即可能成为X综合征胸痛的基础。故此,必须确切诊断疾病,排除潜在威胁生命的病变,向患者解释病情,安排康复计划以对抗已形成的反馈环很有必要。
4.非心脏起源的胸痛
(1)食管痛:临床上食管起源的疼痛与心肌缺血的胸痛难以区分,食管性胸痛常位于胸骨下,向前胸壁放射,少数放射至后背。患者还可出现继发性肌肉收缩、皮肤疼痛过敏、出汗和恶心。食管可产生一系列感觉,比如吞咽过程会引发轻度扩张感,温度刺激(热/冷)可引发不适或疼痛感。
引发食管疼痛的刺激有:黏膜刺激、管腔扩张和肌肉收缩。黏膜刺激常由胃食管胃酸反流引发,并与胸痛相关。少数(约10%)胃食管反流患者仅有胸痛症状,而大部分患者没有症状。胃食管反流的原因为抗反流屏障受损、蠕动减慢、黏膜屏障功能下降及胃排空延迟。
尚未发现特异性的食管化学受体,胃酸被认作疼痛的主要刺激因素,胃酸还可引起食管的蠕动功能下降。机械受体激活可能是食管扩张后诱发疼痛的主要原因。此外,食管扩张还可能减少内脏血流,提示缺血可能是扩张后疼痛的发生机制之一。
病理状态下食管蠕动不良表现为“胡桃夹(nutcracker)食管”、弥散性食管痉挛以及高压性低位食管括约肌或持续食管收缩。蠕动不良可引起胃酸反流,导致胸痛。食管肌层缺血可引起疼痛。所以,食管蠕动屏障与胸痛有关,且约30%的非心源性胸痛患者患有食管蠕动不良症。
(2)主动脉瘤:慢性主动脉夹层不伴有疼痛,但急性主动脉夹层和破裂则会出现突然发作(占96%)的剧烈胸痛。疼痛性质多为“撕裂样”、“尖锐的”、“刀刺样”,少数(约1/5)患者的疼痛为转移性,常沿着夹层的解剖走行游走。
主动脉夹层患者的胸痛部位与患病解剖部位有良好相关性,这样90%以上的前胸壁疼痛患者为升主动脉瘤,降主动脉瘤患者则表现为肩胛间疼痛。放射至下颌、颈或咽喉部的胸痛提示与升主动脉有关,而后背痛、腹痛或下肢痛则提示与降主动脉相关。
(3)肺部起源的胸痛;肺部起源的胸痛常涉及胸膜。胸膜对伤害性刺激和多种病理状态如肺栓塞伴肺梗死、肺炎、胸膜炎及癌症等十分敏感。胸膜起源的胸痛比较稳定,可因深吸气、胸壁运动或体位改变而加重。
Procacci认为胸膜炎所致的胸痛有两大原因:相邻胸膜表面的磨擦和吸气时壁层胸膜的伸长绷紧。此外,炎性组织对释放入胸腔液的疼痛介质敏感性增高,这些因素的共同作用,加重了胸痛症状。
呼吸困难和呼吸急促是肺栓塞的常见症状。严重的呼吸困难、晕厥和发绀常提示肺栓塞危及生命,胸痛则表面栓塞较小,且定位于胸膜附近的肺动脉系统远端。半数肺栓塞患者有胸痛症状,且在严重的危及生命的肺栓塞时患者可能难以区分呼吸困难及心悸与压迫或不适感的不同。
(二)腹痛
腹痛在成人与儿童中均是一种常见的症状,也是病人就诊的最常见原因之一。腹痛可以是急慢性组织损伤或腹部脏器受损(伤害性疼痛)的一种警告信号,也可以是一种不伴病理改变的慢性复发状态(功能性或神经病理性疼痛)。快速诊断、对因治疗即可缓解前一种疼痛的症状,但对后一种疼痛,诊断往往靠排除其他病因和情况,而治疗效果目前也不甚满意。
临床上腹痛主要是内脏来源的疼痛。虽然内脏痛和躯体痛在生理、病理方面有许多相似之处,但躯体痛一般性质明确、定位清楚、可快速评估,机体可对疼痛刺激作出快速反应。急性疼痛中只要消除或移除刺激源、慢性疼痛中只要保持受伤部位制动就可以减轻疼痛症状、促进机体恢复。而内脏痛则很少伴有个体的随意反应,组织损伤一般引起自主反射,不受机体意识的控制。
1. 急慢性腹痛的概述  慢性痛常反映慢性疾病过程,而急性痛一般由一次急性内脏事件(event)引起,或者是慢性状态的首次症状或再次复发。例如,十二指肠溃疡可有突发症状、并以穿孔作为首发表现,也可以表现为以反复上腹痛为主的慢性病程。胆石症是慢性疾病,但胆囊炎的首发症状可能为急性腹痛。胰腺炎的腹痛可以是一次急性事件(如急性胆源性胰腺炎),也可以是慢性胰腺炎复发过程中的急性疼痛加重表现。在慢性功能性胃肠病(FGID)如肠易激综合征(IBS)中,首发症状可以是急性的,也可以类似其他急性腹痛如急性阑尾炎、Crohn病、憩室炎或肠梗阻的表现。大多数腹痛的病例都有既往发作的病史。
2. 急性腹痛的诊断
(1)疼痛定位:因为支配内脏的机械敏感性脊髓传入纤维数量相对较少,内脏神经和深部躯体传入纤维会聚于同一个脊髓神经元,而且脊髓传入纤维散布于多个脊髓节段,所以内脏痛常难以定位,性质为钝性或痉挛性疼痛。
急性炎症和组织损伤可导致机械敏感性传入纤维会聚,增加传入神经的敏感化。这种外周敏感化后即出现脊髓和脊髓上水平的敏感化(中枢敏感化),导致自主反射阈值降低,产生对受损脏器的感知意识。内源性疼痛抑制通路可部分对抗这种传入通路的敏感化改变。随着中枢敏感化的产生,机体会出现自发痛、收缩痛和触痛,疼痛部位不典型或伴有牵涉痛。
(2)加重和缓解因素:有些疼痛在深呼吸和咳嗽时加重。体位改变可加重或缓解部分腹痛,如后腹膜来源(胰腺)的疼痛,卧位时加重,前倾或蜷曲时缓解。进食可能加重胃肠道来源的疼痛。区分疼痛是否与饮食、恶心或厌食有关是很有必要的。有些腹痛可能引起恶心和食欲不振,但进食并不会加重疼痛。如果呕吐后疼痛减轻,表明病变部位在胃或小肠近端,如果排便后疼痛减轻则提示为结肠病变。
(3)疼痛性质:因为病人描述各异,所以一般临床上疼痛的性质对诊疗意义不大。主动脉夹层时的撕裂样剧痛是特例。疼痛程度也有很大的主观性,但若伴有大汗、恶心等自主神经反射时,提示疼痛程度比较严重,例如肾绞痛和胆总管结石。
(4)伴随症状:病人出现腹痛和黄疸提示肝胆疾病,腹痛伴随呕血提示上消化道病变,腹痛伴随血便提示远端结肠疾病。发热常伴随急性腹痛,较少出现在慢性功能性腹痛中。呕吐是腹痛的常见伴随症状,但在功能性腹痛综合征中少见(尽管恶心是常见表现)。近端小肠梗阻时呕吐明显,并常出现在进食后。
(5)体格检查:先进行全身一般检查,再进行腹部体检。病人的面容及嗜睡、出汗和呼吸急促等表现均提示疾病的严重程度。腹部检查时通过视诊、触诊、叩诊和听诊明确疼痛的部位、判断疼痛的来源和疾病的性质。
(6)实验室及影像学检查:全血细胞计数检测在评估急性腹痛中十分必要。白细胞伴中性粒细胞计数升高提示可能有炎症和感染,血红蛋白含量下降表明可能有慢性病过程。病人还应根据需要分别接受肝功能检测、血清淀粉酶测定、尿液分析或早孕试验等。所有病人都应拍摄胸腹部X片。此外,超声和CT也应根据病情运用,可以帮助判断胆道疾病、检查腹腔内积液和各脏器情况。
(7)腹腔内和腹腔外腹痛:腹腔外脏器病变也可引起急性腹痛,即牵涉痛。心肌缺血会引起上腹部痛,胸膜源性或肺栓塞性胸痛也可放射至腹部。全身性疾病如糖尿病酮症酸中毒、铅中毒和急性间歇性卟啉症都会导致非特异性腹痛。
3. 慢性腹痛的诊断  虽然慢性腹痛病人的死亡率远低于急性疼痛,但慢性腹痛会影响病人情绪、降低生活质量,因此成为病人就诊的主要原因之一,其中胃-食管反流性疾病(GORD)和功能性胃肠病(FGID)是最常见的慢性腹痛性疾病。
(1)疼痛定位:慢性腹痛病人可能有不典型的牵涉痛。慢性胰腺炎可出现后背痛,而FGID病人的腹痛部位弥散、甚至会出现腹部外区域痛。腹腔实性脏器的癌痛发生较晚,常因侵犯器官包膜或因肿瘤生长牵拉包膜引起疼痛。这种疼痛一般容易定位。
(2)加重和缓解因素:胃肠道来源的疼痛常因进食加重;而进展期癌引起的疼痛一般与进食无关。应激、并存精神疾病、生活习惯等都可能加重或影响慢性腹痛的程度,如功能性胃肠病、炎症性肠病(IBD)和GORD。
(3)疼痛性质:与急性腹痛一样,慢性腹痛的疼痛性质对诊断的帮助也不大。不过,烧灼感是GORD较典型的症状,至少75%的GORD病人会出现烧心样疼痛。远端食管扩张也可出现烧灼痛,而腹部持续烧灼痛且与进食排便无关时则提示为神经病理性疼痛。
(4)伴随症状:伴有慢性腹痛的恶性肿瘤病人常出现体重的进行性下降。睡眠不佳会加重功能性胃肠病的腹痛,而恶性肿瘤和GORD病人可因腹痛影响夜间睡眠质量。粪便性状有助于鉴别诊断:脂肪泻与慢性胰腺炎或肠源性消化不良有关,血便提示远端结肠炎症如溃疡性结肠炎或恶性肿瘤,黑便或呕血则提示出血性消化道溃疡的存在。
(5)并发症和肠道外表现:IBS病人可能出现肠道外症状,包括结节性红斑、坏疽性脓皮病、骶髂关节炎和葡萄膜炎。狼疮性肠病病人可出现颧骨潮红和血管性皮损。功能性和器质性胃肠道功能紊乱都可能出现并发症,IBS常并发纤维肌痛综合征、慢性疲劳综合征和间质性膀胱炎,而强直性脊柱炎常与溃疡性结肠炎同时存在。
4. 功能性胃肠病
(1)肠易激综合征(IBS):IBS是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病,该病缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常。病因尚不明确,找不到任何解剖学的原因。情绪因素、饮食、药物或激素均可促发或加重这种高张力的胃肠道运动。
IBS特征是疼痛可为排便缓解、排便习惯交替、腹胀、大便中有黏液和大便不尽感,症状存在越多,患IBS的可能性越大。通常患者的腹痛特点和部位、促发因素及排便类型是各不相同的。常见症状变化或与常见症状有偏差提示同时并发器质性疾病。IBS主要的临床类型有两种。便秘型IBS经常便秘,但大便习惯不同。大部分患者至少一个以上部位的结肠疼痛,伴有周期性便秘与较频繁的正常大便交替。大便经常含透明的或有白色黏液,疼痛呈绞窄样,阵发性发作,或持续性隐痛,排便后可缓解。进食常会促发症状,也可以出现腹胀、胀气、恶心、消化不良和烧心。腹泻型IBS,特别是在进食刚开始,过程中或刚结束出现突发性腹泻。夜间腹泻很少。常有疼痛、腹胀和直肠紧迫感,也可出现大便失禁。
(2)功能性消化不良(FD):FD是一种无特异性原因的消化道不适,常被描述为消化不良、嗳气、胀满、上腹部或胸部啮咬样或烧灼样疼痛。本病可能与胃动力及感觉障碍、胃酸分泌异常、胃幽门螺旋杆菌感染及胃十二指肠炎、精神、应激及环境因素有关。
消化不良十分常见,内镜或X线检查所发现的用以解释其症状的结构异常差别很大(14%~87%),因此对发病率的估计没有意义。该症状可与多种疾病相关,因此不易将症状与其病理生理联系起来。除上腹部和胸骨后疼痛外,早饱感、腹胀和饱满感是常见的症状。进食可使疼痛加重或减轻,其他相关症状可包括厌食和恶心,可经常出现不适(如焦虑和抑郁),特别是在有顽固性症状的患者。
(三)泌尿生殖系疼痛
1. 泌尿生殖系疼痛的一般特点  下腹部、盆腔、腹股沟和(或)会阴部疼痛的病因各种各样,包括正常结构的扭转、癌症、局部炎症和特发性系统性疾病。疼痛可能来源于内脏,也可能来源于支配这些结构的神经系统、营养内脏的血管结构或肌肉-关节结构。
不同于体表疼痛,来源于泌尿生殖系的深部疼痛常定位不明确。它们常引起强烈的情绪反应,产生肌肉僵硬伴痉挛,并可引发活跃的非特异性自主反应如心率改变、出汗和肠道或膀胱反射。泌尿生殖系结构对那些引起皮肤疼痛的组织伤害性刺激(如切割、烧灼和针刺)并不敏感。
2. 泌尿生殖系的感觉支配系统  男女泌尿生殖系统的结构和功能各有不同,但它们拥有共同的神经支配系统。睾丸和卵巢都是从腹腔内较高部位下降至会阴区的,因此受到胸段神经的支配。膀胱起源于横穿脐周的结构,且仍与残留的脐尿管相连,所以支配的神经节段延伸至T10水平。生理开口朝向骶部皮节的结构都拥有两套脊髓支配神经,即局部的骶神经传入(盆神经和外阴神经;S2~4)和来自背根神经节(T10~L2)、穿过椎旁神经节(交感链)、与交感神经系统传出纤维并行的胸腰段神经传入。迷走神经的传入传出纤维及精细的局部节间环路与脊髓的神经支配系统相互会聚,形成了复杂的泌尿生殖系外周感觉支配系统。
泌尿生殖系的中枢神经系统通路包括非传统意义的疼痛通路如脊髓背柱,也包括了脊髓前外侧白质的传统通路(脊丘束)。脊髓上第三级水平的中枢部位包括丘脑、下丘脑、中脑、脑桥和延髓。正电子成像显影技术表明在插有导尿管的健康男性中,膀胱相关信息的处理过程发生在中扣带回皮质、前叶、顶叶区和小脑中。值得注意的是,支配女性盆底肌肉的脑干、皮质区中有不少部位也负责膀胱的神经支配。
3. 临床评估
(1)可引出(evocable)的泌尿生殖系感觉:通过膀胱注水实验,膀胱内压力的上升可以引发不同的感觉,首先是尿意(排空的欲望),接着是不适或疼痛以及强烈的排尿欲望。通过影响中枢神经(脊髓或脊髓上水平)或损伤外周神经可以引起膀胱的神经功能失调。单纯的切断交感神经不会消除膀胱感觉,而切断交感神经以及S2~4水平的神经根或盆神经则能够完全阻断膀胱扩张引起的感觉。
高血压危象可继发于脊髓损伤病人的膀胱扩张和(或)感染。针刺肾盂或扩张输尿管和肾盂能引发肾区痛,而切断交感神经可以阻断疼痛。尿路感染时的排尿痛提示感觉系统定位于膀胱(女性)或阴茎(男性)。
(2)泌尿生殖系疼痛的评估:最初的评估内容包括主诉的急慢性特征、加重和缓解因素以及合并存在的疾病。腹部、直肠和盆腔检查能帮助鉴别腹腔或盆腔疾病的性质和来源。基本的实验室检查包括粪便隐血实验、细菌学涂片、尿液分析、全血细胞计数及白细胞分类、电解质及某些情况下的激素水平测定;还可以根据主诉及病情进展选用影像学评估、膀胱镜检查和尿流动力学实验等。
为了判断慢性泌尿生殖系疼痛是否由间质性膀胱炎(IC)引起,先要确定病人是否符合以下两个标准:膀胱镜检查示Hunner(黏膜)溃疡或肾丝球状出血(glomerulation);尿频伴疼痛。然后再根据美国国立糖尿病、消化、肾疾病研究所制定的排除标准(如年龄<18岁、患有放射性膀胱炎、结核性膀胱炎等)排除IC的可能性。
炎性疾病的评估包括评估性传播疾病与结核、其他的细菌或真菌感染、以及特异性的病毒感染如生殖器疱疹。既往的盆腔放射史或接受过化学治疗的病史可以帮助排除IC的诊断,而尿流动力学检查则可以通过排除神经源性膀胱帮助支持IC的诊断。当出现血尿伴疼痛时,首先应排除癌症的可能,再是炎症性疾病和结构异常,接着再对疼痛区域做更详尽的检查。
4. 急性复发性泌尿生殖系疼痛综合征
(1)癌症相关痛:泌尿生殖系癌症可能是无症状的,如血尿或阴道流血,又如常规体检中发现的睾丸癌或前列腺癌。癌症也可以表现为非特异性的肋缘下、腹腔或盆腔疼痛。大部分下腹部或盆腔器官的转移癌或肿瘤组织局部生长可能会压迫盆腔的输尿管及膀胱,导致排尿受阻和肿瘤侵犯区域疼痛。
癌症相关痛可能为肿瘤直接侵犯内脏、躯体或神经病理性疼痛所致,治疗后若肿瘤体积变小则疼痛也会随之减轻。留置导尿管能缓解尿路扩张的伴随症状。化疗、放疗、手术等手段在减轻病人癌症主诉的同时也带来了治疗时的新痛苦。癌症相关痛的主要治疗药物是抗炎药和阿片类镇痛药。抗抑郁药、抗惊厥药和抗心律失常药是治疗伴发神经病理性疼痛症状的辅助用药。
(2)尿路结石:肾盂肾盏、输尿管、膀胱甚至尿道内的结石都可能引起剧痛,若阻塞尿路还可能加重肾功能的损害。疼痛可以是急性的,也可以反复发作。治疗可排出的痛性结石主要有以下两个手段:使用碎石术将结石变小,帮助自然排出体外;使用输尿管镜取出结石,个别病例需要开腹取石。主要的治疗药物有镇痛药和NSAIDs,它们不仅有止痛效应,还能松弛输尿管,使结石排出更加容易。
5.慢性尿路疼痛综合征
(1)间质性膀胱炎(IC):对于IC的病因和病理生理至今也没有统一的观点和理论。唯一肯定的病理是膀胱持续扩张后的膀胱镜下黏膜溃疡或肾丝球状出血点表现。根据Hunner斑(黏膜溃疡)的有无将IC病人分为溃疡型和非溃疡型两类。肾丝球状出血点不是IC的特异性症状。大部分IC病人的尿道上皮屏障受到了破坏,破坏原因可能是糖胺聚糖功能受损后无法为尿道上皮提供保护。也有观点认为IC是自身免疫反应的局部表现,或认为IC是膀胱内功能异常的肥大细胞引起的局部组织与神经效应。还有学者认为IC病人的尿液中存在一种特异的蛋白——抗增殖因子,它能破坏尿道上皮细胞的再生。当尿道上皮屏障破坏后,膀胱感觉神经与尿液中各种有害成分接触,使外周和(或)中枢神经系统的结构发生改变,引起感觉的异常和功能的改变。
尿频、尿急、夜尿和疼痛使IC的主要症状,病人常出现突然发作并快速进展的尿路症状。疼痛常位于下腹部、盆腔、腹股沟和(或)会阴。焦虑和压抑是常见的并发症,耻骨上压痛可能帮助诊断IC。膀胱内浓缩氯化钾灌注试验阳性提示膀胱的活动亢进(hyperactive),而到目前为止最敏感和特异的实验室检查指标是尿液的抗增殖因子含量。其他的排除诊断主要依靠体格检查和既往病史采集。
(2)尿道综合征:尿道综合征是指尿频、尿急、尿痛伴耻骨上或后背痛。实验室检查提示没有炎症或感染。排尿踌躇(hesitancy)较常见,尿流动力学检查显示排尿间断或延长,外括约肌张力增高。尿路无解剖学异常或其他病因如结石、系统性疾病、神经源性损伤或精神疾病。育龄期女性最多见,自愈率较高。可通过手术治疗,而保守治疗如使用肌松药、电刺激也有一定的成功率。
(3)腰痛-血尿综合征:腰痛-血尿综合征是指原因不明、病理学表现不固定的,原发症状以严重腰痛为主、实验室检查提示血尿的一类疾病。女性更多见。精神因素可能是常见病因。治疗手段主要是镇痛,手术和药物治疗效果不确切。
6. 女性特有的慢性泌尿生殖系疼痛
(1)痛经:痛经是月经期和月经期前后出现的周期性下腹痛,常发生在月经前和月经期,偶尔发生在月经期后数日内。下腹痛呈痉挛痛和胀痛,可放射至腰骶部、大腿内侧及肛门周围。可伴有面色苍白、恶心、呕吐、全身或下腹部畏寒、大便次数增加。
原发性痛经的原因一般为:内膜管型脱落(膜性痛经)、子宫发育不全、子宫屈曲、颈管狭窄、变态反应状态及精神因素等。继发性痛经最常见的原因为子宫内膜异位症。此外,还有先天性子宫畸形、盆腔炎症、子宫腺肌病、子宫肌瘤、子宫息肉、子宫粘连、宫颈管狭窄、卵巢囊肿及盆腔瘀血综合征等。
除痛经外,月经期伴有体温升高者应考虑盆腔炎。带宫腔节育器痛经者占带器妇女的5%左右。如无感染情况,痛经发生原因可能是节育器刺激内膜,前列腺素释出过多导致子宫肌肉收缩过强所致。
(2)子宫内膜异位症:子宫内膜异位通常局限在腹膜和腹腔器官的表面。异位的子宫内膜组织常附着在卵巢和子宫支持韧带上,也可以附着在肠、输尿管、膀胱、阴道、腹壁手术瘢痕,甚至在胸膜上。
子宫内膜异位的病因至今尚不清楚。可能是子宫内膜细胞以某种方式移植到子宫以外继续生长。移植可能发生在月经期间,脱落的小块子宫内膜碎片,通过输卵管逆向流入腹腔,而不是随经血通过阴道流出体外。
此病一般仅见于生育年龄妇女,以25~45岁妇女居多,初潮前无发病者,绝经后或切除卵巢后异位内膜组织可逐渐萎缩吸收。子宫内膜异位引起下腹和盆腔疼痛,月经不规则,在正常月经来潮前有点滴出血、不孕等。有些严重子宫内膜异位的妇女并没有症状,而某些病变很轻微的却出现难以忍受的疼痛。
子宫内膜组织附着在结肠、膀胱上,可出现腹胀、肠蠕动时疼痛、经期直肠出血或排尿时下腹疼痛等症状。子宫内膜组织附着在卵巢或卵巢附近,有时形成子宫内膜异位囊肿,囊肿内充满陈旧性的血液。偶尔囊肿破裂可突然引起剧烈腹痛。
7. 男性特有的慢性泌尿生殖系疼痛
(1)睾丸痛:可分为急性的持续疼痛和慢性的经常性疼痛。急性疼痛多见于睾丸炎和损伤。睾丸炎除血行感染外,更常见的是细菌经尿道逆行至附睾和睾丸,造成附睾炎、睾丸炎,临床可见附睾与睾丸肿胀和疼痛。睾丸损伤时有外伤史和局部的肿胀及瘀血。
慢性疼痛时,轻者迁延日久。疼痛较轻、泛化、具有放射性疼,所以不容易判断炎症的确切部位。睾丸的疼痛不一定与炎症的轻重程度成正比。有的疼痛发生在性生活之后,这可能由于性兴奋使生殖器和生殖腺高度充血所致。有的疼痛为精索精脉曲张或其他部位的放射痛,如输尿管结石引起的睾丸放射性疼痛,需仔细鉴别。
(2)前列腺炎综合征(prostatodynia;慢性前列腺炎或慢性盆腔疼痛综合征):又称为慢性前列腺炎或慢性盆腔疼痛综合征(CPPS),是一种男性常见的疾病,影响生活质量。病因及发病机制不完全明了。病人既往被诊断为前列腺炎,其临床表现为腰骶部、会阴部、下腹疼痛或不适以及睾丸疼痛不适等的症状,与前列腺解剖无明显的直接关系。临床上CPPS常与间质性膀胱炎(IC)有一定关联。
三、 内脏痛的治疗
内脏痛的研究严重落后于躯体痛,目前尚未能区分内脏痛和躯体痛相关介质的特异性,也未发现对内脏低或高阈值机械感受神经元或脊髓有高选择性的神经递质,动物研究表明κ受体在内脏痛中可能有特殊作用。内脏痛的药物治疗包括曲马多、抗抑郁药、5-HT4受体激动剂、μ-和κ-阿片受体激动剂、NMDA受体拮抗剂以及加巴喷丁和普瑞巴林等。
外周κ受体在内脏炎症时较之μ受体上调更多,κ-阿片受体激动剂抑制肠道蠕动和导致便秘的程度低于μ受体激动剂(κ受体封顶效应)。
四肽κ-激动剂(ADL10-0101)选择性作用于外周受体,制止初级或次级疼痛过敏,而不介导中枢副作用。
羟考酮具有μ-和κ-受体双重激动作用,对内脏痛的疗效优于吗啡。由于内脏痛发生机制各不相同,治疗也各有特点。
(一)心绞痛的治疗
心绞痛即心肌缺血所致的胸痛是严重并威胁到生命的疾病。急性心梗时吗啡可迅速缓解疼痛,可能与直接作用于心脏神经纤维上安排受体的效应及减少焦虑情绪有关。第三种机制可能是减轻心脏前负荷,减少左室充盈压,从而改善心内膜下缺血。
肾上腺素能β受体阻断剂静脉注射后,可通过降低心率、血压和心肌收缩力达到减少氧耗的效应,也可以作用于心脏神经系统而直接发挥镇痛效应。硝酸甘油也可用于注射、口服,或舌下含服。主要的抗缺血机制为降低心脏前负荷,还有部分的扩冠脉作用。在早期的冠心病监护病房,急性心梗的治疗主要为保守性的,随着医疗水平的进步,治疗手段越发积极。进展性急性心梗患者应在PCI(经皮冠状动脉介入治疗)下行血管造影,放入或不放入支架。不能放支架者须行急诊CABG(冠状动脉旁路移植术)或溶栓治疗。不稳定心绞痛患者也应行此有创治疗,虽然冠脉造影通常应用于亚急性病变中。稳定性心绞痛患者则应用PCI下选择性冠脉造影术或稍晚行CABG手术。
虽然这些有创的、优化的、成功率高的治疗手段能减少死亡率,改善生活质量,但仍有一部分心绞痛患者的生活质量无法得到提高,被称为“没有选择的”、“终末期”或“难治性”心绞痛。在一项对难治性心绞痛的调查中,CCS分级3~4级的患者中有相当大比例的冠脉粥样硬化可用PCI治疗,所以它不是静态不变的而是一种慢性、进展性疾病,需要专门的连续心血管护理监测。约25%的心肌缺血患者在负荷心肌灌注显像上无明显表现,表明除心肌缺血以外的其他原因也可导致疼痛。为求合理治疗,不仅需要诊断冠脉粥样硬化,还需要通过负荷心肌灌注显像或负荷超声心动图诊断易激惹性的心肌缺血。治疗方法有很多,通过认知治疗和体能训练有一定的治疗效果,还可以间接改善冠脉侧支循环。在一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中,新生血管和基因治疗有改善心肌缺血的效果,干细胞研究也正在开展中。虽然目前这些研究表明心肌缺血程度可得到一定程度的改善,但安慰剂组也有明显的镇痛效应。另一种治疗方法是硬膜外脊髓刺激法,它也能缓解症状,提高部分患者的生活质量,不过尚无双盲对照试验来评估这项技术的疗效。鉴于安慰剂组的明显疗效,这种有创手段仍需进一步研究而不作为常规应用。
“难治性”心绞痛这个术语也许不能恰当描述这种慢性疼痛,因为这种潜在冠脉疾病的进展性和现在治疗手段的先进性,用“持续性”心绞痛这个名词更可以强调疾病的动态特性及持续监测病情变化的重要性。
心绞痛症状发作是促使大多数冠心病患者就诊的主要原因,而许多无症状冠脉缺血者则诊断不明,很少得到合适的医疗护理。只有不断的普及教育大众和医疗工作者才能改善这种状况,重要的是提高患者对无症状心肌缺血危害性的认识。
另一类容易被忽略的是因缺血性心脏病导致心衰的患者。虽然这些患者的心脏射血分数下降、左心室重构,但不少人可能有心肌冬眠,也就是说,通过降低左室做功、减少应激反应、降低心绞痛发生率,他们已经适应了这种慢性缺血过程。通过有创性诊断手段和对心肌缺血的积极治疗,一些患者的症状可能会有所改善。
(二)腹痛的治疗
急性腹痛的治疗主要针对病理生理改变,如手术治疗内脏穿孔和缺血,抗炎药物治疗炎症性肠道疾病。一般疼痛刺激解除后腹痛可以很快缓解。
慢性腹痛的治疗效果并不令人满意。确定疼痛原因后,给予外科干预、药物治疗、肠道休息、全肠外营养以及镇痛药可以帮助缓解症状。这里主要讨论FGID(功能性胃肠病)的治疗。FGID的主要治疗原则是:病情宣教、改善饮食、药物治疗和心理治疗。有人主张将目前的有关药物分为:①以缓解症状为主的治疗,称为脏器目的治疗;②缓解情感障碍和用药物调节中枢痛觉的治疗,称为中枢目的治疗。常用的代表性药物为:
1.多巴胺拮抗剂类  多巴胺受体分为第一受体D1和第二受体D2。D1受体主要位于突触后效应细胞膜上,D2分布于突触前、后细胞膜上。多潘立酮是D2受体的竞争性拮抗剂,而甲氧氯普胺是作用于D1和D2受体产生抗多巴胺的作用。甲氧氯普胺除具有D2拮抗作用外还能兴奋5-HT4受体,产生促动力作用,同时能透过血-脑脊液屏障拮抗中枢的D2受体,产生锥体外系反应,所以多潘立酮副作用少于甲氧氯普胺。它们均广泛应用于食道疾病以增加食道蠕动,改善胃排空和胃窦十二指肠协调收缩,用于溃疡病,胃炎,GERD,功能性消化不良。由于抗呕吐作用明显,还用于各种恶心,呕吐。
2.5-HT受体类药物  5-羟色胺是一种重要的脑神经介质,它不仅参与调节胃肠动力和感觉,还参与液体和电解质的分泌。5-HT受体共有4个类型,5-HT3和5-HT4受体的功能被了解的较为清楚,在消化道分布也最多,所以5-HT受体中最具潜在治疗意义的是5-HT3和5-HT4受体。目前在消化学临床实践中有重要意义的5-HT能类药物主要是5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂。
(1) 5-HT3的拮抗剂:阿洛司琼、西兰司琼、昂丹司琼和格拉司琼等。抑制内脏敏感性,强烈止吐,能明显提高IBS者对直肠扩张的感受阈值,但对D-IBS的疗效尚不确定。
(2) 5-HT4的激动剂:苯甲酰胺类:是5-HT4的非选择性激动剂,主要通过兴奋肠肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体,释放乙酰胆碱,减少胃肠道平滑肌的蠕动收缩。代表药有西沙比利、莫沙比利,它们作为全胃肠促动力药,可用于胃食管反流病,FD,胃轻瘫,功能性便秘(作用不明显)。西沙比利还有轻度的5-HT3拮抗和抗D2受体作用,因此可产生心脏不良反应,Q-T间期延长甚至严重心律失常。
苯丙咪唑类:具有强力的5-HT4激动剂和5-HT3拮抗剂的作用,无D2受体拮抗作用,与苯甲酰胺类作用点相似。目前尚处于临床前研究阶段。普卡比利是一种新型选择性5-HT4受体激动剂,它几乎不影响胃与小肠的转运,也不影响内脏感觉,用于功能性便秘,但动物试验就发现有致癌作用。
吲哚烷基胺类:是高选择性和特异性的5-HT4受体的部分激动剂。通过触发肠道黏膜生理反射,刺激嗜铬细胞释放钙基因相关蛋白、VIP和P物质,调节环形肌的松弛收缩,增加肠内容物的传递。代表药有替加色罗。替加色罗是一种选择性5-HT4受体部分激动剂,对心脏、脑的5-HT4无作用,故不会引起心脏副反应。与西沙比利相比,促胃肠动力作用更强,主要用于C-IBS和功能性便秘,也可用于胃食管反流病和FD。
3.钙离子通道拮抗剂  常用的维拉帕米、硝苯地平主要是通过阻止细胞外钙离子内流,延迟动作电位的发生而起作用,可用于IBS。近几年应用较多的是高选择性L-型钙离子通道阻滞剂匹维溴胺和奥替溴胺。它们是一类具有强大的肌亲和性和微弱神经亲和性四价胺盐衍生物,是以竞争方式与平滑肌细胞膜表面L通道的双氢吡啶位点结合,控制钙的内流动来抑制平滑肌的活动。有人报道,它具有双相调节作用。通过控制Ca2+细胞膜内外流动而调节平滑肌的收缩力,使腹泻型IBS肠通过时间延长,解痉止痛,大便次数减少,而C-IBS则可缩短肠通过时间,改善腹痛、便秘。
4.改善中枢情感痛觉异常的药物,包括抗抑郁药  提高病人情绪,改善肠道症状,例三环类抗抑郁药,抗焦虑药安定等。
5.止泻药和泻药
(三)泌尿生殖系疼痛的治疗
急性复发性疼痛综合征中癌痛的治疗主要以手术、放疗、化疗为主。此外,留置导尿管能缓解尿路扩张的伴随症状。癌症相关痛的主要治疗药物时抗炎药和阿片类镇痛药。抗抑郁药、抗惊厥药和抗心律失常药是治疗伴发神经病理性疼痛症状的辅助用药。还可以应用鞘内注射阿片类药物、神经毁损术等缓解癌痛。
针对尿路结石和尿路感染引起的疼痛,主要以排出结石、缓解症状为治疗目的。通过体外碎石术、经输尿管镜或开腹取出结石,通过手术解除引起尿路感染的梗阻、结构异常等病因。主要的治疗药物有抗生素、镇痛药和NSAIDs。
1.口服药物
(1)戊聚糖多聚硫酸钠:唯一被批准专门用于治疗IC的口服药物,能够修复受损的膀胱上皮。
(2)抗抑郁药:三环类抗抑郁药有助于减轻IC的疼痛和尿频症状。
(3)其他口服药:包括抗炎药、止痉药、抗组胺药以及肌肉松弛药。
2.膀胱灌注  在全身麻醉下通过水灌注扩张膀胱。可以使用DMSO(二甲基亚)、BCG(卡介苗)和透明质酸等。
3.其他疗法
(1)饮食疗法:避免某些(酸、辣)食物可以减轻IC的症状。抽烟、喝咖啡或茶以及饮酒会加重IC。
(2)经皮神经电刺激(TENS)和神经刺激移植:能减轻膀胱疼痛症状
(3)外科手术:包括膀胱切除术和尿改流手术。少数症状严重和其他治疗方法无效的病人可以考虑外科手术。然而,术后疗效并不确定。
(谢蔚影 徐建国)

第七节 复杂性区域疼痛综合征
一、概述
复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome ,CRPS)指因局部软组织或神经损伤导致的一种慢性神经病理性疼痛综合征,常伴有神经病理性疼痛、运动功能低下、皮肤温度改变、组织营养不良等的一系列改变。1994年国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP) 提出CRPS的概念,并将反射性交感神经营养不良症(reflex sympathetic dystrophy,RSD) 改称CRPSⅠ型,灼性神经痛(causalgia)改称CRPSⅡ型。CRPS可发生任何年龄段,以36~46岁多见,男女比例约为1∶2.3~1∶3。

二、CRPS的病因和发病机制
尽管有关学说很多,但CRPS的明确病因和发病机制仍未阐明。其起病常与创伤、制动、静脉穿刺、肌内注射或手术创伤等有关,并且继发的疼痛综合征与原发损伤的程度之间无关。肢体的多种手术与CRPS发生有关,如腕部手术CRPS的发生率可达7%~37%。紧张、不良的生活事件等心理因素是影响CRPS发生及其程度的潜在危险因素。目前认为,CRPS可能的发病机制包括:
1.交感神经活性增强  大量证据表明交感神经系统(Sympathetic Nerve System, SNS)在动物及人类慢性疼痛及炎性痛中均发挥作用。神经病理性疼痛和炎性疼痛的临床前模型均显示α-肾上腺素受体上调、α-肾上腺素受体敏化,以及在交感传出和感觉传入纤维之间存在功能性偶联。临床上,RSD病人有明显的SNS功能损伤,表现为靶组织中交感性渗出减少、肾上腺素能反应性增强,这些情况随时间可逆。交感神经的功能改变可以是全身性的(并不局限于受累肢体),提示SNS发生了异常的情况。有资料显示CRPS病人痛觉过敏皮肤内α1-肾上腺素受体密度增加。但是,交感神经只是CRPS发病过程中的一个参与因素,并不是全部,提示不是所有CRPS患者都适合交感神经阻滞治疗。
2.外周和中枢机制  外周神经损伤引起的CRPS,表现为痛觉过敏、异常痛敏、感觉缺失和自发性疼痛。其中中枢和外周敏化在其产生和维持中发挥重要作用;中枢机制包括脊髓背角神经元的兴奋性升高、抑制性中间神经元的去抑制作用和神经损伤后Aβ纤维长入背角浅层等;外周机制包括异位放电、脊髓背跟神经节(DRG)交感神经的分布增加和损伤后的传入纤维表现型的改变,外周敏化与DRG神经元的转录水平改变密切相关。
3.神经源性炎症  外周神经损伤与神经干局部炎症密切相关,并且这些炎症介质可以敏化轴突损伤的神经纤维,因此炎症介质在神经病理性疼痛的形成和维持中非常重要。外周组织损伤引起速激肽释放,与炎症性痛敏密切相关。外周神经损伤引起β1受体重新表达;组织损伤后前列腺素包括PGE2和PGI2迅速产生,是炎症性疼痛的重要促使因素。炎症介质通过活化细胞内蛋白激酶,进而调控细胞膜表面不同离子通道的活性。外周神经损伤后电压门控阳离子vanilloid (VR1)受体通道表达增加可能与CRPS的形成有关。

三、CRPS的临床表现和诊断
两种类型的CRPS均以感觉神经、自主神经和运动功能失常三联征为主要特征,但其表现和病程存在极大的差异。目前尚无确定的CRPS的临床诊断标准,但是如局部疼痛和感觉改变在程度和时间上超过外伤后预期愈合时间时就要高度怀疑CRPS。有关IASP标准(表1)内外有效性的研究表明,CRPS病人至少有以下一种异常表现:感觉(感觉过敏)、血管舒缩(体温异常或皮色异常)、汗腺分泌和体液平衡(水肿或出汗异常)、运动(运动范围减少、肢体乏力、震颤或不能)。虽然血管或神经病学检查有助于发现类似CRPS的情况,但目前临床上并无简单易行的测试方法能将CRPS与其他相似的疼痛区分开来。
(一)CRPSⅠ型
1.症状
(1)疼痛:多为自发性,其严重程度可自轻微不适至难以忍受的剧痛,性质多为灼痛、针刺样痛、电击样痛、刀割样痛或多痛并存。疼痛范围可局限于损伤部位,也可随病程进展逐渐扩大,但并不沿神经走行。疼痛的程度往往与疾病的程度不一致,损伤治愈后疼痛还继续加重。
(2)感觉神经症状:存在痛觉过敏或痛觉异常,以及有感觉过敏或感觉减退。以感觉神经症状的高敏状态为主。
2.体征
(1)运动神经功能障碍:肌肉僵硬,主动运动减少,肌力减退,震颤和运动反射亢进。
(2)发汗功能障碍:发病初期为皮肤出汗过多,随后出现皮肤皮下组织萎缩,出汗减少甚至停止。
(3)皮肤营养障碍:往往表现为皮肤水肿,以后皮肤发亮、萎缩、皱纹消失,指(趾)甲松脆与头发脱落等。
(4)血管舒缩功能障碍:当舒张功能占优势时,皮肤温暖、干燥和带潮红色;反之则皮肤湿冷、苍白。
3.分期  临床上根据疾病发展分为三期,但大多数很难明确分期。
(1)Ⅰ期(急性期):受伤后起约3个月内,以自发性、持续性、剧烈的烧灼样疼痛为特点。疼痛发生在血管和外周神经分布区。手足肿胀和发红。X线检查初期无明显改变。6~8周后可见肌萎缩。有痛觉过敏,感觉过敏或减退,局部活动受限。
(2)Ⅱ期(营养障碍期或缺血期):受伤3个月后,疼痛加剧,呈弥漫和持续性烧灼痛,向周围扩散。皮肤发白、干燥,皮下组织、关节以及肌肉均可出现萎缩,头发脱落,指(趾)甲变脆和变形。
(3)Ⅲ期(萎缩期):各种治疗对疼痛均无效,形成恶性循环,临床和X线检查均提示广泛性肌萎缩和关节挛缩。
4.诊断  CRPSⅠ型的诊断主要依靠病史、临床表现和辅助检查。
(1)病史:有外伤、感染等病史。
(2)临床表现:临床表现主要为烧灼样疼痛,以感觉神经、自主神经和运动神经功能异常的三联征为其特点,可伴有一定程度的心理障碍。诊断性交感神经阻滞可缓解病情。
(3)辅助检查
1)X线检查:应进行双侧对比,可见患肢肌萎缩、骨质疏松。
2)骨扫描术:放射性核素TC静脉注射后,对患肢骨摄像,可发现患肢骨血流增加及关节周围放射性核素聚集。
    3)热像图检查:患肢温度升高或降低,为早期诊断CRPS快速而敏感的方法。
4)诊断性交感神经阻滞试验:对诊断和选择治疗方案非常重要。采用长效局麻药如布比卡因,进行同侧星状神经节或腰椎旁交感神经节阻滞,当同侧指(趾)尖的皮肤温度增加到大于或等于35摄氏度,可认为阻滞充分。疼痛的暂时减轻,表明交感神经参与疼痛的产生,但应排除由于局麻药扩散造成感觉神经阻滞而出现假阳性的可能。
5)酚妥拉明试验:神经节后轴突释放去甲肾上腺素,可兴奋感觉伤害性传入的神经元,而酚妥拉明是α肾上腺素能受体拮抗剂,可阻断这种兴奋。原则上在患者视觉范围外注药,每5分钟用VAS评分法记录疼痛分数,先静注生理盐水,以后每隔5分钟静注1mg、2mg、4mg、8mg、10mg酚妥拉明。如疼痛减轻50%,说明交感神经在疼痛产生中起一定作用。
(二)CRPSⅡ型
此型在战伤病人中多发,组织学上有特征性改变即周围神经受到拉伸而不被切断。神经受累以坐骨神经为多(40%),其次是正中神经(35%)和臂丛神经的中段(12%)。
1.症状
(1)疼痛:多发生在神经损伤后数小时到1周,性质较CRPS I型严重,疼痛部位,多为受损神经干和大的神经分支支配区,与活动有关。安静或入睡后减轻或消失。
(2)痛觉过敏和痛觉异常:与疼痛区域一致。
2.体征
(1)自主神经功能紊乱的表现:局部皮肤颜色改变,可呈灰色,皮肤干燥,无光泽。
(2)营养性改变:皮肤变薄或发亮,局部组织萎缩,手指关节肿胀压痛,可伴运动障碍。
(3)可有相应神经受损的表现。
3.诊断  根据病史、临床表现和辅助检查可作出诊断。
(1)病史和体征:有神经损伤病史,一般发生在四肢的混合神经支配区,有相应神经受损的表现。伤后数小时即出现持续性、难以忍受的灼痛和机械性痛觉异常。
(2)辅助检查:X线检查和体感诱发电位检查有助于诊断。
(3)诊断性交感神经阻滞可减轻自发性和诱发性疼痛。

表16-11  IASP CRPS诊断标准
CRPSⅠ型诊断标准        CRPSⅡ型诊断标准
1.最初的有害刺激或制动的原因
2.持续的疼痛,感觉异常或痛觉过敏,疼痛与最初的刺激不相称
3.疼痛区有水肿、皮肤血流变化和发汗行为异常的证据
4.排除存在其他能引起此种程度疼痛和功能异常的疾病后才能确立诊断        1.神经损伤后表现持续性疼痛、感觉异常和痛觉过敏,不必局限于受损神经分布区
2.在疼痛区域有时有水肿、皮肤血流变化和发汗行为异常的表现
3.这一诊断必须排除存在其他能引起此种程度疼痛和功能异常的疾病

四、CRPS的治疗
CRPS治疗的目的在于缓解疼痛、恢复功能和改善心理状态。CRPSⅠ型和Ⅱ型治疗的原则基本相同,均强调早期预防和治疗,特别是CRPSⅡ型,一般疗效不佳,预后差,但若创伤后积极清创、抗感染和镇痛治疗,可防止其发展为灼痛。
(一)药物治疗
1.糖皮质激素  CRPS的某些临床症状, 特别是在早期可以解释为一个炎症过程,皮质激素常常在急性CRPS具有较好的治疗效果。治疗通常口服泼尼松,从大剂量开始,然后迅速减量。Denmark报道一组双盲随机对照研究,泼尼松口服30mg/天,疗程不超过12周,结果疗效显著。
2.非甾体消炎药(NSAIDs)  全身应用NSAIDs治疗CRPS或其他神经病性疼痛经常无效。然而,Vanos报道对7例病人应用60mg酮咯酸溶于盐水或0.5%利多卡因中区域性静注,所有病人疼痛都明显减轻并持续了1~60天。重复阻滞后疗效持续时间延长。
3.抗抑郁药  常用的有阿米替林、丙咪嗪、多虑平、麦普替林等三(四)环类抗抑郁药。过去多用于改善慢性疼痛的精神忧郁状态,后来发现该类药物还具有独特的镇痛作用而被广泛地应用于慢性疼痛的治疗。主要通过抑制突触部位的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收,影响中枢传导递质的量而产生抗忧郁及镇痛作用。而在慢性长期用药时,其镇痛作用的发挥尚与P物质、促甲素样肽、γ-氨基丁酸的活性变化有关。一般成人从25mg/d起,老年人从10mg/d起,晚睡前顿服。若效果不明显、无副作用时,可以每数日增加10~25mg,在达到150mg/d后,应维持使用1~2周。如无副作用可用至300mg/d以下。当出现口干时,表明药量已足。应密切注意其副作用(抗胆碱、奎尼丁样作用)。
4.抗癫痫药  代表性的药物有卡马西平、苯妥因钠、丙戊酸钠。对神经电击样的疼痛有效。目前加巴喷丁(gabapentin)应用更为广泛,可明显缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛,剂量900~3 600mg/d。本类药物作用原理不完全清楚。考虑与抑制受损神经元的异常放电或过度兴奋有关。长期应用本类药物会产生肝、肾、胃肠道及造血系统功能异常,故一般主张在密切监测下应用或交替使用。
5.抗心律失常药  周围神经受损后将导致其自发性兴奋性增加,是引起中枢敏感性增加和发生慢性顽固性疼痛的主要原因。被病毒感染过的神经组织,由于Na通道过敏性亢进,容易导致神经纤维持续性兴奋。通过阻滞Na通道作用,抑制神经组织的兴奋性而镇痛。常用有慢心律。心动过缓、房室传导阻滞及严重心、肝、肾功能不全者禁用。50~200mg,每日三次。利多卡因作用原理基本同慢心律。100~300mg/1~2h静滴,常有一定疗效。
6.α-肾上腺素能受体激动剂  中枢α2受体激动剂如可乐定,可降低交感输出和舒张血管,已被用于治疗CRPS。Rauck等人发表一篇硬膜外注射可乐定治疗CRPS的随机、单盲、安慰剂对照试验,对26例上肢或下肢CRPS病人分别行颈段或腰段硬膜外穿刺置管。只对硬膜外可乐定而不是安慰剂发生反应的病人接受一个开放式追踪试验:硬膜外持续泵入可乐定共43天。硬膜外注射可乐定的病人获得明显的镇痛效果,主要副反应为中枢镇静和血压下降。
7. NMDA受体拮抗剂  有相当多的证据表明N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,如氯胺酮,认为可抑制感觉纤维的过度兴奋,降低伤害感受器的高敏性。Lin与同事报道长期小剂量硬膜外给予氯胺酮和吗啡、布比卡因混合液能够减轻RSD患者的神经性疼痛。他们的2名被诊断为下肢RSD的病人对传统治疗如非甾体类抗炎药、糖皮质激素、抗惊厥药、抗抑郁药、硬膜外注入利多卡因、交感神经切除术和康复疗法等均无效,然而,硬膜外注入氯胺酮混合制剂3次/天,连用若干疗程,3~6个月后所有病人的疼痛均明显减轻。他们认为3种药物的协同作用作为替代疗法治疗CRPS。亦有采用大剂量氯胺酮复合咪达唑仑麻醉治疗难治性CRPS成功的报道。
8.阿片类药物  治疗CRPS时经常局部应用阿片类药物。Azad等报道,低浓度吗啡(0.16mg/h,3.84mg/d)持续腋下臂丛神经镇痛可能对上肢CRPS病人有益。硬膜外联合应用阿片类药物和局麻药或鞘内注射阿片类药物已成功地用于治疗CRPS。口服阿片类药物的使用至今仍有争议,一般用于难治性CRPS重度疼痛的缓解。
9.解痉药  CRPS患者在运动方面的表现是强直、肌张力障碍性固定姿势、肌力弱、震颤或肌阵挛性反跳。CRPS患者的肌张力障碍经常对治疗无反应。巴氯芬(Baclofen),为特异性γ—氨基丁酸(GABA)受体(B型)激动剂,它能抑制单突触和多突触的脊髓传递,使兴奋性氨基酸谷氨酸及门冬氨酸的释放受到抑制,因而可减轻CRPS所致的肢体肌张力增高。由于口服巴氯芬有镇静效应且较少穿透入脊髓,因此鞘内注射被用于治疗伴肌张力障碍的CRPS病人。巴氯芬鞘内给药的剂量大约是口服药量的1%.巴氯酚最初释放的剂量为25μg/天.剂量可逐渐增到满意的抗痉挛效果.通常维持量在100~400μg/天的范围内.。
10.其他药物  神经妥乐平、前列腺素制剂、降钙素、β受体阻滞剂(普奈洛尔)、钙通道阻滞剂(硝苯地平)等药物均有用于CRPS治疗的报道。
(二)神经阻滞
目前认识到CRPS的发病机制不仅仅局限于交感神经活性增高,因此对交感神经阻滞的反应各异,习惯上把对交感神经阻滞反应良好的叫做交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain,SMP),对交感神经阻滞无反应的叫做交感神经无关性疼痛(sympathetically independent pain SIP),而对于那些交感神经阻滞后而疼痛加重的叫做ABC综合征(Angry Backfiring C-nociceptor syndrome ABC综合征)。即使在同一病人,随着病程发展阶段的不同,也可有SMP、SIP、ABC综合征等不同表现。
对SMP患者应用局麻药行选择性交感神经阻滞仍是目前主要治疗方法。原则上反复使用局麻药,特别是当反复进行阻滞疼痛逐渐减轻时,应持续不断地进行阻滞。当局麻药阻滞后疼痛症状未见改善或临时改善而后效果逐渐减弱时,要开始考虑使用神经破坏性药物或射频等方法进行神经毁损术或交感神经切除术。常用的交感神经阻滞有:星状神经节阻滞、胸交感神经阻滞、腰交感神经阻滞、静脉内局部神经阻滞。也可酌情选用硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞及局部痛点阻滞。在局麻药阻滞效果不明显时,也有人试用柳胺苄心啶行交感神经阻滞。
(三)神经调节
植入装置如脊髓刺激器(Spinal Cord Stimulation,SCS)越来越多地用于难治性CRPS以缓解症状。神经调节方法包括外周、脊髓和丘脑刺激。前瞻性、随机对照研究表明:脊髓刺激(Spinal Cord Stimulation,SCS)联合物理治疗疼痛缓解与生活质量改善,比单纯物理治疗明显。已行交感神经切除的CRPS病人SCS仍有止痛作用,这提示SCS介导的镇痛并非抑制交感功能,它的作用机制可能涉及脊髓和脊髓上组织的神经化学改变,可能通过GABA介导机制来抑制背角神经元Aβ纤维介导的过度兴奋。病人通过SCS能得到止痛而不改变交感功能,这提示并非在所有病人中均存在疼痛和交感功能的相互依赖。交感功能的损伤与疼痛临床症状如疼痛、水肿、温度差别等不一致这一现象也支持本观点。
(四)精神、心理及行为学治疗
IASP建议病程少于2个月的疼痛病人通常并不要求正式的心理学介入,病程超过2个月的CRPS病人应接受心理评估(包括心理测验),以确定和治疗心理性疾病,如焦虑、抑郁或人格混乱;所有使人病残的因素也必须确定。咨询、行为改变、生物反馈、放松疗法、群体疗法及自我催眠等方法均应被考虑。旨在增加病人动力和处理技巧的种种治疗都是必要的。通常来说,来源于认知行为理论的原则对治疗慢性疼痛是有效的。

五、预后
对上肢CRPS病人的5年随访显示,病人在日常生活中仍继续有损伤和残疾。CRPS严重病例可能出现明显的功能限制,甚至受累肢体需行截肢。荷兰一项对上肢CRPS病人5年随访研究显示,26%的病人不得不改变工作,近30%的病人不得不停止工作1年以上,而72%的病人仍继续全职工作。普遍认为症状慢性化时预后较差,但是人们对于病程中的感觉、运动、营养、自主等紊乱的发生、时间以及强度变化的预后性暗示并不清楚。
(李伟彦)
参考文献
1.        Backonja MM, Galer BS. Pain assessment and evaluation of patients who have neuropathic pain. Neurol Clin 1998;16:775-790.
2.        Bao L.. Peripheral axotomy induced only very limited sprouting of coarse myelinated afferents into inner lamina Ⅱ of rat spinal cord. Eur J Neurosci, 2002, 16, 175-185.
3.        Blumberg H, Janing W. Clinical manifestations of reflex sympathetic dystrophy and sympathetically maintained pain. In:Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of pain, 3rd ed. Ediburgh: Churchill Livingstone, 1994:685-698.
4.        Bogduk N. Low back pain. In : Bogduk N. The clinical anatomy of the lumbar spine and sacrum, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999:188-189.
5.        Bossut DF, Perl ER. Effects of nerve injury on sympathetic excitation of A-delta mechanical nociceptors. J Neurophysiol 1995;73:1721-1723;
6.        Bruehl S, Harden RN, Galer B, et al. External validation of IASP diagnostic criteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnostic criteria. Pain 1999;81:147-154.
7.        Burstein R, Cutrer FM, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack. Brain 2000;123:1703-1709.
8.        Devor M. Neuropathic pain and injured nerve: peripheral mechanisms. Br Med Bull, 1991, 47, 619-630.
9.        Edmeads J. Emergency management of headache. Headache 1988;28:675-679.
10.        Forsyth PA, Posner JB. Headaches in patients with brain tumors: A study in 111 patients. Ann Neurol 1992;32:289.
11.        Galer BS. Painful polyneuropathy. Neurol Clin 1998;16:791-812.
12.        Gold M S. Redistribution of Na(V)1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain. J Neurosci, 2003, 23, 158-166.
13.        Hans G, Davar G. Recent advances in the pharmacology of nerve injury pain. Neurol Clin 1998;16:951-966.
14.        Harden RN, Bruehl S, Galer BS, et al. Complex regional pain syndrome: Are the IASP diagnostic criteria valid and sufficiently comprehensive? Pain 1999;83:211-219.
15.        Heinricher M M, McGaraughty S, Tortorici V. Circuitry underlying antiopioid actions of cholecystokinin within the rostral ventromedial medulla. J Neurophysiol, 2001, 85, 280-286.
16.        IASP. In Task Force on Taxonomy of the IASP. In: Merskey H, Bogcluk N, eds. Seattle: IASP, 1994, 40-43.
17.        Kajander K C, Wakisaka S, Bennett G J. Spontanneous discharge originates in the dorsal root ganglion at the onset of a painful peripheral neuropathy in the rat. Neurosci Lett, 1992, 138, 225- 228.
18.        Kamibayashi T, Maze M. Clinical uses of alpha 2-adrenergic agonists. Anesthesiology 2000;93:1345-1349.
19.        Kingery WS. A critical review of controlled trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997;73:123-139.
20.        Ma Q P, Woolf C J. Noxious stimuli induce an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent hypersensitivity of the flexion withdrawal reflex to touch: implications for the treatment of mechanical allodynia. Pain, 1995, 61, 383- 390.
21.        Maigne JY, Aivaliklis A, Pfefer F. Results of sacroiliac joint double block and value of sacroiliac pain provocation tests in 54 patients with low back pain. Spine 1996;21:1889-1892.
22.        Max M B. Clarifying the definition of neuropathic pain. Pain 2002, 96, 406-407.
23.        Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of chronic pain: Description of chronic pain syndromes and definition of pain terms, 2nd ed. Seattle: IASP Press,1994.
24.        Merskey H. Clarifying definition of neuropathic pain. Pain 2002, 96, 408-409.
25.        Olesen J, ed. HIS classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8(suppl 7):9-92.
26.        Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F. Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends Neurosci, 2002, 25, 319-325.
27.        Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: The utility of neuroimaging in the evaluation of headache in patients with normal neurologic examinations(summary statement). Neurology 1994;44:1353-1354.
28.        Ren K, Dubner R. NMDA receptor antagonists attenuate mechanical hyperalgesia in rats with unilateral inflammation of the hindpaw. Neurosci Lett, 1993, 163, 22-26.
29.        Schwarzer AC, Wang SC, Bogduk N, et al. The false positive rate of uncontrolled diagnostic blocks of the lumbar Z-joints. Pain 1994;58:195-200.
30.        Stanton-Hicks M, Baron R, Boas R, et al. Consensus report: Complex regional pain syndromes: Guidelines for therapy. Clin J Pain 1998;14:155-166.
31.        Stewart JD, ed. Focal peripheral neuropathies,3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins,2000.
32.        Thomas JE. Rooke ED, Kvale WF. The neurologist’s experience with pheochromocytoma. JAMA 1966;197:754-758.
33.        Wall P D, Gutnick M. Properties of afferent nerve impulses originating from a neuroma. Nature, 1974, 248, 740-743.
34.        Wang Z. Pronociceptive actions of dynorphin maintain chronic neuropathic pain. J Neurosci, 2001, 21, 1779- 1786.
35.        Zimmermann, M. Pathobiology of neuropathic pain. Eur J Pharmacol, 2001, 429, 23-37.




















第十七章   椎管内阿片药物镇痛治疗
第一节         概况
癌症疼痛一直是困扰医生、患者的难题。因为医疗机构、医生、患者和患者家属都担心使用阿片类药物治疗癌症顽固性疼痛可能会导致患者对麻醉药物的耐受和依赖。同时也由于存在着对引起疼痛的神经病理生理机制缺乏了解。
在最近的30多年来,随着对中枢和周围神经系统中有关疼痛的传递和调节的神经生理、神经解剖、神经化学机制认识的不断深入,越来越多新的先进的疼痛治疗措施被应用到临床,特别是椎管内阿片药物的镇痛治疗。主要的相关进展有以下几点:①Melzack和Wall在1961年提出疼痛的“闸门”控制学说;②1967年Nonnan Shealy和他们的同事首先提出了脊髓电刺激镇痛法;③阿片受体的发现(1971年);④脑组织中阿片受体的分离(1973年);⑤脊髓中阿片受体的分离(1976年),研究者在1976年将其作为止痛治疗应用于实验动物,并于1979年应用于人体。
脊髓内阿片受体和内源性阿片类化合物的发现,为早期在实验动物椎管内以及后来在慢性疼痛病人的椎管内给阿片类药物提供了理论基础。这项选择性椎管内镇痛试验对一些难治性癌痛病人特别有益处,随着芯片控制的植入泵技术的发展,使得药物能够按照预定的流速向蛛网膜下隙持续输注阿片。最近美国有大量的文献报道了关于通过可程序化植入泵输入阿片类药物来治疗癌痛和非恶性疼痛的有效性和安全性。
硬膜外和鞘膜内应用局麻药物已有悠久的历史,在外伤、手术、术后镇痛、分娩等方面发挥了重要作用,但是很少用于晚期癌症的止痛,因为其在止痛的同时,会伴有运动障碍、感觉异常、感染和影响交感神经功能的问题,不利于家庭和临终关怀医院的护理。而椎管内阿片样药物止痛治疗的优点就在于其高度选择性,其不影响运动、感觉和交感神经功能,同时其使用方便,经过简单的指导后适合于晚期癌症患者的家庭护理。该技术还在不断进展中,研究多种阿片类药物的联合和降低局麻药物的浓度来获得更佳的止痛效果。
尽管目前椎管内阿片样药物治疗已经迅速得到了广泛的接受,但是正如所有的科学研究一样,在临床广泛应用之前,需要经过大规模长期的前瞻性临床对照试验。原因可能是一种新药或新装置应用的条件和限制比常用药应用于新用途严格的多。在1982年4月12号,美国FDA申明对内科医生将一些药物应用于未肯定的新用途持相对宽松的态度,在接下来不到12年的时间里,椎管内阿片样药物止痛治疗的临床应用和广泛接受间接证明了椎管内阿片样药物治疗的有效性和良好的风险效益比,尤其是针对以下要讨论的难治性癌症疼痛。
第二节        椎管内阿片样药物镇痛的定义
Cousins、Cherry、Gourlay最近强调要给椎管内阿片样药物止痛治疗一个确切的定义,而且强调是当务之急。“opioid”(阿片样药物)一词涵盖的意义很广泛,但是相对较精确,目前使用最多。它指的是所有外源性具有吗啡样作用的阿片受体激动剂类药物,包括鸦片的自然衍生物、新的半合成或全合成的药物以及具有阿片受体激动作用的内源性多肽。而“opiate (鸦片类药物)”指的是鸦片的自然衍生物和一些半合成的药物,而且随着全合成的药物和部分阿片受体激动作用的药物的应用,这种用法越来越少。同时出于医学、法律和社会学的考虑及其模糊意义,是不应该用“麻醉药”这个说法的。同时中枢神经系统包括脑和脊髓,“neuraxial”指的是中枢神经系统中的不成对结构,如脑干、脊髓等。“spinal”指与脊柱有关,“intraspinal (椎管内)”相对更精确。常用的两条椎管内给药的途径是硬膜外和鞘膜内(即蛛网膜下隙)途径。本文所指的“intraspinal opioid therapy”包括硬膜外和鞘膜内给药。而“regional opioid analgesia” (局部阿片类药物止痛)不仅包括中枢神经系统给药,也包括外周神经周围用药。

第三节 应用原理和作用机制
一        、应用原理
椎管内阿片样药物最初只用于癌症疼痛患者,而且患者是癌症病人也是目前应用该治疗方法的首要指征,而在非癌症引起的慢性疼痛患者中的应用仍然有争议且还在不断研究中。尽管大部分癌症患者通过应用规范的止痛药物治疗能够控制,但是仍然有大约10%~30%患者由于疼痛控制不佳或止痛药物的不良反应而需要改变治疗方式。
椎管内阿片样药物止痛治疗之所以成为难治性癌痛的首选治疗,部分原因是由于高风险、有创伤性的永久性神经破坏止痛需要经过专门训练的有经验的医生来施行,而且要经过严格的病例选择;而椎管内阿片样药物止痛治疗在操作和实施方面相对较为简单。值得注意的是一些研究者发现对于姑息性的难治性癌痛的神经破坏止痛治疗的下降和椎管内阿片样药物治疗应用的增多相一致。与神经阻滞和神经外科手术相比,椎管内阿片样药物治疗是可逆的,而且可以有效治疗多发性疼痛和非单侧的疼痛。大部分晚期癌症患者有全身多部位的疼痛,由于椎管内阿片样药物止痛对躯体性和内脏性疼痛均非常有效,因此癌症疼痛是椎管内阿片样药物治疗的最佳适应证。此外,在所有终末期患者的治疗中,对癌症患者使用椎管内阿片样药物治疗,就风险效益比来看,是最佳的选择。而且在放置长期植入系统之前还可以通过一个暂时性非创伤性的经皮导管给药来筛选患者以及预测给药效果。
二、作用机制
椎管内和脊髓上阿片类药物作用机制均符合Melzack and Wall的“疼痛门控理论”。外周和脊髓上的一系列刺激功能向脊髓背侧角汇集,导致传递疼痛刺激的传入脉冲的改变。在过去的20年中,各种抑制疼痛传入脉冲的方法在不断研究中,包括阿片类药物的中枢神经直接给药,脑干或脊髓的其他多肽的应用以及中枢神经刺激疗法等。椎管内阿片样药物认为是通过调节小直径、高阈值传入神经和(或)二级神经元的突触后作用而发挥止痛作用的。
椎管内阿片样药物止痛是将最小的药物用量(相对于全身用药相比)作用于脊髓的相关部位,达到最大止痛效果的。由于脊髓的阿片受体获得较高药物浓度,相对于传统的用药途径用药量明显降低,不良反应显著降低。阿片药物副作用推测可能是由于药物导致大脑腹侧(边缘系统、导水管周围灰质、丘脑、脑干)阿片类受体饱和,抗抑郁药物产生的抑制疼痛作用的起了下行性抑制作用,这一点在电生理学研究上已经得到证实。大脑腹侧阿片类受体活化导致的不良反应包括镇静状态、恶心、呕吐和呼吸抑制,而椎管内给药方式能够避免这些部位受体和药物的结合而减少不良反应。
在脊髓中调节或抑制疼痛的部位在脊髓的背侧角,在脊髓灰质胶状质中阿片受体浓度最高,这些受体位于一级传入神经元的突触前和二级传入神经元的突触后部位。这些部位的阿片受体活化导致:①神经元膜的应激性增高和去极化,并进入对再次刺激的不应期;②抑制神经递质的释放。最终可能通过离子通道的调节作用达到局部抑制疼痛的传递作用。

第四节  椎管内阿片样药物镇痛临床应用
一 、适应证
1.急性疼痛  对于相应抗肿瘤治疗能够获得较长生存期的患者,椎管内镇痛对于缓解患者暂时性的急性疼痛有一定效果,使得患者能够接受相应的诊断或治疗措施。如患者在放疗时必须保持静止状态,镇痛作用能够使患者更好的接受放疗;化疗有效的肿瘤随着肿瘤的缩小疼痛逐渐缓解,镇痛作用能够帮助患者度过这一时期。同时椎管内阿片药物镇痛治疗能够缓解病理性骨折、神经侵犯等引起的严重而难以控制的急性疼痛。
2.慢性疼痛  和神经阻滞和神经外科手术一样,椎管内阿片药物镇痛治疗最佳的适应证是全身应用的镇痛药物难以控制的慢性疼痛或者具有难以控制的不良反应。椎管内阿片药物镇痛治疗较全身应用镇痛治疗有更好的前景。原因主要在于:①从目前所有镇痛治疗措施来看,一些作者认为它是安全而微创的;②如果患者长期口服阿片类镇痛药物,会造成后续治疗镇痛效果的不理想,而早期应用椎管内阿片类药物治疗则镇痛效果非常明显。和神经阻滞和神经破坏手术相比,椎管内阿片类药物镇痛治疗疼痛缓解效果好,尤其对于躯干或下肢等身体正中部位或双侧性的疼痛效果尤佳。
3.儿童  椎管内阿片类药物镇痛治疗对于儿童术后急性疼痛治疗效果较佳,但对儿童慢性疼痛的控制方面研究仍然较少。
二、禁忌证
绝对禁忌证包括出血体质、接受抗凝治疗以及严重影响置管或者镇痛系统的解剖结构异常。行为异常,如极度衰弱、精神神经疾病等,影响导管护理和镇痛效果评估的患者也应慎用。在实施椎管内阿片类药物镇痛治疗时必须有合适的培训指导支持系统,必要时可由麻醉师或神经科医生担当。
三、患者的筛查
在开始应用椎管内阿片类药物镇痛治疗之前,病人的选择必须认真考虑多种相关因素。必须确定该治疗对相应疼痛控制是有效的。一般来说,如果口服阿片类药物有效,包括口服用药有效但是具有难以缓解的不良反应以及药物耐受,是可以接受椎管内给药的。尽管有相当一部分患者镇痛效果较佳,椎管内镇痛治疗对于持续或阵发性躯体或内脏性疼痛效果最佳,而皮肤和神经病理性疼痛控制较差。椎管内阿片类药物镇痛治疗的开展需要一个熟悉患者筛选、植入和维护技术的麻醉科医生或神经外科医生,以及家庭护理人员等,其中麻醉科医生在其中起主要作用。
筛查可以在门诊或住院条件下,通过植入经皮硬膜外导管或单次硬膜外给药,观察患者对上述途径注入吗啡的效果来实现。尤其是既往口服阿片类药物的患者,对药物的耐受性好,不良反应少,可以在门诊安全开展。
当然在筛查之前,应该明确患者疼痛的原因和肿瘤的严重程度。同时,不是所有的癌痛都能通过椎管内给药控制,因此在植入系统之前必须通过经皮导管试验肯定该治疗的效果。如果采用间断给药,在两次给药的间隙必须很好地控制疼痛且没有不良反应的累积;如采用持续给药,止痛效果至少达24~48小时。原则就是疼痛缓解要超过给药前50%,作用效果至少是持续给药半衰期的2倍(吗啡硬膜外给药半衰期是8~12小时)。持续给药停止后,应该仍然能够控制疼痛而且控制效果和药物的消除半衰期相一致。由于硬膜外给药和蛛网膜下隙给药途径在不良反应和镇痛效果上并不一样,因此筛查试验必须要尽量能够模仿治疗给药途径。
四、药物应用途径
中枢神经系统阿片类药物镇痛治疗是一个新兴学科,给药途径、药物以及治疗方案的指南尚未形成,也缺乏前瞻性的研究。硬膜外给药和蛛网膜下隙给药镇痛机制相似,效果也没有显著性差异,且各有优缺点,因此在选择给药途径、药物剂量、给药系统时必须综合考虑。
(一)硬膜外和蛛网膜下隙给药
目前全球应用最多的是通过硬膜外穿刺导管注射吗啡的硬膜外给药途径。穿刺后头痛发生率较低,而且一旦发生感染(主要是硬膜外脓肿),由于有硬脊膜这一天然屏障存在,就不容易发生脑膜炎。但是一旦肿瘤侵犯硬膜外或周围组织纤维化,较蛛网膜下隙给药更容易发生导管给药障碍。事实上,在试验动物中也发现硬膜外给药可能很快引起局部纤维化从而导致药物难以注入。
和口服、静脉和肌肉给药相比,硬膜外途径和蛛网膜下隙给药剂量较小,但由于硬脊膜的存在,药物要穿过硬脊膜才能起作用,故硬膜外给药剂量是蛛网膜下隙给药剂量的10倍,且起效时间存在一定延迟。因此如果长期用药的患者(超过3~6个月),推荐使用蛛网膜下隙给药,因为硬膜外给药易产生耐药而且一旦耐药发生加大剂量时会导致明显的全身不良反应。尤其当存在骨关节炎、转移病灶及人工植入体时,确定硬膜外间隙比直接蛛网膜下隙穿刺难度要大很多。但是,硬膜外给药时在药物选择上可以有更大的灵活性,比如脂溶性药物的替代、加入局麻药物等。
应用硬膜外给药途径时,可以将导管通过硬膜外间隙置于相对高的部位,从而对于较高位肿瘤引起的疼痛,如肺上沟癌,达到局部高浓度镇痛。如果通路上没有转移或骨关节炎症的话,在放射学引导下,可将大孔硅胶导管沿硬膜外间隙上行达到所需部位。应用硬膜外造影术结合局部注射局麻药物试验能够确定导管位置。尽管没有对照试验,但是对于躯体高位的疼痛将导管上行至胸段或颈段给药理论上效果更佳。硬膜外置管感染发生较少,注药口可以外置也可以埋植于皮下,而蛛网膜下隙给药必须将注药泵或容器埋植于皮下防止感染(硬膜外和鞘内给药的优点见表17-1)。
表17-1  硬膜外和鞘内给药的优点
硬膜外给药:
1.穿刺后头痛和脑脊液漏风险低
2.硬膜是抗感染的屏障,一旦发生感染,严重时也多为硬膜外脓肿
3.药物的可选择性更大,脂溶性药物和局麻药物使用较安全,而且效果较好
4.不良反应发生较少,而且较轻
5.穿刺的部位选择的灵活性更大,而且为了获得更好的节段性麻醉效果,可以很方便将脂溶性药物通过穿刺管放置在更靠近头端的部位
6.神经损伤的可能性更低
7.意外发生的药物过量的上限值更高

鞘内给药:
1.进入蛛网膜下隙比进入硬膜外更方便
2.由于硬膜外置管引起的纤维化和转移的可能性更小
3.注射药物引起的疼痛更小
4.镇痛效果更强、起效更快、持续时间更长
5.达到镇痛效果所需要的吗啡剂量更小(1∶10),应用时间更长
6.由于导管在鞘内,无导管易位的可能性


(二)脑室/脑池内给药
随着利用奥马耶(Ommaya reservoir)贮器(植入帽状腱膜下方的一种装置)向脑室内注入小剂量吗啡镇痛的治疗措施的不断应用,发现该方法在部分患者中止痛效果良好,尤其是对那些椎管内给药耐药的患者止痛效果更佳。可以通过专门的设备在局麻下颅骨打孔并植入奥马耶贮器,或者应用一个经皮导管和14号的Touhy针插入小脑延髓池固定,以后可以在门诊或由家庭护理人员或护士定期给药和护理。
该方法止痛效果佳,且不影响疼痛部位,对于头面部疼痛较其他方法效果更好,也适用于颈臂部疼痛、双侧或中线部位的疼痛以及其他方法难以控制的疼痛。在植入前,必须行腰穿或脑池穿刺吗啡给药试验,预期生存时间应该大于6个月。若操作不当可能导致感染、耐药或呼吸抑制。目前该方法有多种硬件系统、药物及剂量方案可选择。通常选用0.2~4mg吗啡24小时给药一次。不良反应和椎管内给药相似,文献报道严重感染、呼吸抑制发生率很低。
五、药物选择
(一)防腐剂(保存剂)
尽管没有详细的组织病理学的研究,但是椎管内镇痛药物治疗都不用含保存剂的药物。不含保存剂的吗啡可以购买或者从药厂获得,其他的不含保存剂的镇痛药物也可以获得。一瓶药可供多人用。药物一般含有保存剂所以不建议使用。Du Pen报道了一例误用了含有石碳酸和甲醛的吗啡患者,发生注射时局部烧灼痛并最终导致定向障碍和意识障碍,硬膜外造影显示局部非特异性充盈缺损。由于不含保存剂的吗啡价格高昂,因此Du Pen建议使用Tubex吗啡(含有低浓度的氯丁醇),该药物在15023天内注药57087次,没有发生神经系统不良反应。
(二)亲水性药物——吗啡
多种阿片类或非阿片类的物质被应用于椎管内药物镇痛,在对癌痛患者的多种研究中,吗啡是最常用的对照药物。通常,吗啡给药后30~60分钟达到镇痛高峰,一次给药持续6~24个小时。对于初次接受阿片类镇痛药的患者来说,硬膜外给药和蛛网膜下隙给药的一次剂量分别为2.5~5.0mg和0.1~0.5mg,有耐药的患者剂量可逐步加大。给药后,在脑脊液中可以检测出较高的吗啡浓度并持续一段时间,可能是导致不良反应发生的原因,尤其在初次用药的患者当中。Ventafridda分析了107个接受鞘膜内给药的癌症患者,发现每次给药剂量从0.5~85mg不等,曾有患者甚至达到150mg/d用量的报道。306个硬膜外给药的患者每次给药剂量为1~240mg,最高一个患者在最后一年每天给药剂量达540mg。耐药发生在一部分患者中,似乎和既往接受吗啡镇痛的时间长度有关而与剂量大小无关。当给药剂量非常大时,椎管内给药的优点就不存在了,因此可以考虑更换其他止痛方法。
除了和其他麻醉药物结合应用外,一般鞘膜内吗啡通常是等比重溶液,但研究发现高比重溶液(7%葡萄糖水配置)可以减少药物向头侧的扩散,止痛效果没有显著降低,但是作用时程延长,而且不良反应有降低,特别适用于保持头高脚低位的患者。
(三)亲脂性药物——舒芬太尼和芬太尼
舒芬太尼是脂溶性阿片类药物的原型,给药后数分钟内起效,达峰时间为10分钟,持续2~5小时。初次用药的患者建议将50μg溶于10ml生理盐水中。由于该药物为脂溶性,主要在局部起作用,因此必须将导管插至疼痛部位所对应的相应节段。尽管有报道说不稀释药物镇痛效果较好,但是目前证实应用低浓度稀释的药物能够达到较好的镇痛作用。而大量稀释的芬太尼仍然能够达到快速起效的镇痛作用和较长的持续时间。硬膜外给药时加入1:200 000的肾上腺素能够增强舒芬太尼的局部镇痛作用和延长持续时间。芬太尼硬膜外给药时,50~100μg稀释于生理盐水中,五分钟起效,10~20分钟达峰,持续2~3小时。硬膜外给药时,舒芬太尼和芬太尼必须要大剂量才能达到吗啡相同的作用。因此,用药时必须防止静脉浓度快速增高而早期发生的不良反应,尤其是初次用药的患者,相反迟发性不良反应较少。研究发现硬膜外注射芬太尼后腰段脑脊液浓度明显升高,但是颈段脑脊液浓度和血液中药物浓度均较低,同时也发现静脉注射芬太尼后脑脊液中药物浓度很低。
目前没有鞘膜内长期注射舒芬太尼和芬太尼的报道。有个双盲的临床研究将150μg芬太尼作为辅助药物加入腰麻中,一例在注药后1小时发生呼吸抑制和心脏停搏。阵发性呼吸暂停、皮肤瘙痒和镇静状态提示至少在初次用药患者中药物上行很快。另一个研究将20~40μg的芬太尼加入术中椎管内麻醉药物中,发现镇痛时间延长一倍。尽管有些初步的研究发现阿芬太尼在控制急性疼痛中有效,但是不适合长期应用治疗慢性疼痛。阿芬太尼是特异性u受体激动剂,脂溶性较差,硬膜外给药时作用不如芬太尼,0.15~0.30mg/kg给药时,5分钟起效,持续时间约90~100分钟。
(四)中度亲脂性的阿片类镇痛药
中度亲脂性的阿片类镇痛药主要用于急性疼痛中,在慢性镇痛中应用较少。美沙酮以每8小时一次4mg静脉推注能够快速有效的控制术后疼痛,而且很少有尿路和呼吸系统症状,提示其在伴有排尿功能障碍的慢性癌痛患者中有较好的应用前景。但是长期给药时必须注意由于美沙酮血浆半衰期长,容易产生药物蓄积。有报道两例患者硬膜外应用美沙酮控制多发性骨髓瘤引起的弥漫性骨痛,镇痛效果好、不良反应少,而且不易耐药。
氢吗啡醇1.5mg硬膜外推注在术后镇痛中起效时间快,作用持续6~19小时。Coombs等报道一例盆腔癌痛患者持续鞘膜内给药(2.4~10mg/d)有效控制疼痛1个月,然后联合可乐定可继续有效镇痛。
哌替啶20~50mg硬膜外推注在术后镇痛中起效也很快,持续3~6小时以上。但是哌替啶的代谢产物去甲哌替啶存在中枢神经系统毒性,特别是伴有肝肾功能不全时,因此其在慢性疼痛的应用受到一定限制。海洛因可以用来控制急慢性疼痛,给药后,海洛因迅速去乙酰化成吗啡和单乙酰吗啡,作用效果和吗啡相似,脂溶性较后者略高。因此海洛因硬膜外给药后,全身药物浓度较高,但镇痛效果和持续时间和吗啡相似,且少有报道迟发性呼吸抑制。鞘膜内给药时,发现镇痛效果略好于吗啡。
(五)内源性阿片类药物——合成β-内啡肽
由于血-脑脊液屏障的存在,静脉给药一般不能达到镇痛效果,但是椎管内或脑室内注射内源性的阿片类物质β-内啡肽在癌痛患者中也能取得良好的镇痛效果。给药后数分钟起效,且常持续数天。有学者报道预防性给药β-内啡肽能够提高其他镇痛药物的效果。β-内啡肽给药后常伴有一过性精神障碍,但其他不良反应和吗啡相似。
近来有研究发现脑啡肽酶(能够降解内源性多肽)抑制剂在动物和人身上有良好的镇痛效果,有良好的研究前景。
(六)阿片类激动/拮抗剂镇痛药
丁丙诺啡是一个阿片类激动/拮抗剂药物,有广泛用途,包括癌痛治疗。0.15~0.3mg硬膜外给药后,5~10分钟起效,30~60分钟达峰,持续4~10个小时。不良反应和其他镇痛药相似,但发生率低于吗啡。由于全身利用度高,早发性呼吸抑制较吗啡常见,但迟发性呼吸抑制罕见。发生严重不良反应后难以用纳洛酮或其他药物逆转,且具有天花板效应,达到一定剂量后,增加药物剂量不增加镇痛效果。纳布啡、布托啡诺、喷他佐辛也用在控制急性疼痛中,但在癌症引起的慢性疼痛中应用较少,特别是喷他佐辛由于会引起精神病样症状而应避免应用。
(七)药物理化性质与临床作用的相关性
许多因素和椎管内镇痛治疗的效果有关,如患者本身的情况、给药途径、注射技巧、脑脊液的特性、神经系统结构以及药物的生化特性。药物的生理化学特性影响药物的起效时间、持续时间和扩散速度。
受体是双脂层的细胞膜上的蛋白质。椎管内镇痛治疗的阿片类药物的不同药物代谢动力学和药效学是由于其脂溶性的不同而导致的受体结合能力和机体吸收的能力不同。舒芬太尼的脂∶水的溶解系数是1 778,可以认为是脂溶性阿片类药物的原型。吗啡的溶解系数是1.42,可以认为是水溶性阿片类药物的原型,其他的药物大多介于两者之间。高脂溶性药物硬膜外给药时起效时间非常快,而水溶性药物起效时间长,可能要数小时才能达到理想的镇痛作用(几种用于椎管内吗啡类药物的药理特性见表17-2)。另外,和水溶性药物相比,脂溶性好的药物更加难以向大脑腹侧受体部位的聚集,从而降低了不良反应的发生。同时,由于脂溶性药物组织吸收快,容易导致早发性的呼吸抑制。有些作者认为脂溶性药物不良反应较低的原因不是因为其不易向大脑腹侧受体部位的聚集,而是由于其四处扩散较快。由于吗啡的水溶性大,受体饱和发生较晚,导致其达峰时间较长,从脊髓中扩散速度较慢而使作用时间延长,而向大脑腹侧受体的缓慢分布和迟发性的呼吸抑制有关。迟发性的呼吸抑制在分娩和手术等急性镇痛时是一个较棘手的问题,一般发生在硬膜外或蛛网膜下隙给药后12~14小时,但是既往接受过阿片类药物治疗者发生率较低。
表17-2  几种用于椎管内吗啡类药物的药理特性
药物
脂溶性        平均有效剂量
(mg/70kg体重)        起效/达峰/持续时间 (硬膜外-分钟)

        静脉        硬膜外        鞘内        起效        达峰        持续时间
吗啡        1.42        10        5~10        0.1~0.5        20~35        30~60        8~22h
海洛因        1.7        5~10        5~10        1        5~10        30~60        6~12h
哌替啶        38.8        100        25~50        35~70        15~20        20        7~10h
美沙酮        116        10        4~5        -        10~15        20~30        7~9h
阿芬太尼        131        0.5~1        0.5~1        -        5        15        1.5h
氢吗啡酮        -        1~2        1~1.5        -        10~20        20~30        6~19h
芬太尼        813        0.1        0.1        -        4~6        10~20        2~3h
洛芬太尼        1450        0.002        0.005        -        20~30        50        5~10h
舒芬太尼        1778        0.02        0.05        -        5        10        4~6h
盐酸丁丙诺啡        -        0.3        0.15~0.3        -        5~10        30~60        4~10h

阿片受体的类型和镇痛效果有关,阿片受体有三种,对μ、Ω、κ受体认识较多,对另外两个受体δ、ε以及κ和μ受体的亚型(μ-1,μ-2)也有部分研究报道。最多的临床和实验室资料主要集中在μ受体上,其次是δ和κ受体。μ和δ受体是剂量依赖性的,和丘脑抑制、化学和机械性疼痛的传导有关。μ受体激动作用的药物主要有吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼和氢吗啡醇。尽管哌替啶在癌症止痛方面用的比较少,它在高剂量鞘膜内给药时起局麻药物的作用,这在手术和产科研究较多。δ受体激动剂DADL研究资料较少,但是在动物和人身上初步显示有较好的镇痛效果。κ受体能够有一定的镇痛效果,但是具有“天花板”效应,κ受体激动剂布托啡诺、纳布啡发现在部分癌症患者中有较好的止痛效果。疼痛控制情况和不良反应的情况和活化的受体类型有一定关系,这也是为什么脂溶性药物镇痛具有节段性而水溶性药物镇痛范围更广。其中一个例子就是头面部的疼痛可以利用腰部置管和颈胸部硬膜外给药的方法缓解。
完全阻断疼痛通路是不可能的。椎管内阿片类药物治疗对突发的强烈疼痛(通常是沿着有髓鞘的新脊髓丘脑束A-δ纤维传导)控制不佳,但是对持续存在的钝痛(新脊髓丘脑束的C纤维传导)控制效果较好。Arner报道了55例全身镇痛治疗后无效的患者应用硬膜外注射吗啡用于术后镇痛,镇痛效果(从好到差)排序是:①持续的躯体性疼痛;②持续的内脏痛;③阵发性躯体性疼痛;④阵发性内脏疼痛;⑤神经痛;⑥皮下溃疡或瘘。尽管有些患者是阿片类药物抵抗的患者,但是仍然可以尝试椎管内阿片类药物止痛治疗,因为大多能获得一定程度的缓解。在一个小规模的试验中发现大量口服阿片类药物无效的患者应用椎管内镇痛治疗有效,另外在一个大规模的试验发现放射性神经痛患者应用椎管内阿片类药物治疗也有一定效果。
六、药物应用方法的选择
(一)持续输注和间断推注
持续输注和间断推注都各有优缺点,但是持续输注更常用。持续输注能够保证脑脊液中药物浓度,减少疼痛和不良反应,而且用药剂量相对较少且不易耐药,而推注会造成药物浓度一过性增高,以及药物向脑部弥散过多;持续输注由于是药物逐步释放,不良反应发生较慢,可有足够时间发现并及时处理;另外持续输注多是密闭系统,不易引起感染。持续输注系统刚开始时,患者会觉不适,但是经过恰当的教育、护理等支持后,患者及其家人多能独立完成。而且一些持续输注系统还加有患者自控镇痛(patient-controlled analgesia,PCA)功能。
持续输注最大的缺点是植入和维护费用高昂,发展中国家的患者难以承受,这时可以改用一次性便携式输注系统。
(二)患者自控镇痛
癌症患者有很多难以控制的情况,如肿瘤的不断进展,而患者自控镇痛解决了癌痛患者最怕的一个问题:无法控制的疼痛。它能够在出现无法控制疼痛的时候给予由患者自己控制的一次大剂量的药物从而达到镇痛效果。患者自控镇痛并不适合于任何患者,许多患者和家人对这个都难以接受,他们不愿承担太多的医疗责任。因此医务人员必须仔细分别哪些不喜欢自己控制的患者,可能会反而加重患者的精神负担;那些滥用止痛药物的患者要排除;同时有认知障碍、脑转移、精神疾病或药物成瘾的患者也应该排除。对有认知障碍或精神疾病的患者适合使用配偶辅助下的PCA(Spouse-controlled PCA  SCA),甚至父母辅助下的PCA。使用PCA的患者必须有相关护理人员或医生定期检查,同时也要有人能够及时修理泵引起的机械、技术问题。
由于癌痛患者多有持续性慢性疼痛,因此PCA大多是辅助镇痛而不能完全代替持续性输注,这样可以避免出现难以控制疼痛时必须由专人采用的推注给药。医生必须要知道的PCA联合持续输注的有关参数包括药物浓度、持续输注速度、推注给药剂量、两次推注给药的最短间期。假如要增加镇痛药物剂量,医嘱上必须包含上述参数并重新制定方案。
由于应用PCA经验不够、耐药以及患者反应不一致等原因,文献报道药物选择和给药方案很不一致。持续输注剂量应该能够控制疼痛且没有明显镇静状态,推注剂量应该能够控制突然加重的疼痛。推注给药间期应该根据对呼吸的影响和疼痛控制的达峰时间来调节。一个实用的硬膜外或鞘膜内给药方案是:首先推注持续输注1小时剂量的25%,间隔30~60分钟,然后根据患者的疼痛控制情况调整。持续硬膜外输注舒芬太尼和芬太尼时尤其适用结合PCA,因为其起效时间特别快。
在应用一次性便携式输注泵时常常会遇到了两个难题,一是夜间使用困难,二是误注射或过量注射。解决前者可在推注按钮上贴了一个夜光胶带,后者可在按钮上粘了一个药瓶的橡胶塞,这样就需要更大的力量才能给药。
(三)药物输注系统的选择
Waldman和Coombs推荐了六种可植入药物输注系统(IDDS)。麻醉科医生大多对Ⅰ型系统非常熟悉,它和妇产科、外科的术后镇痛装置非常相似。Ⅱ型和I型系统的主要差别时它的导管有个皮下隧道,它的转接口也是外置的。Ⅲ型和Ⅱ的差别就是它是完全植入的,尾部有个给药池。Ⅳ型其实就是Ⅱ型导管接上一个机械泵,它是一个PCA装置。Ⅴ型是Ⅱ型导管接上一个完全植入型的固定速率的持续输注机械泵。Ⅵ型是V型的改进,它有个接口可以接在笔记本电脑上和遥感器上,它可以调节各种持续给药和推注给药的速率和剂量。要选择恰当的IDDS要考虑多个因素,首先要经过经皮导管药物试验,其次要考虑经济承受能力,一个复杂的非回收的植入系统需要花费6000到8000美元,这在临终前患者上的应用是否值得仍需要考虑。一个研究比较了部分植入和完全植入装置对患者的影响,发现植入系统3个月后,不考虑花费上升,完全植入装置的患者的药物依赖、一次性用品和家庭护理需求均明显减少了。
1.Ⅰ型经皮导管  I型经皮导管行椎管内输注阿片类药物和(或)局麻药物广泛用于妇产科、术中和术后短期镇痛。在癌痛患者,该型导管主要用于试验性用药和控制急性疼痛,以及临终前不能接受任何小手术的患者(预期生存期小于1月)。在应用时,在导管内放置一根导丝,可以增加可控性、容易放射定位、不易弯折、而且使导管更容易往头端延伸。Ⅰ型导管的主要问题是导管移位和中枢神经系统感染。通常在放置经皮导管7天内,导管出口处经常会发现红斑和浆液脓性的液体。导管出口处是最容易感染的部位,浅表的感染可能导致严重的硬膜外脓肿和脑膜炎。因此,多数学者建议Ⅰ型导管适合于短期应用控制急性疼痛。
2.Ⅱ型皮下隧道导管  Ⅱ型皮下隧道导管的导管位置更固定、中枢感染可能更低且皮下隧道操作简单,因此比I型导管更适用于生存期较短的患者使用。使用时可以加或不加导丝。置管时首先用针刺法直接将导管植入硬膜外,在拔针前,在针孔处切开皮肤和皮下组织,然后再用一个硬膜外穿刺针或静脉穿刺针从肋骨后缘打隧道至导管位置,建立皮下隧道。该方法有一定风险,一般建议卧床或手术室中操作。该方法的缺点是导管向头端上升不能太长,且可能堵塞或导管移位。
另一个方法是在腰椎穿刺部位旁正中先切开一个小口,用16号导管穿入14号腰穿针。切口切开浅深部腰筋膜,推开椎旁肌,从而使隧道能够固定在骨筋膜上,这种深部隧道稳定而不易移动,然后再拿一根硅橡胶(Silastic)导管从肋骨后缘皮下隧道至切口部位,用一个无菌的结合器将其和16号导管连接起来。该操作创伤性大,感染、出血、渗出、导管弯折等并发症多,但是仔细操作大多可以避免,一般要求在手术室全麻或静脉麻醉下施行,并且静脉应用抗生素。
硅橡胶导管(Hickman and Broviac导管)组织相容性好,不容易导管移位和堵塞。在影像学引导下,大多能够达到所需部位。有个公司发明了一整套的皮下隧道和插管器械。导管远端用Dacron套管固定在皮下组织,最近应用的含银的套管进一步减少了感染的发生。除了连接两个导管的连接器外,其他所有缝线都是可吸收的,以利于以后导管的拔出。患者可以短期内住院,可能伴有术后一定时间的疼痛。
3.Ⅲ型完全植入型泵  该系统包括一个皮下隧道型导管和一个底部钢结构内部硅结构的容器,其内部硅结构可以用Huber无损伤针刺入给药,能够保证1 000次以上而没有渗漏。注射比Ⅰ/Ⅱ型略复杂,但还是可以接受的,或者可以接入一个便携式输注泵。Ⅲ型导管系统一般适用于预期生存时间数月到数年的患者,该系统是完全密闭的,可以用于蛛网膜下隙给药,感染和导管堵塞发生率较Ⅰ/Ⅱ型明显降低,操作方法和Ⅱ型相似,在背部需要加一个切口植入系统的容器池。拔除该系统要手术取出。
4.Ⅳ型完全植入机械泵  该系统最早是由Poletti等提出的,当时包括一个无菌的可植入血袋、一个用于脑积水的单向瓣和和硬膜外导管,在给药时瓣开启。后来迈阿密的Cordis修改了该系统,将系统植入后,只需要按泵表面的按钮就可以注射一定剂量的药物。Ⅳ型较前三型感染机率更低,也适合于蛛网膜下隙给药。该系统最大的好处是接上PCA系统后,患者可以根据疼痛情况调整给药。目前该系统在美国还没有,FDA最近批准了一个相似的系统。
5.Ⅴ型完全植入系统  该系统也用于预期生存时间为数月到数年的患者。该系统加药的时间间隔较长,对于那些生活自理能力较好、而又不愿意过多关注于自身疾病、不需要家庭护理人员的患者较适用。和Ⅳ型相比,该系统持续给药,防止了误注射或过量注射的发生。该系统的原型是用于肝动脉灌注化疗的,泵埋植于腹壁皮下,并和硬膜外或鞘膜内硅橡胶导管相连。该系统有隔开的两个腔,一个含有氟利昂(Freon)一个是储药器(47ml),在储药器注药后,压迫另一个腔形成一定的压力,然后药物以一定的速率缓慢注入。容器容量为50ml,一般14~21天加药一次。通过改变药物浓度或者另外的通道推注来改变给药剂量。除了价格较贵外,主要的问题是不能根据疼痛情况及时改变给药剂量。
6.Ⅵ型完全植入自控性输注泵  Ⅵ型系统和Ⅴ型系统相似,植入也相对简便,优点和V型相似,而且可以通过输注泵及时调节给药速度(0.025~0.9ml/h)。此外接上笔记本电脑或手控器后还可以调节白天和夜间给药速度以及进行推注给药。该系统还有个重要用途是可以通过鞘膜内注射布洛芬控制顽固性的痉挛。

第五节 不良反应及处理
晚期癌症患者大多接受过全身性的阿片类药物,因此不大容易出现初次治疗所引起的剂量限制性毒性。椎管内阿片样药物治疗临床常见的不良反应有呼吸抑制、胃肠蠕动降低、排尿抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒和镇静状态。De-Castro还列举了一些罕见的不良反应,包括烦躁不安、体温过低、少尿、射精障碍、头痛、红斑、情绪激动、瞳孔缩小、肌无力、幻觉、紧张、腹部痉挛、腹泻、发抖、低血压、戒断综合征和癫痫发作(伴颅内压增高的患者)。临床上主要是对症处理,但是如果持续存在或症状严重,可以用纳洛酮对抗,而多无需终止治疗。
一、呼吸抑制
呼吸抑制是最受关注的不良反应。可以分为早发性(首次给药后2小时内发生)和迟发性(给药后4~24小时内发生)。阿片样受体的μ、δ受体的活化和两种类型呼吸抑制均有关。κ受体活化和呼吸抑制关系不大,但是目前还没有研究出单独作用于κ受体的有效止痛药物,但是将来该特异性药物的发明能够降低呼吸抑制的发生。目前临床常联合应用多种阿片受体激动剂类药物来降低呼吸抑制的发生。
处理:药物过量、非严重疼痛、高龄、极度衰弱、并存的肺部疾病、睡眠呼吸暂停、同时其他途径应用阿片类药物、首次用药等因素和呼吸抑制的发生有关。值得注意的是,呼吸抑制在既往没有服用过阿片类止痛药物的患者上明显高发,而既往接受过阿片类药物的患者即使很短时间者发生率也很低。应用μ受体拮抗剂(纳洛酮)或κ受体激动剂/μ受体拮抗剂(纳布啡)可以逆转呼吸抑制。外科手术患者预防性口服纳曲酮能够降低皮肤瘙痒、恶心和嗜睡症状,但是会降低止痛效果。但这些药物必须小心使用并逐步加量防止阿片类受体过快逆转而产生心源性休克、不可逆性室颤和肺水肿。最近有研究报道利用生理盐水置换脑脊液能够逆转呼吸抑制。
二、胃肠道功能障碍——便秘
胃肠道功能障碍和便秘也是癌痛患者值得关注的问题。口服给药主要是作用于胃肠道的阿片受体而导致胃排空延迟、胃肠蠕动减慢。椎管内阿片样药物比口服给药胃肠道功能障碍明显降低,主要在给药过量时发生。在术后止痛研究中发现,硬膜外应用吗啡比布比卡因肠蠕动恢复时间明显延长。
处理:晚期癌痛患者便秘常常是多因素的,注意及时处理一些可逆因素,必要时应用轻泻剂。特别当口服给药有严重便秘的患者时,及时改用椎管内阿片样药物止痛能够明显减轻该症状。
三、胃肠道功能障碍——恶心、呕吐
在健康志愿者中发现,吗啡硬膜外给药能够降低胃排空和小肠蠕动。椎管内阿片样药物治疗在初次接受该类药物的患者中恶心、呕吐的发生率为25%~30%,而在既往接受该类药物治疗的患者中发生率很低。因此不需中断治疗,该不良反应会逐渐消退。恶心呕吐的发生和大脑化学性受体和呕吐中枢的活化有关,同时前庭系统受累导致的恶心呕吐也提示卧床患者该不良反应发生率较低。
处理:恶心呕吐可以用纳洛酮、纳布啡等治疗,但大多数不需治疗能够逐渐缓解。如果症状持续,可以应用脂溶性更高的药物,或者甲氧氯普胺等标准止吐药物治疗。一个安慰剂双盲对照临床试验发现硬膜外应用吗啡和经皮东莨菪碱术后止痛结合甲氧氯普胺和氟哌利多较安慰剂组恶心呕吐明显降低。
四、排尿功能障碍
椎管内吗啡止痛能够降低膀胱逼尿肌张力和造成尿路括约肌功能失调而导致尿潴留,但可被纳洛酮逆转。该作用是由μ、δ受体调节,而不受κ受体调节。研究发现脑室内给药不发生尿潴留,提示该障碍和脊髓相关受体活化有关。有报道在初次用药的男性患者尿潴留发生率达20%~40%甚至更高,但是在阿片受体耐受的患者中发生率很低。
处理:一般在给药后24~48小时内能够缓解,这段时间内可以暂时性留置导尿管。或者应用脂溶性更好的药物(美沙酮能够增加逼尿肌张力、丁丙诺啡对逼尿肌无作用)或口服酚苄明。
五、皮肤瘙痒
皮肤瘙痒发生率变异很大,在初次接受治疗的患者中发生较多,但在晚期癌症患者中相对较少。苯海拉明、抗组胺药、阿片类药物拮抗剂、氟哌利多可以试用,但效果不确切。
六、感染并发症
在椎管内置管或经皮置管中,发生严重感染的很少,大约有6%的患者有导管出口处的轻度感染,因此建议置管时建立皮下隧道来延长出口和椎管入口的距离,防止发生严重的中枢感染。最近,在导管出口处结合一个含银套囊的硅橡胶的硬膜外导管(Du Pen导管)投放市场,初步研究结果显示可以防止感染。
感染可能发生在导管出口处、通路中和硬膜外或鞘膜内间隙,如果未控制可能发生硬膜外脓肿导致局部血供障碍和神经功能障碍。在339例手术植入硅橡胶硬膜外导管的病例中,Du Pen 报道了24例导管出口或浅表通道感染、6例深部导管通道感染、14例硬膜外感染,所有患者经过保守治疗后恢复。导管出口或浅表通道感染应用局部护理和全身抗生素治疗,深部导管通道感染和硬膜外感染应用全身性抗生素和拔出导管后恢复,深部感染如果单用抗生素治疗感染会复发。感染的发生和治疗时间长短无关,硬膜外感染大部分和皮肤细菌污染有关,其他包括注射药物污染和全身感染血行播散。
导管出口或浅表通道感染与局部炎症反应和引流不畅有关,有时能够扩散到涤纶套囊。深部导管通路感染来源于套囊周围的炎症反应,并可能蔓延到硬膜外。硬膜外间隙的感染常伴有持续非特异性背痛、注射时疼痛、伤口渗出以及止痛效果降低等。Du Pen中没有一个发生脑膜炎、白细胞升高、发热、神经功能障碍。
Du Pen的研究结果和血管置管的研究结果相似,强调局部皮肤护理、无菌操作和提高警惕的重要性。有证据证明,浅表感染可仅用局部治疗,深部感染必须拔除导管结合全身应用抗生素。后者可以通过MRI判断感染是否痊愈,而且必要时可以再次置管。
七、过敏反应
尽管所谓“吗啡过敏”发生率较高,但大部分并非真正的过敏反应。至今只报道了一例芬太尼引起的致死性过敏反应。真正的硬膜外给药过敏或芬太尼皮试阳性患者很罕见。
八、误注射
多种药物可能被误注射导管内,主要原因是稀释药物的溶液错误,导致局限性背痛、痉挛,偶有永久性神经损伤。因此必须认真仔细,一旦发生,可以硬膜外注射激素、硬膜外盐水稀释、通过鞘内管行脑脊液替代等处理。


第六节        存在问题
一、镇痛无效
尽管椎管内药物治疗很有前景,但是仍然有其不足之处。其中最常见的问题是,合适的患者经过药物试验有效,而且成功植入系统,但是在应用一段时间后,疼痛控制不佳。一般这种情况是由药物耐受引起的,增加药物剂量大多能够控制,但是必须要仔细鉴别,如给药处方问题、输注泵的问题、导管接头脱落或阻塞、导管移位、新的疼痛部位的发生。应该通过和患者本人、家属、肿瘤科医生、护理人员的交流并仔细收集信息。
在出现镇痛无效的情况时,在排除新的疼痛部位或其他病理性疼痛后,必须仔细检查输注系统。包括:①重新检查并核实医嘱;②检查输注系统,确认程序设置、给药方案、电池、电压没有问题,并检查容器内是否有足够药物;③检查系统外部装置有无扭转打结并观察有无药物从导管进入体内;④检查皮下隧道内有无导管扭转和有无感染或药物积聚于皮下。在确认没有上述问题后,可以通过导管注入局麻药物或者放射造影剂,能够帮助检查系统的完整性、导管有无移位以及导管末端有无堵塞(通常由纤维化或肿瘤引起),还可以进一步通过MRI或者脊髓x线造影明确原因。MRI在Ⅳ型导管中禁用,因为可能损害内置的电脑芯片,此时推荐从导管注入造影剂,行脊髓造影结合CT检查。
二、耐药性
一旦发现疼痛控制不佳,并且检查发现与输注系统问题以及其他病理生理因素引起的疼痛没有关系,最可能的原因就是患者对药物的耐受。以前一旦患者疼痛控制不佳,首先考虑的是药物耐受,最近的研究发现疼痛控制不佳的主要原因是肿瘤进展和组织破坏增加,当然药物耐受仍然是一个重要原因。严格意义上说,耐药是指“对药物作用的抵抗以及需要持续给药或者大剂量给药才能发生作用”。耐药并不是同时对药物的所有作用耐受,而且耐药也发生在药物的不良反应中。耐药的原因主要是受体下调,由于持续存在的受体激动剂,使得受体发生了长期暴露于药物中的脱敏作用。耐药的发生通常是无法预测的,有许多患者用同一种药物同一剂量持续控制疼痛达数月之久,总结各个文献发现:耐药情况主要是时间依赖性、浓度依赖性或受体选择性的。
三、耐药的处理
(一)预防
临床应用中发现似乎持续输注的患者较间断推注的患者不容易发生药物耐受,另外应用效能更好的药物如舒芬太尼能够降低受体下调的速度。
(二)非阿片类药物——可乐定等
        一旦耐药发生后,可以尝试应用其他疼痛调节通路的药物来控制疼痛,暂时让受体“休息”或者恢复受体水平,也可以作为阿片类药物的补充用药。有报道多种不同机制的药物行椎管内给药能够达到镇痛效果,但是这些结果的有效性和药物的毒性的数据仍然很不完整。
α2肾上腺素能受体激动剂可乐定可能是研究最多的药物。有报道硬膜外或者鞘膜内注射可乐定有较好的镇痛效果。可乐定可能是通过作用于突触后受体来活化脊髓背侧角下行的去甲肾上腺素能抑制系统来产生镇痛作用的。该镇痛作用应用α受体拮抗剂是可逆的,但是应用纳洛酮不能逆转,主要不良反应是低血压,而没有明显的局部毒性作用。当和阿片类药物联合应用时,尤其在初次用药的患者,呼吸抑制发生的概率可能增高。Glynn等发现应用可乐定治疗52例癌痛患者,20例控制效果较好。Eisenach等将可乐定和吗啡联合鞘膜内给药,疼痛控制持续5月以上,而不良反应轻微。这些研究提示对于阿片类药物无效的神经病理性疼痛,可乐定是很有前景的药物。其他两个α受体激动剂,Dexmedetomidine和Tzantidine也在进一步研究中。
氟哌利多似乎也是一个有效的椎管内阿片类药物镇痛治疗的辅助用药。动物试验证实鞘膜内注射吗啡和氟哌利多能延长和增强镇痛作用,且延迟耐药的发生。荟萃分析显示氟哌利多联合吗啡行硬膜外或鞘膜内注射能够明显增强和延长镇痛作用,延迟耐药的发生,减少不良反应(如恶心、呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留、低血压),但是镇静作用发生率增高。
Chrubasik报道在癌症止痛和术后镇痛中,硬膜外、鞘膜内或脑室内注射内源性多肽―生长抑素能够达到和吗啡相似的镇痛作用。因此生长抑素是又一个治疗阿片类药物耐药的措施,但是花费昂贵且可能伴有神经毒性。同样,鲑鱼降钙素尽管单用镇痛效果差,但是和吗啡联合用药时可以降低吗啡的药物剂量,目前尚没有足够的研究支持常规硬膜外或者鞘内应用降钙素。
Stein和Brechner将50~250μg的去甲肾上腺素联合吗啡硬膜外应用于一个耐药的患者,发现可以使吗啡的剂量减少50%。Russell和Chang等报道改变作用于不同受体的阿片类药物能够降低耐药的发生。有报道给吗啡耐药的患者注射DADL(合成脑磷酯类似物,主要作用于δ受体)有镇痛作用。其他镇痛作用的替代物有氯胺酮、咪达唑仑、布洛芬、阿司匹林注射剂以及各种α肾上腺素类似物。
交叉耐药指对一种药物的耐药导致对另一种药物的耐药,因此患者在对阿片类药物耐药的同时也可能对作用于其他受体的药物耐药,尽管研究发现完全交叉耐药不多见,但仍需要进一步明确。
另外一个逆转或者减慢耐药的方法就是应用硬膜外局部麻醉。硬膜外局麻药物的应用提供了阿片类药物治疗的间歇期,使得受体水平逐渐恢复。但治疗时必须注意检测,防止出现阿片类药物的戒断综合征以及局麻药物的不良反应。或者也可以将稀释的(0.012%~0.25%的布比卡因)和阿片类药物联合应用,该方法在急性疼痛治疗中应用广泛而有效。Du Pen证实该方法在家庭应用是安全的。有报道105例癌痛患者中,8例需要联合吗啡和布比卡因(0.125~0.5%)以及肾上腺素(6ml/h)硬膜外给药,没有发现明显的低血压,患者基本可以自由活动。在治疗开始时,患者必须进行水化并完全卧床。该治疗方法对于突然加重的急性疼痛(如病理性骨折)有显著疗效,而且能够降低各自的不良反应。
四、戒断综合征
从阿片类药物全身给药突然转变成椎管内给药可能导致药物的戒断综合征,包括流泪、流鼻涕、瞳孔放大、出汗、毛发竖起、无法入睡、激惹、抽搐、恶心、呕吐、腹泻以及腹部痉挛。偶有疼痛加重、肺水肿以及心血管功能衰竭发生。可能是由于药物剂量减少导致的中枢神经系统大脑腹侧与阿片受体结合的药物减少有关。应用阿片受体拮抗剂或激动/拮抗剂也可能引起严重的戒断症状甚至休克。主要预防措施是逐步减少给药剂量并小心的给予有拮抗作用的药物。目前已经有相应的治疗指南出版
五、治疗方案
目前有多个椎管内阿片类药物镇痛治疗的治疗和维护方案,但是大多缺乏对照试验,也没有哪个方案适合于几乎所有病人。当出现疼痛控制困难时,下面几点可能有用:①硬膜外给药时最大速率不能超过10~15ml/小时,鞘膜内给药时24小时给药量不能超过患者估计脑脊液量的10%;②当达到输注最大速度但仍然不能有效镇痛时,可以提高药物浓度2~4倍,但输注速率相应减少25%~50%;③推注剂量一般为既往24小时给药量的25%~50%,然后将持续输注的速度相应提高10%~25%,这在控制突发的严重疼痛时效果最好,对于缓慢加重的疼痛只需要将输注速度提高10%~25%就已经足够了。阿片类药物给药的极限量还取决于市场上能够获得的药物的生产浓度,通常可以由药剂师利用粉剂临时配置。吗啡能够达到50mg/ml,而氢吗啡醇能够达到200mg/ml。缓慢输注高浓度吗啡并不会加重神经毒性和中枢损害。文献报道吗啡硬膜外给药的极限量是60~480mg,而鞘膜内给药的极限量是150mg。
六、小结
对于原先鞘内镇痛效果确切但后来镇痛不佳的病人,要仔细地去评估引起镇痛效果不理想的各种可能。评估应该包括完整的系统评估和病人的生理、心理状态的评估。进一步的处理必须是高度个体化的。对于晚期的肿瘤、功能障碍和面临死亡的病人,心理和情绪的调节,非常影响病人对疼痛的主观感受。对疼痛主诉的增加,意味着有寻求心理咨询和精神治疗的必要。精神治疗药物包括抗抑郁药、催眠药。还必须明确诊断有没有新的病理情况的发生(肠梗阻、病理性骨折和脊髓压缩),并选用适当的姑息介入治疗,包括放射治疗、手术治疗和激素治疗等等。神经性疼痛对鞘内阿片镇痛效果不佳,但口服辅助药物对其效果良好。这些药物包括抗抑郁药物、抗惊厥药物和钠离子通道阻滞剂。用局麻药进行暂时的区域阻滞或者是鞘内同时注入阿片药物和局麻药物,能有效地控制交感性症状。鞘内阿片药物的持续性输注并辅以口服阿片药物能有效地控制瞬间疼痛。比较有效的输注系统包括病人自控镇痛或辅以预程序化的推注设置。根据对不同新药和不同输注方法的临床经验,各种介入治疗的确切效果是可以预见的。
椎管内镇痛在难治性癌痛治疗中的进展将会关注获得良好镇痛效能的同时保持机体的功能。我们在不远的将来能看到椎管内镇痛的发展包括以下一些领域:
1.药物输注系统的改进。
2.对药物作用于中枢神经系统对疼痛调控的神经药理机制有进一步的了解。
3.综合以上进展进一步应用于临床。
4.加强更符合患者个体需要的输注系统的研制。
5.多学科治疗在癌症止痛中的运用。
总结
大多数癌痛患者经过系统仔细的评估,口服镇痛药大多能获得满意效果,但仍有一部分病人由于副作用限制了药物的剂量而不能获得满意的效果。神经毁损技术在部分病人中有效,但是产生不可逆的后果,而且还伴随着失去功能和生活自理能力的危险。虽然目前鞘内阿片药物疗法还不能被视为无所不能,但它提供了一条很重要的治疗途径。这个过程是可逆的,且允许在植入半永久装置之前进行病人筛选实验。在选择药物种类、输注途径输注方面都有很大的灵活性。
由于Yaksh等人的杰出贡献,在过去二十多年里,对神经药理作用于调高疼痛阈值的认识有了很大进展。区分各类阿片受体的工作仍在继续,对疼痛起重要调节作用的其他受体系统的研究也在进行中。基础研究工作的主要任务是确定各种药物的治疗效能,建立更好的临床治疗模式。而临床研究者的主要工作是做前瞻性和回顾性的临床研究。基础研究、临床工作和产业的密切合作以及从实验室研究到临床试验的进展保证了未来十年中对顽固性癌痛的控制将有一个十分美好的前景。
(蒋树德 荘梅苓)
参考文献
1. Benedetti C: Intraspinal analgesia: An historical overview. Acta Anaesthesiol Scand 1987;85:17.
2. Unlabeled Use of FDA Approved Drugs. US FDA Drug Bulletin, p 12. Washington, DC, U.S. Food and Drug Administration, 1982.
3. Coombs DW, Saunders RL, Harbaugh R et al: Relief of continuous chronic pain by intraspinal narcotics infusion via an implanted reservoir. JAMA 1983; 250: 2336.
4. Murphy TM, Hinds S, Cherry D: Intraspinal narcotics: Non-malignant pain. Acta Anesthesiol Scand 1987:31 (Suppl):75.
5. Leak WD; Kennedy LD, Graef W: Clinical experience with implantable, programmable pumps: The Medtronic Svnchromed pump. Clinical Journal of Pain 1991;7:44.
6. Penn RD, Paice JA: Chronic intrathecal morphine for intractable pain. J Neurosurg 1987;67:182.
7. World Health Organization: Cancer Pain Relief. Geneva, World Health Organization, 1986.
8. Malone BT, Beye R, Walker J: Management of pain in the terminally ill by administration of epidural narcotics. Cancer 1985;55:438.
9. WaIdman SD: The role of spinal opioids in the management of cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management 1990;5:163.
10. Cherry DA, Guurlav GK: The spinal administration of opioids in the treatment of acute and chronic pain: Bolus doses, continuous infusion, intraventricular administration and implanted drug delivery systems. Palliative Medicine 1987;1:89.
11. Jaffe JH, Martin WR: The Opioid analgesics and antagonists. In Gillman AG, Rall TW, Nies AS et al(eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. New York, Pergamon Press, 1990.
12. Cousins MJ, Cherry DA, Gourlay GK: Acute and chronic pain: Use of spinal opioids. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade, 2nd ed, p955. Philadelphia, JB Lippincott, 1988.
13. Cousins MJ, Mather LE: Intrathecal and epidural administration of opioids. Anesthesiology 1984; 61:276.
14. Yaksh TL: Spinal opiates: A review of their effect on spinal function with an emphasis on pain processing. Acta AnaesthesioI Scand 1987;31 (Suppl 85):25.
15. Sosnowski M, Yaksh TL: Spinal administration of receptor-selective drugs as analgesics: New horizons. Journal of Pain and Symptom Management 1990;5:204.
16. Shetter AG, Hadley MH, Wilkinson E: Administration of intraspinal morphine sulfate for the treatment of intractable cancer pain. Neurosurgery 1986; 18:740.
17. Yaksh TL, Noueihed R: The physiology and pharmacology of spinal opioids. Annu Rex, Pharmacol Toxicol 1985;25;433.
18. Gourlav GK, Cherry BA, Cousins MJ: Cephalad migration of morphine CSF following lumbar epidural administration in patients with cancer pain. Pain 1985;23:317.
19. Madrid JL, Fatela LV, Lobato RD et al: lntrathecal therapy: Rationale, technique, clinical results. Acta Anaesthesiol Scand 1987;31 (Suppl 85):60.
20. Sabbe MB, Yaksh TL: Pharmacology of spinal opioids. Journal of Pain and Symptom Management 1990;5:191.
21. Onofrio BN, Yaksh TL: lntrathecal delta-receptor ligand produces analgesia in man. Lancet 1983;i:1386.
22. Rawal N, Schott U, Dahlstrom B: Influence of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression following epidural morphine. Anesthesiology 1986;64:194.
23. Christensen V: Respiratory depression after extradural morphine. Br J Anesth 1980;52:841.
24. Abboud TK, Moore M, Zhu J et al: Epidural butorphanol or morphine for the relief of post cesarean section pain, ventilatory responses to carbon dioxide. Anesth Analg 1987;66:887.                       
25. Wakefield RD, Mesaros M: Reversal of pruritus secondary to epidural morphine with a narcotic agonist/antagonist nalbuphine (Nubaine). Anesthesiology 1985;63 (SuppI):A255.
26. Thorn T, Tanhhoj H, Jarnerot G: Epidural morphine delays gastric emptying time and small intestinal transit in volunteers. Acta Anaesthesiol Scand 1989; 33:174.
27. Loper KA, Ready LB, Dorman BH: Prophylactic transdermal scopolamine patches reduce nausea in postoperative patients receiving epidural morphine. Anesth Analg 1989;68:144.
28. Dray A: Epidural opiates and urinary retention: New models provide new insights. Anesthesiology 1988; 68:323.
29. Drenger B, Pikarsky AJ, Magora F: Urodynamic studies after intrathecal fentanyl and buprenorphine in the dog. Anesthesiology 1987;67 (Supp1):A240.
30. Nickels JH, Poulos JG, Chaouki K: Risks of infection from short-term epidural catheter use. Reg Anesth 1989;14:88.
31. Du Pen SL, Peterson DG, Williams A et al: Infection during chronic epidural catheterization: Diagnosis  and treatment. Anesthesiology 1990;73:905.
32. Lazorthes J, Verdie JC, Bastide R et al: Spinal versus intraventricular chronic opiate administration with implantable drug delivery devices for cancer pain. Appl Neurophysiol 1985;48:234.
33. Chabal C, Buckley FP, Jacobson L et al: Long-term epidural morphine in the treatment of cancer pain. Pain Clin 1989;3:19.
34. Turnage G, Clark L, Wild L: Spinal opioids: A nursing perspective. Journal of Pain and Symptom Management 1990;5:154.
35. Plancarte R, Part R: Intractable upper body pain in a pediatric patient relieved with cervical epidural opioid administration. Journal of Pain and Symptom  Management 1991;6:98.
36. Obbens EAMT, Stratton-Hill C, Leavens ME et al: Intraventricular morphine administration for control of chronic cancer pain. Pain 1987;28:61.
37. Patt R: Neurosurgical interventions for pain problems. Anesthesiology Clinics of North America 1987;5:609.
38. Pfeifer BL, Sernaker HL, Ter Horst UM et al: Cross tolerance between systemic and epidural morphine in cancer patients. Pain 1989;39:181.
39. Celleno D, Capogna G, Dardes N et al: Ventilatory effects of subarachnoid fentanyl. Reg Anesth 1988; 13 (Suppl):29.
40. Wermeling DP, Foster TS, Record KE et al: Drug delivery for intractable cancer pain. Cancer 1987; 60:875.
41.Mercadante S. Problems of long-term spinal opioid treatment in advanced cancer patients.Pain 1999:79;1-13
42. Patt R, Loughner J: Problems and innovations in home-based patient controlled analgesia with epidural opioids. Anesthesiology 1990;72:215.
43. Waldman SD: Implantable drug delivery systems: Practical considerations. Journal of Pain and Symptom Management 1990;5:169.
44. Bedder MD, Burchiel KJ, Larson A: Cost analysis of two implantable narcotic delivery systems. Journal of Pain and Symptom Management 1991;6:368.
45. Parker OE: Epidural narcotic use for outpatient pain treatment. Anesth Analg 1989;69:408.
46. Penn RD, Kroin JS: Long-term intrathecal baclofen infusion for the treatment of spasticity. J Neurosurg  1987;66:181.
47. Stevens CW, Yaksh TL: Potency of spinal antinoci ceptive agents is inversely related to magnitude of  tolerance after continuous infusion. J Pharmacol ExpTher 1989;250:1.
48. Stevens CW, Monaski MS, Yaksh TL: Spinal infusion of opiate and alpha2 agonists in rats; tolerance  and cross tolerance studies. J Pharmacol Exp Ther  1988;244:63.
49. Pasqualucci V: Advances in the management of cardiac pain. In Benedetti C, Chapman RC, Moricca G (eds): Advances in Pain Research and Therapy, volXX, p 7. New York, Raven Press, 1990.
50. Bach V, Carl P, Ravlo ME et al: Potentiation of epidural opioids with epidural droperidol. Anaesthesia 1986;41:1116.
51. Stein C, Brechner T: EpiduraI morphine tolerance: Use of norepinephrine. Clinical Journal of Pain 1987;2:267.
52.Burton AW,Hassenbusch SJ. The double-catheter technique for intrathecal medication trial:a brief technical note and report of five cases. Pain Med 2001;2:352-4  
53. Coombs DW: Effect of spinal adrenergic analgesia on opioid resistant pain. Acta Anaesthesiol Scand 1989;91:37.
54. Dubner R: Principles of analgesia use in the treatment of acute and chronic cancer pain: A concise guide to medical practice, 2nd ed. Skokie, IL: American Pain Society, 1989.
55. Arner S, RawaI N, Gustafsson LL: Clinical experience of long-term treatment with epidural and intrathecaI opioids: A nationwide survev. Acta Anaesthesiol Scand 1988;32:253.
56. Reisine T: Pharmacology of pain. Presented at Reflex Sympathetic Dystrophy: Current Strategies in Diagnosis and Treatment Conference, May 3-4, 1991, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA.
57.M.Zhuang,J.Chiang,T Mendoza, M.Fukshansky, M Are,A.W.Burton. Intrathecal Analgesia via Implanted Pump is Effective in the Treatment of Refractory Cancer Pain. IARS 2006 annual meeting poster S240
58.Allen W.Burton,MD,Arun Rajapopal,MD,Hemant N,Epidural and Intrathecal Analgesia is Effective in Treating Refractory Cancer Pain. Pain medicine 2004: 5:3
59.Miles J.Intrathecal therapy for chronic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2001;77:2593-605;discussion 2606


第十八章 癌痛的治疗
癌痛是一种复杂的疼痛综合征,其发生原因含有病理与心理等多种因素。因此,癌痛的处理必须从多方面着手,采取综合治疗措施,才能收到较好的治疗效果。癌症的起始,一般无疼痛。由于这种无痛性肿块深藏在体内,故发现多较迟,一旦出现疼痛,往往已向周围侵犯,甚至已进入晚期,治疗原发病灶常很困难,不得不将症状治疗,即癌痛的治疗放在首位,以期达到无痛状态,提高生活质量。
癌症出现疼痛的病理性因素,主要是由于肿瘤的扩展,侵犯、压迫周围神经以及胸膜、腹膜、骨膜和脑膜等疼痛敏感部位所致。这种疼痛往往异常剧烈,呈刀割样、触电样的突然发作,患者难以忍受。肿瘤扩展到或发生在内脏空腔脏器,其症状出现较迟,常在发生梗阻症状后才去寻找原发疾病。至于肿瘤手术切除后或放射治疗后、化学药物治疗后的再发和转移,其疼痛治疗更为棘手。此时需要详细调查评估其原发肿瘤有无治疗的可能性,并对疼痛形成的病理、心理及社会原因进行具体了解,分别采取不同的措施,以控制疼痛。
疼痛能否被完全控制?癌痛治疗的最终目标是什么?在讨论这个问题前,无论医生和患者都需要转变观念,既往对疼痛的重视程度不足,甚至不相信患者主诉疼痛的剧烈程度,而很少采取有力的镇痛措施。然而要求止痛是病人的权利,为病人减轻痛苦是医生应尽的责任和必须承担的义务。疼痛是病人的主观感觉,我们应该相信病人疼痛的症状,根据病人主诉的疼痛程度给予相应的治疗措施。这种思想观念的转变,是治疗癌痛的必要前提。
癌痛治疗的最终目标应是疼痛完全消失,持续无痛,白天能安静休息,夜间能平稳入睡,日常能自由活动,生活质量完全恢复正常,晚期肿瘤病人能在平静和尊严中死去。最后一点十分重要,因为病痛对身心的折磨使患者的饮食、躯体和心理状态与亲情关系都受到扭曲,往往在痛苦中告别人世。所以在无痛与尊严中死去应是人类在社会上所应享有的一项权利。
癌痛的治疗,因其致痛原因复杂,常需要多学科医师采用多种方法共同处理,包括肿瘤科、外科、麻醉科、心理科医师和专业护士的共同参与。采取的治疗措施主要有药物学方法如镇痛药及其辅助药、麻醉学方法如神经阻滞及神经破坏、放射治疗和化学治疗方法,以及心理学支持,专业护士的参与不仅有利于各种治疗的正确实施,也有利于疼痛的心理缓解。值得指出的是,放射治疗与化学治疗因其可使肿瘤缩小、破坏,故是控制癌痛的有效方法,但放射治疗后的瘢痕形成和组织损伤,以及化学药物的毒性反应又会导致疼痛;又如外科手术切除肿瘤后疼痛能很快缓解,但伤口愈合后疼痛又可能再发,其最终的处理只有依靠药物和其他辅助措施。
第一节  三级阶梯镇痛药物治疗
一、基本原则
癌痛药物治疗的典型治疗方案是1986年由世界卫生组织(WHO)提出的镇痛药物三级阶梯用药原则,经过20年的实践,证明此方案是行之有效的,仍应继续推广。但由于新的镇痛药不断涌现,现今的三级阶梯用药已和原始用药有较大的改进,有些建议认为在Ⅱ级和Ⅲ级之间应再增加中间一级,即在最后一级采用强效镇痛药之前,使增加一级中间用药成为可能;也有建议将原Ⅱ级药物撤销,改为使用控缓释曲马多、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼或吗啡,而将Ⅲ级治疗改为蛛网膜下隙植入镇痛泵,硬膜外或皮下或静脉持续给药等侵入性治疗,并强调介入和微创治疗可穿插在整个治疗过程中。
原始的镇痛阶梯是,轻度疼痛主要采用非甾体抗炎镇痛药治疗(Ⅰ级),若疼痛持续或增强至中度疼痛时需采用弱效阿片类药物治疗(Ⅱ级),如果疼痛继续加强或是难以控制的中度至重度疼痛时则改用强效阿片类药物镇痛(Ⅲ级),在每级治疗时均可加用镇痛辅助药以加强镇痛效果(图6-1)。随着镇痛药物种类的增多,三级阶梯的用药品种也有相当变化,特别第Ⅱ阶梯用药不再强调采用弱效阿片类药物,而以中效镇痛药代替,这就意味着不仅可采用可待因(codeine)或双氢可待因(dihydrocodeine)等所谓弱效阿片类药物,也可采用曲马多等非阿片类镇痛药,而统称之为中效镇痛药。现今第Ⅲ阶梯用药种类也有很多,从而有更多的选择余地,故近年吗啡(morphine)等强效镇痛药的用量有减少的趋势。
三阶梯原则普及应用为阿片类药物用于癌症镇痛起到了重要的推动作用,造福于广大患者的卓越成就是有目共睹的,但随着新的药物、新的药物剂型和新的治疗方法出现,三阶梯原则也增加了新的内涵。三阶梯原则强调按阶梯给药,而现在更主张选择药物的原则是达到最大的镇痛效应,最小的副作用,最好的功能,最高的生活质量;三阶梯原则强调按时给药,而现在更主张对持续或背景疼痛给予控缓释药物,对爆发痛临时加用起效快、作用强的速释药物;三阶梯原则强调口服给药,而现在认为无创给药(经皮、经黏膜给药)如能达到病人使用方便满意,作用确实也是首选给药方法;三阶梯原则强调个体化给药,阿片药物无封顶作用,而现在强调应区分疼痛性质是伤害性疼痛还是神经病理性疼痛或混合型疼痛,更注重多模式的联合镇痛。

       
重度疼痛
        Ⅲ级 强效阿片类镇痛药
                                ±镇痛辅助药
        疼痛持续或增强
               
        中度疼痛
        Ⅱ级 弱效阿片类镇痛药       
                        ±镇痛辅助药
        疼痛持续或增强

轻度疼痛
Ⅰ级 非甾体抗炎镇痛药
        ±镇痛辅助药
图18-1  WHO癌痛三级阶梯治疗方案

三级阶梯用药的基本原则:按照WHO提倡的阶梯给药法,是以口服用药为主,这既方便患者自行服药,也便于普及,目的是期望达到所有癌症患者都消除疼痛。消化道肿瘤吞咽困难者可采用经直肠、皮肤、舌下含化及注射法给药。另一重要原则是按时给药,即应该按照药物的时效,不管当时是否疼痛,包括夜间都应定时给予药物,而不是按照通常人的习惯在出现疼痛时才用药,以便维持稳定的、具有镇痛效果的血药浓度,从而预防疼痛的发作,达到理想的镇痛效果。给药不仅要按时,还应足量,小量分次逐渐增量的给药方式不足取。再一重要原则是所选药物与给药剂量应个体化,并应用必要的辅助药。阿片类药物长期应用会产生耐药性,且由于个体差异,给药剂量应事先滴定(titration)并随时调整或更换。阿片类药物虽是现今效果最好的镇痛药,但对骨转移疼痛和神经病理性疼痛(neuropethic pain)的效果并不理想。因此,阿片类药物并非对所有各类疼痛都有效,应根据不同的疼痛原因选择不同的药物,根据不同的个人采用不同的剂量。加用辅助药物并非意味着阿片类药物无效或效果不好,而是阿片类药物的药理学特性所决定的。
按阶梯由弱效镇痛药逐步升级到强效镇痛药的给药法并非一成不变,对一个就诊时就呈剧烈疼痛的患者,应立即给予强效镇痛药治疗。癌肿侵犯或压迫周围神经如乳癌累及腋下影响臂丛时可出现撕裂样突发性疼痛,强效阿片类药物往往也难以控制,此时加用抗惊厥药如加巴喷丁(gabapentin)常有很好的效果。此类药物虽主要用于治疗癫痫,并不属镇痛药,但因其能阻断电压依赖钙通道,从而抑制神经的自发性动作电位放电,故对神经病理性疼痛有良效。在有些情况,强效阿片类药物的剂量已增至极大,由于耐药性的产生或副作用较显著,而疼痛尚难以完全控制时,有必要采用介入治疗,用神经破坏药如乙醇或苯酚施行神经阻滞,或采用射频热凝术毁损神经,以及在椎管内应用阿片类药物,都可取得意想不到的效果。有人建议将此时采用的介入治疗称为第Ⅳ阶梯。无论是在Ⅱ、Ⅲ阶梯间增加一个阶梯,还是增加第Ⅳ阶梯,这些建议都说明,随着新的镇痛药不断进入市场和新的镇痛技术不断出现,三级阶梯治疗方案也在不断改进,使其镇痛效果越来越好。尽管WHO号召于2000年在世界范围内消灭癌痛未能实现,但现在看来,已不是遥遥无期了。
二、Ⅰ级镇痛用药
Ⅰ级阶梯镇痛主要采用非甾体类抗炎镇痛药(non-steroidal anti-inflammatory drugs ,NSAIDS),此类药物种类繁多,从化学结构上看有非酸性药和酸性药,前者如对乙酰氨基酚(paracetamol );后者又有水杨酸类如阿司匹林(aspirin)、丙酸类如布洛芬(ibuprofen)、乙酸类如吲哚美辛( indomethacin)、吡唑酮类如保泰松(phenylbutazone)、昔康类如吡罗昔康(piroxicam)与氯诺昔康(lornoxicam),以及昔布类如塞来昔布(celecoxib,西乐葆)等。这些药物的共同作用机制是抑制前列腺素合成酶—环氧化酶(cyclooxygenase,COX),从而使前列腺素的合成减少,而前列腺素为重要的致炎致痛物质,故此类药物能发挥抗炎抗痛作用。NSAIDS的主要用途是降温和轻、中度疼痛如牙痛、肌肉痛、关节痛、头痛等的治疗。在癌痛治疗上主要用于Ⅰ级阶梯镇痛和Ⅱ、Ⅲ级阶梯的辅助药,对骨转移疼痛效果较好。
常用的药物主要有如下数种:
1.阿司匹林  化学名称为乙酰水杨酸,呈酸性,为应用历史最久的NSAIDS,对炎症性关节疼痛如风湿性关节炎和癌症骨转移性疼痛的效果较好,后者与前列腺素E2参与骨转移时的溶骨作用有关。用于癌痛治疗,成人剂量每次0.5~1.0g,每4~6小时1次,宜在用餐时口服,与抗酸药如胃舒平同服,可减少酸性对胃的刺激,并有局部止血和保护胃黏膜的作用。尽管阿司匹林的止痛效果不错,但因其副作用如胃肠道反应、胃肠道出血和对肝肾功能的抑制,使其应用受限。肝肾功能受损、溃疡病、出血性和过敏性疾病的患者应视为禁忌证。来比林(lysine acetylsalicylate,赖氨酸乙酰水杨酸,赖氨匹林)为阿司匹林和赖氨酸的复盐,因其剂型改变,故适宜肌注或静脉注射,对消化道的刺激减小,成人每次0.9~1.8g,每日1~2次,禁忌证与阿司匹林相同。
2.吲哚美辛   通称为消炎痛,在NSAIDS中镇痛作用最强,但因其副作用发生率高达30%~50%,故一般不作解热、镇痛药长期使用。改用胶丸或栓剂能使其消化道副作用减少。成人每次25~50mg,每日3~4次,饭时服。
3.对乙酰氨基酚(paracetamol,acetaminophen)   通称扑热息痛,其解热作用与阿司匹林相似,但镇痛消炎作用稍弱。这是由于此药抑制丘脑前列腺素合成的作用较强,而抑制外周前列腺素合成作用较弱的缘故。因其对胃肠道刺激性较轻,出血等副作用较少,所以是一种较安全的镇痛药,故常用于癌痛的治疗。常用量为每6小时1g,一般对轻到中度疼痛有良好治疗效果,有时对严重的疼痛也能取得良好的镇痛效果,因为主诉的疼痛强度虽是选择药物的重要参考,并不一定是给哪种强度镇痛药的唯一指标。在副作用方面,应该指出的是该药的消化道、心脏、肾脏和血小板不良反应均很轻,一般不引起恶心呕吐,无呼吸抑制的副作用,但值得重视的副作用是因过量所致肝坏死,单剂口服8~15g就可能出现这种严重并发症,故每日最大剂量不应超过4g。该药与其他NSAIDS药物一样,作用有封顶效应(ceiling effect),在达到预期镇痛效果后,再增加剂量只能增加副作用,而不能再增强其镇痛效果。最近推出的静脉注射剂型已在欧洲和澳洲开始使用。鉴于该药的安全性高,与其他药物联合使用不良反应发生率低,已成为公认的第一阶梯首选镇痛药或联合镇痛时合并用药的首选配伍药。
三、Ⅱ级镇痛药物
Ⅱ级镇痛药物以弱效阿片类药物如可待因(codeine)为主,常与对乙酰氨基酚复合使用。这是一种合理的搭配,因为阿片类药物主要是中枢性镇痛,而对乙酰氨基酚主要是外周性镇痛,两药合用具有镇痛协同作用,使镇痛效果增强,同时使其具有镇咳和解热的效果。
常用的Ⅱ级镇痛药物主要有如下数种:
1.可待因  为弱效阿片类药物,化学结构为甲基吗啡(methylmorphine),成品为其磷酸盐。阿片中含可待因0.5%~1%,是制造吗啡时的副产品。制剂为磷酸可待因,口服生物利用度约35%,在体内仅约10%可待因脱甲基后代谢为吗啡而发挥镇痛作用,在不同人群中,将可待因转化为吗啡的代谢酶可能存在着极大的差异,缺乏此酶(CYP2D6)的患者适用可待因的治疗作用不佳(见第五章)。可待因的镇痛强度相当于吗啡的1/12,镇痛持续时间3~5小时。此药镇咳作用较强,而镇静作用较弱,对呼吸的抑制很少发生。和其他阿片类药物一样,此药可松弛平滑肌,因而也有便秘与恶心的副作用,久用也会产生依赖性(成瘾),并与吗啡有交叉耐药性。通常剂量为每小时60mg(2片),如果无效,应考虑更换强效镇痛药,因再提高剂量,镇痛作用也不会继续加强。尼柯康为磷酸可待因缓释剂,药效可维持12小时。一般每日2次,由口服1片(45mg)开始,逐渐调整剂量至不痛为止。口服时不能嚼碎。
2.双可因  即酒石酸双氢可待因控释片(dihydrocodeine,DHC contin),口服1.6~1.8小时血药浓度达峰值,血浆半衰期3.5~4.5小时,有效镇痛时间12小时。每次1~2片,每12小时1次,必须整片吞服。适用于中度疼痛。
3.氨酚待因(paracetamol et codeine phosphate)  每片含磷酸可待因8.4mg和对乙酰氨基酚300mg,氨酚待因Ⅱ为可待因15mg与对乙酰氨基酚300mg。复方制剂的优点是利用其协同作用,增强镇痛效果。一般性疼痛治疗,通常剂量成人为每次1片,每日3次,癌痛治疗成人每次1~2片,每4~6小时1次。副作用轻微,偶有头晕、出汗、恶心、嗜睡,如不严重可继续服用,停药后消失。
除可待因外,双氢可待因或右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)也可与对乙酰氨基酚复合制成片剂,前者为半合成的可待因衍生物,口服与可待因等效,后者的镇痛作用并不比阿司匹林或对乙酰氨基酚强,但重复给药时代谢产物蓄积,镇痛效能与可待因相当。两药并无明显优点超过可待因,故只用作和对乙酰氨基酚复合时可待因的替代药。
4.曲马多(tramadol)  此药虽与阿片受体相结合,但其亲和力极弱,故一般认为曲马多为非阿片类中枢镇痛药物,通常不受麻醉药品处方管理的限制,使用较为方便。曲马多为新型镇痛药之一,其作用机制兼有弱阿片受体激动药性质和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制作用,从而影响痛觉传导而发挥镇痛作用。此药的镇痛作用较可待因强,但较吗啡弱,其成瘾性不明显,可视为吗啡的替代药,故有人主张在Ⅱ级与Ⅲ级镇痛之间增加半级镇痛,即采用曲马多,无效或效果不满意时再进入Ⅲ级镇痛。此药口服后20~30分钟起效,维持时间3~6小时,肌注1~2小时达峰效应,镇痛持续5~6小时,标准剂量为50~100mg,每6小时1次。曲马多不产生欣快感,镇静作用较哌替啶稍弱。副作用有恶心呕吐、口干出汗、眩晕、嗜睡和便秘,但发生率很低。
5.奇曼丁(tramcontin)  为盐酸曲马多缓释口服片剂(tramadol hydrochloride sustained release tablets), 缓释剂可以延长治疗浓度的维持时间,减少血药浓度的波动,故两次服药的间隔时间不得少于8小时,单次剂量为50~100mg,每日最大剂量为400mg,癌痛治疗时剂量可稍大,副作用与曲马多相同。
6.美普他酚(meptazinol)  化学名称为甲氮卓酚,通称为消痛定,为新型镇痛药之一,兼有阿片受体激动与拮抗作用,此类药物的共同特点是镇痛强度不如吗啡,但呼吸抑制作用较轻,依赖性很少产生。此药镇痛效能与右旋丙氧吩和对乙酰氨基酚合剂(co-proxamol)相当,副作用与其他镇痛药相似,标准剂量为200mg,每4~6小时1次,然后逐步滴定适宜剂量。
7.喷他佐辛(pentazocine)  商品名镇痛新,亦为阿片受体激动-拮抗药,镇痛强度约为吗啡的1/4~1/3,即此药30~40mg相当于吗啡10mg,口服1小时起效,作用持续约3小时,也可采用肌肉、静脉或皮下给药。通常剂量口服为50mg,其他途径30mg,每3~4小时1次,副作用有眩晕、恶心、出汗等。
8.氨酚曲马多  商品名为及通安,1片含对乙酰氨基酚375mg,曲马多37.5mg,已证明该两药以8~12∶1的比例组方,可发挥镇痛的协同作用,而两药的比例若低于5∶1或高于12∶1则发挥相加作用。氨酚曲马多起效和达到最大作用约为17~25分钟,维持作用时间为5~6小时,均较单一药物有明显改善,由于采用了复方配方,其镇痛作用也明显强于单一药物,而副作用因为两药的剂量减少,发生率和严重程度均明显减低。现已证实氨酚曲马多用于术后急性轻到中度痛,牙痛,骨折后疼痛,肌肉关节损伤后疼痛和痛经均有良好效果,该药也用于慢性疼痛和爆发痛治疗。由于安全性高,在骨关节和肌肉软组织疼痛的长期治疗中有特殊的意义,尤其对炎性反应较轻的慢性疼痛如骨关节炎疼痛有良好的治疗效果。
四、Ⅲ级镇痛药物
Ⅱ级镇痛药物不能控制疼痛时,尽管有的病人由可待因类镇痛药改用曲马多可能有效,但对于强烈疼痛,在Ⅱ级镇痛药物内更换其他药物可能没有意义。此时应立即升级为Ⅲ级强效阿片类药物。此级镇痛药物中虽有多种药物供挑选,但吗啡仍是标准的供其他药物类比的强效镇痛药,在常规剂量范围内安全有效,且价格便宜,此药受毒麻药品管制,处方时需遵循国家所制定的政策。
1.吗啡(morphine)  吗啡制剂有盐酸盐与硫酸盐两种,其特点见表18-1。硫酸盐为双分子结构,热分解温度高于盐酸盐,水溶性与纯度稍高,杂质稍少。理论上硫酸盐分子结构较稳定,有效成分较高,镇痛效果较强,但从临床镇痛效果看,两种制剂似乎并无明显差别。市售制剂多为盐酸吗啡,其制作工艺较容易。在Ⅱ级镇痛药物无效时应很快改用吗啡,一般采用即释剂型( immediate  release formulation), 标准剂量每次10mg, 每4小时1次, 按时服用。为了避免夜间服药的麻烦可在睡前最后1次服药时剂量加倍,采用长效剂型, 每12小时服用1次, 较为方便。尽管有规律地服药, 仍难以避免出现突发性疼痛, 此时需再给1次常规剂量。如果突发性疼痛经常出现,则应考虑增加吗啡剂量或重新剂量滴定。
表18-1  盐酸吗啡与硫酸吗啡的特点
制剂
        分子式

        纯度
(干基含量%)
        杂质
(干燥失重%)        稳定性 (热分解
温度&ordm;C)        pH        水溶性(mg/ml)
盐酸吗啡

硫酸吗啡        C17H19NO3&#8226;HCL&#8226;3H2O

(C17H19NO3)2&#8226;H2SO4&#8226;5H2O        98

98~101        12~15

9~12        200

250        5.0

4.8        57.1

64.5

(1)剂量滴定:吗啡开始时的标准剂量是每4小时10mg,但大多数患者此剂量显然不足,此时需要细心滴定剂量, 以便针对不同患者的具体情况调整至能控制疼痛的恰当剂量。在逐渐增加剂量时,应密切观察患者的疼痛反应和副作用。典型的滴定方法是在前几次增量时,每24~48小时内将剂量加倍,直至每4小时40mg,此后每次增加剂量50%。中等剂量一般为每4小时40~60mg, 有些病人需要超过此剂量时,不要拒绝再加量。吗啡的镇痛效果与NSAIDS不同,无封顶效应,增量可增效。在逐渐增量的基础上吗啡的最大剂量现已无明确限制,以能达控制疼痛为原则。也可采取静脉滴定的方法,即开始时静注吗啡1~2mg(已使用过阿片类药物,对阿片类药物已产生耐受者首剂2~3mg),在疼痛不能制止且达VAS评分7分以上,则每10~20分钟重复上述剂量至患者疼痛控制为止,若VAS评分已降至6分以下,追加剂量应减低1/2。24小时的静脉注射剂量乘3即为口服吗啡剂量。剂量滴定是用药个体化的理想方法。
(2)吗啡的副作用: 急性副作用有恶心、呕吐、便秘、嗜睡与认知障碍,分述如下。
1)恶心呕吐:发生率30%~40%,其发生机制与中枢性化学感受器兴奋和末梢平滑肌松弛有关。推荐采用主要是中枢作用的抗呕吐药如氟哌利多(droperidol)、赛克利嗪(cyclizine)治疗。无效时,多巴胺受体拮抗药如多潘立酮(domperidone)与抑制催吐化学敏感区的甲氧氯普胺(metoclopramide),以及5-HT3拮抗药昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)也有预防和治疗作用。
2)便秘:应用阿片类药物时普遍有便秘现象,这是因肠道平滑肌松弛的缘故,需常规给予缓泻剂预防, 口服番泻叶(senna)、比沙可啶(bisacodyl)或酚酞(phenolphthalein,果导)有刺激肠蠕动的作用,液体石蜡(liquid paraffin)、蜂蜜或50%甘油直肠内用药(开塞露)可使粪便软化,两者结合效果更好。严重者需用渗透性药物硫酸镁,在肠内形成一定的渗透压,使肠内积聚水分,刺激肠蠕动而致泻。硫酸镁20g,溶于水400ml内口服,约2~4小时可排便,同时需增加饮水。
3)嗜睡与认知障碍:吗啡有明显的镇静作用,在老年人甚至肌注5~10mg在疼痛缓解后就能昏睡数小时。一般性嗜睡,呼之能应,并无不良影响,无需处理。认知障碍如出现精神错乱,可给予神经安定类药物如氟哌利多治疗,但可能加重其嗜睡状态,需等待其自然恢复。若服用吗啡期间嗜睡较频繁则应减少药量或更换镇静作用较轻的其他阿片类药物如美沙酮(methadone)、芬太尼(fentanyl)等。
4)尿潴留:发生率在5%以下,系因膀胱括约肌张力增加的缘故。处理时采用诱导排尿法,如听水声、冲洗会阴部、膀胱区按摩,必要时导尿。
5)呼吸抑制:吗啡对呼吸有明显的抑制作用,临床表现主要是呼吸频率减慢,此与静脉麻醉药硫喷妥钠(thiopental sodium)不同,后者对呼吸的抑制主要是呼吸变浅,但两者均使分钟通气量减少,通气量不足,过量时呼吸完全停止。吗啡对呼吸的抑制虽很明显,但临床癌痛治疗是在缓慢增加吗啡剂量的基础上逐步达到较大剂量。由于耐药性的产生和疼痛的强烈刺激,尽管用量很大,一般不会出现明显的呼吸抑制,故不必因顾虑呼吸抑制而不增加吗啡用量。
这些副作用是阿片类药物所固有的,多与其镇痛作用并存,并不是继续用药的禁忌,采用预防和治疗措施可缓解,且随着耐药性的出现能逐渐减弱或消失,故一般可继续用药。严重反应需更换其他镇痛药或镇痛方法。
(3)吗啡的毒性:长期应用吗啡并用适当的辅助药,副作用均能得到很好的控制,尤其是规律地口服用药时,故可认为治疗癌痛吗啡是一种非常安全的镇痛药。吗啡用药过多如剂量滴定不准确、误用大剂量或化学、放射治疗后肿瘤缩小疼痛减轻,但剂量未减少,此时会出现明显的嗜睡与认知障碍,以及出汗与肌阵挛性抽动等症状,将剂量下调25%便能缓解。长时间应用吗啡另一可能的危害是其代谢产物具有药理活性,经肾排泄,易在体内蓄积,导致肾功能衰竭。芬太尼不经肾排泄,遇此情况可作为吗啡的替代药物。再一可能造成药物蓄积的原因是采用吗啡控释剂型时缩短时间间隔,频繁用药造成吗啡过量出现毒性反应。
吗啡急性中毒:单次应用吗啡过量可造成急性中毒,主要表现是昏迷与呼吸停止,同时有血压下降及缺氧所致的抽搐。紧急处理措施是气管内插管人工呼吸,补充血容量,维持循环系统稳定。特异性阿片受体拮抗药纳洛酮(naloxone)对解决呼吸抑制有较好效果,此药持续时间较短,宜先静脉注射0.3~0.4mg,15分钟后再肌注0.6mg或静脉滴注5μg/(kg&#8226;k)。在呼吸恢复的同时,痛觉也恢复,应予注意。
2.吗啡的控释制剂  长效吗啡剂型,每8、12或24小时服用1次,对患者十分方便 ,其镇痛效果与每4小时用药1次的即释剂型(immediate  release)一样,剂量也相当。开始时先用吗啡即释剂型给负荷量,待确定镇痛剂量后,改用控释剂型(controlled release formulation)继续给药维持,但随机对照试验研究报道不用负荷剂量,单纯以剂量对剂量转换也能达到同样效果。由于用药时间间隔较长,难免会出现突发性疼痛(breakthrough pain),此时应给1次即释剂型4小时用药的吗啡量,例如12小时60㎎控释剂型,则突发疼痛剂量为即释剂型20㎎。如果突发剂量需经常给予,则应调高控释剂型的剂量。
按照释药速度,药物剂型分为即释、缓释与控释三种。即释剂型即普通剂型,如吗啡口服片剂,服药后迅速释放吸收,药效持续3~4小时;缓释剂型(sustained release formulation)是普通剂型与控释剂型的过渡形式,其缓释机制是在制剂中加入辅料,以延长药物的释放。此种剂型的释药速率符合药物代谢动力学的一级过程,即在单位时间内药物按一定的比例释放,因而又称为恒比释放,故随着时间的延长,释药量逐渐减少,释药速度逐渐减慢,血药浓度亦随之降低。缓释剂型虽较即释剂型的作用持续时间长,但仍难以维持稳定的血药浓度,Oramorph SR(硫酸吗啡片剂)与奇曼丁(tramcontin,曲马多)即为缓释剂型。控释剂型由药物与载体组成,硫酸吗啡控释片的载体为乙基纤维素和乙烯-醋酸乙烯共聚物,其释药速率符合零级过程,即在单位时间内载体按一定数量而不是按一定比例将药物释出,释药量与血药浓度和药物未释出的量无关,故又称为恒量释放,随着时间的延长,释药量并不逐渐减少,能较长时间维持血药浓度的稳定。由此可知,控释是一种较先进的剂型,硫酸吗啡控释片即属此种。医生在选择用药时应注意上述剂型特点。
目前市售的吗啡控释制剂商品有硫酸吗啡控释片(美施康定,MS Contin)和盐酸吗啡控释片(美菲康)二种口服制剂。起效虽不很快(约1小时)但作用持续长达12小时,适宜长期应用阿片类药物镇痛的癌痛患者。初始剂量为20~30㎎,每12小时服用1次,视止痛效果增加剂量,直至疼痛缓解,通常每12小时60~90㎎约能使85%~90%的癌痛患者得到良好的镇痛。若需要更大剂量时,则可根据情况每次增量25%~50%,或加用非甾体抗炎镇痛药,对突发性疼痛宜加用即释型吗啡口服或肌注吗啡。控释制剂口服时必须完整吞服,切勿嚼碎,也不能掰开。吗啡控释制剂的不良反应及使用注意事项与一般吗啡制剂相同。
3.羟考酮及其控释制剂  羟考酮(oxycodone)即羟二氢可待因酮(hydroxydihydrocodeinone)为一吗啡替代品,适用于中、重度疼痛,可口服、直肠或肠胃外注射给药,等效镇痛剂量与吗啡相同,故两药易于互相转换。羟考酮是三级阶梯癌痛治疗方案从第Ⅱ阶梯中度疼痛到第Ⅲ阶梯重度疼痛都适用的镇痛药物。此药无封顶效应,增加剂量镇痛作用加强,副作用较吗啡少而轻。盐酸羟考酮5㎎与对乙酰氨基酚500㎎制成复方合剂,称为泰乐宁,用于癌痛每次1~2粒,每日3次,这种配方可减少单纯羟考酮的滥用,且能增强其镇痛效果。奥施康定(oxycontin)是盐酸羟考酮即释剂型和控释剂型相结合的剂型,从而弥补了美施康定起效较慢的不足。此药有效量的38%为即释,62%为控释,前者很快释放吸收,迅速起效,服药后1小时发挥止痛作用,有效镇痛可持续12小时,在1日之内就能达到稳态血药浓度。初始剂量10~40㎎,若出现耐药性或疼痛加重应增量10%~30%,临床没有限量,平均剂量为每日60~105㎎(20~640㎎),同等镇痛作用与美施康定的剂量比为1∶2,提示奥施康定的镇痛作用强。
4.其他Ⅲ级强效阿片类镇痛药
(1)哌替啶(pethidine):又名度冷丁(dolantin),是使用最多的阿片类镇痛药,用于急性剧烈性疼痛如创伤后疼痛与术后疼痛效果良好,但不适于癌性和其他慢性疼痛的长期治疗。原因在于哌替啶的代谢产物去甲哌替啶有神经毒性,且其半衰期长,代谢缓慢,长期应用易蓄积,可产生震颤、抽搐、肌痉挛,甚至癫痫大发作等毒性症状。哌替啶的作用时间较短,需频繁用药,其正性频率作用能使心率加快,影响心脏功能,负性肌力作用使心肌收缩力减弱,血压下降,会出现低血压。上述作用特点与较多的副作用均不利于哌替啶的长期用药,故在癌痛治疗时应排除哌替啶的应用。
(2)美沙酮(methadone):是一种可替代吗啡的强效阿片类药物,镇痛作用和吗啡相当或略强,作用持续时间较吗啡长,对神经病理性疼痛和对吗啡抵抗性疼痛有优点。此药有一定的NMDA受体拮抗性质,对5-羟色胺与去甲肾上腺素的摄取有抑制作用。成人口服6~8小时1次,由每次5~7.5㎎,每日3次开始,逐步调整用量。副作用与吗啡类似,药物蓄积时可出现嗜睡和认知障碍,则服药间隔时间应延长至12小时。美沙酮作用持续时间长,耐药性和依赖性较弱,戒断症状较轻,可用作吗啡依赖的替代性脱毒治疗。
(3)氢吗啡酮(hydromorphone):此药的作用较吗啡强,等效镇痛为吗啡剂量的20%,对需要大剂量吗啡和副作用较明显的患者可用此药替换,口服、直肠、肠胃外注射均方便。
(4)非那佐辛(phenazocine):是一种可替代吗啡的强效阿片类镇痛药,5㎎片剂与吗啡25㎎等效,副作用与吗啡相似,但精神作用较轻。
(5)二乙酰吗啡(diamorphine):即海洛因(heroin),是吗啡的前体,在体内代谢为吗啡和6-单乙酰吗啡后发挥镇痛作用。因其脂溶性高,肠胃外注射给药时能较快地进入中枢神经系统起效,故往往被滥用。此药和吗啡等效,优点是其易溶,皮下注射时浓度可达250㎎/ml,而吗啡仅为30㎎/ml,这意味着二乙酰吗啡能够以小容积给予大剂量。口服不比吗啡优点多。
(6)丁丙诺啡(buprenorphine):主要用于中度至重度疼痛的治疗,舌下含服0.2~0.8㎎,15~45分钟起效,维持6~8小时,肌肉或缓慢静脉注射的剂量为0.15~0.4㎎。此药系阿片受体部分激动药,有封顶效应。丁丙诺啡贴剂现已制成,具有长效性质,使用更为方便,副作用少。
(7)二氢埃托啡(dihydroetorphine):是迄今为止作用最强的镇痛药,其镇痛效价在人体和不同的动物约为吗啡的1 000~12 000倍。舌下含服20~40&micro;g,肌肉注射10~20&micro;g,维持时间前者3~4小时,后者2~3小时。对癌症重度疼痛的治疗效果良好,但因有效时间短,需与曲马多或其他辅助药联用。此药曾用于阿片类药物依赖的脱毒,由于其本身也会产生依赖性,患者应用后有欣快感,停药后有索药行为,故最终未能成为戒毒药使用。
(8)芬太尼及其透皮贴剂:芬太尼(fentanyl,fentanil)是一种半合成的强效阿片类镇痛药,镇痛效价与吗啡相比在肠胃外给药时为1∶80,作用时间约30分钟。舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)和雷米芬太尼(remifentanil)都是芬太尼的同族药物,虽然镇痛作用都很强,除可用于癌症的突发性疼痛外,均因其作用时间不长,且均为针剂,都不适宜癌痛治疗。芬太尼具有高度脂溶性,使其能透过皮肤吸收,经皮给药时可迅速而广泛地分布,消除半衰期长达12小时。芬太尼的副作用较吗啡少而轻微,应用吗啡有嗜睡和认知障碍的患者宜改用芬太尼透皮贴剂,便秘也较吗啡轻,不能口服用药者,透皮贴剂更有优点。市售商品称多瑞吉(duragesic),为芬太尼的透皮缓释剂型。此药有4种规格,芬太尼含量分别为2.5㎎、5.0㎎、7.5㎎、10.0㎎,其每小时释放药量依次为25&micro;g、50&micro;g、75&micro;g、100&micro;g,均可持续72小时释药,25&micro;g/h约和每4小时吗啡10~20㎎等效。粘贴后6~12小时产生镇痛效果,12~24小时达稳态血药浓度,停用后17(13~22)小时血药浓度下降50%。开始使用时应从小剂量25&micro;g/h开始,每72小时更换1次贴剂,如效果不满意或有突发性疼痛,可加用口服即释剂型或肌注吗啡,3日后更换较大剂量贴剂,以后每3日调整1次剂量,增加幅度通常为25&micro;g/h,超过100&micro;g/h时,可用2贴。粘贴部位宜在躯干或上肢无毛发的平坦区,清洁干燥后粘贴牢固,更新时应改换部位。如转换其他镇痛药需逐渐增加替代药物的剂量,以避免出现撤药反应。
芬太尼透皮贴剂的副作用与阿片类药物相同,可出现恶心、呕吐、嗜睡、精神障碍、尿潴留等,局部皮肤有时瘙痒,过量时通气不足,甚至呼吸抑制,对此应警惕,已有报道多例因呼吸抑制而致死的病例。老年、体弱者宜减量,发热者吸收加快,应密切观察。
透黏膜芬太尼锭剂现已制成,用短棒将其支撑在颊部黏膜,可迅速吸收发挥作用,对意外疼痛效果很好。最近将经皮离子透入技术(ionophoresis transdermal system,ITS fentanyl)运用到芬太尼贴剂上,可按患者自控镇痛(PCA)方式控制剂量,每按压贴剂1次,在10分钟内可释药40&micro;g,限6次/小时,整贴药效能持续24小时,适应证为癌痛和手术后疼痛。
五、阿片类药物使用中的几个问题
(一)耐药性与依赖性
吗啡和其他药物一样短期内重复应用, 药效降低,需要增加药量才能达到原来程度的镇痛效应, 称为产生了耐药性(tolerance)。此种情况往往误认为出现了依赖性(dependence), 即所谓成瘾(addiction)。事实上耐药性与成瘾是完全不同的两个概念,两者不可混淆。耐药性是一种药理学现象,随着用药时间的延长,患者逐渐适应,镇痛效果和副作用均减弱,不得不提高剂量以恢复原镇痛水平,这时的副作用减弱有利于继续用药和提高药量。成瘾则不同,停用阿片类药物后出现戒断症状者如烦躁不安、肌肉震颤、腹痛、呕吐、流涎、出汗及失眠等称为成瘾。不以追求欣快感为目的,在癌痛治疗时虽服用大剂量吗啡,一般不会产生成瘾,以顾虑成瘾而拒用吗啡等阿片类药物是没有必要的。成瘾是一种复杂现象,有躯体依赖性和心理依赖性之分,前者是阿片受体长期受阿片类药物刺激的一种生理反应,后者则是一种渴求继续用药以达欣快感的心理状态,一般所谓成瘾是指后者,而口服阿片类药物的血药浓度难达此目的,故不会成瘾。图18-2说明阿片类药物给药途径和剂型与镇痛效果和毒性反应的关系。静脉注射时血药浓度很快升高,出现欣快感、嗜睡、甚至呼吸抑制等毒性反应,而口服给药,血药浓度仅能稳定在有效镇痛范围内,一般不会到达毒性区域而出现欣快感与嗜睡等毒性症状,故成瘾的可能性极小。根据口服剂型不同,有效镇痛血药浓度维持时间也不同,即释片维持3~4小时,即降至峰谷,缓释片与控释片维持约12小时,后者血药浓度更较稳定。


图18-2 阿片类药物给药途径和剂型与镇痛效果和毒性反应的关系

身体依赖性虽是客观存在,但在治疗癌痛而应用吗啡时却极少产生,据报道在11882例中仅有4例出现了依赖性(成瘾)。长时间吗啡镇痛需停药施行手术时,只要逐步停用吗啡就不会出现戒断症状。阿片类药物假性成瘾是指严重疼痛时吗啡用量不足,患者不断要求给药的现象,此与成瘾不同。只要医患双方互相信任,一方面患者不要夸大疼痛症状而索药,另一方面医生要相信病人主诉,给足镇痛药量,此现象便不难消除。
(二)癌痛用药选择原则
阿片类药物(以吗啡为代表)是治疗癌痛的标准选择,但此类药物治疗癌痛的价值是有限的。根据癌痛对阿片类药物的反应,可将癌痛分成3类,即对阿片类药物敏感的癌痛、对阿片类药物部分敏感的癌痛和对阿片类药物不敏感的癌痛。内脏疼痛和深部软组织疼痛属于对阿片类药物敏感者,治疗癌痛反应良好,镇痛效果较理想。骨转移引起的疼痛和肿瘤压迫神经引起的疼痛对阿片类药物部分敏感或不敏感,前者需加用NSAIDS,后者需加用甾体激素才能取得较好效果。属于部分敏感的疼痛还有脊髓受压引起的疼痛、癌性颅内高压疼痛、头颈部和盆腔癌痛,此类疼痛宜并用糖皮质激素治疗。三叉神经痛、带状疱疹后疼痛等神经病理性疼痛和某些神经受累性癌痛,以及肌肉痉挛性疼痛对阿片类药物不敏感,虽也可应用阿片类药物,但应并用抗抑郁药如阿米替林(amitriptyline)、抗焦虑药如地西泮(diazepam)或神经安定药如氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌利多(droperidol)。由上述分类可知,阿片类药物对癌痛的治疗有其药理学的局限性,加用辅助药并不是否定此类药物的镇痛效果,医生在使用阿片类药物过程中需注意此特点。
(三)阿片类药物抵抗型疼痛
此种情况是有的,但发生机会非常少,其病理生理学的特点是痛觉过敏(hyperalgesia)和异常疼痛(allodynia), 前者是皮肤受到伤害性刺激时出现的疼痛超过预期的反应,后者是皮肤受到非伤害性刺激如触摸时不应出现疼痛而出现的疼痛。此种现象可能是由于NMDA受体起重要作用的中枢性致敏所造成的。这种情况用氯胺酮(ketamine)治疗常有效,此药为竞争性NMDA受体拮抗药,能使NMDA受体重置(resetting),恢复NMDA受体对疼痛和阿片类镇痛药的正常的敏感性。经细心评定,如确认为阿片类药物抵抗型疼痛后,皮下连续输注氯胺酮0.1~0.6mg/(kg&#8226;h)可有效治疗。因其目的是恢复阿片类药物的敏感性,故在输注氯胺酮过程中应继续维持阿片类药物治疗。此外,右美沙芬(dextromethorphan)也有NMDA受体拮抗药活性,但未广泛应用。美沙酮D型异构体(D-isomer of methadone)和某些新型非甾体抗炎镇痛药也能影响NMDA活性,目前正在研究中。神经病理性疼痛和肌肉骨骼疼痛单用阿片类药物很难控制, 而不得不加用辅助药,甚至最终可能仅靠辅助药,而无需应用阿片类药物,此种情况不宜误认为阿片类药物抵抗。至于长期用药产生耐药性或肿瘤发展加重而需增加药量,则更不应与药物抵抗相混淆。
(四)药物的更换
强效阿片类药物有许多种,但彼此相比,并无很突出的优点。因此,一般限于选择上述几种药,没有必要经常更换。在阿片类药物中,吗啡是最常使用的,镇痛效果良好,长期使用较安全,口服与直肠给药均很方便,是首选的癌痛用药。人们习惯使用的哌替啶(度冷丁),因其缺点较明显,应从癌痛用药中去除。若考虑到吗啡口服4小时1次较为麻烦,可改用长效的吗啡控释片(美施康定、美菲康)或羟考酮控释片(奥施康定),芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)也是较好的口服吗啡替代药品。
必要的药物更换应参考其等效剂量,重复口服即释吗啡30㎎和控释吗啡30㎎与控释羟考酮30㎎的镇痛效果相当,约与芬太尼透皮贴剂25&micro;g/h接近。由于等效剂量受不同测试方法与不同用法的影响,包括各种镇痛药物的转换系数,各家报道不一,运用困难。明智之举是采用TIME原则调整剂量,此原则是滴定(titrate)、增加每日剂量(increase)、处理突发性疼痛(management)及提高单次用量(elevation)的简称(图18-3)。欲将口服即释吗啡更换为控释吗啡时,应在给予控释吗啡初始剂量10~30㎎的同时给予最后1次剂量的即释吗啡,以弥补控释吗啡起效缓慢的不足。若需临时肌注吗啡时,则肌注与口服剂量之比为1∶3,即肌注吗啡10㎎与口服即释吗啡30㎎的镇痛效果相当。一般患者改用控释吗啡后需要经过1~2日,而不是1~2次给药后才可调整1次剂量,直至完全控制疼痛。如镇痛效果不满意,则应提高单次用量的1/3~1/2,而不是增多用药次数以增加每日总剂量。改用控释吗啡治疗过程中的突发性疼痛应给即释吗啡治疗,剂量宜按原即释吗啡剂量的1/3~1/2。由即释吗啡改用芬太尼透皮贴剂时,初始剂量宜从25&micro;g/h开始,由于6~12小时才能出现镇痛效果,故即释吗啡1次/4h还应继续给原剂量2~3次。















图18-3  调整剂量的TIME原则

(五)阿片类药物注射法给药
口服法给阿片类药物镇痛效果良好,安全方便,且血药浓度一般达不到欣快感,不太可能产生依赖性,如果胃肠吸收功能正常,没有必要推荐采用注射法。经口服不方便时,经直肠给药是一种较好的替代方法,同等剂量经直肠给予较经口给予起效略快,且持续时间较长。此法应将药品置入直肠内,切勿仅塞在肛门处。此外,透皮芬太尼贴剂使用简单,易为患者接受,且持续镇痛时间长达72小时,是替代口服给药的另一较好途径。只有在如下几种情况,经口与经直肠无法给药时才能选择注射法给药:①严重恶心呕吐的病人;②胃肠道肿瘤口服吸收不良者;③肠梗阻的病人;④神志不太清楚者无法口服;⑤突发性疼痛需迅速释药时或口服给药难以控制的癌痛。
注射法给药首选为皮下注射,注药的时间间隔和即释片口服给药一样。如果需要长时间皮下给药,则推荐采用微量泵持续皮下输注法,药液内还可加入抗呕吐药和咪达唑仑等药,以预防和治疗皮下输注吗啡或氯胺酮的副作用。静脉定时注射,血药浓度迅速升高达毒性反应区域,易产生依赖性和耐药性,需要不断增量,故不推荐。
(六)阿片类药物椎管内给药
作为癌痛治疗,椎管内给药并不常用,因其技术复杂,必须由有经验的医生操作。阿片类药物直接作用于(蛛网膜下隙注射)或透过硬膜作用于(硬膜外间隙注射)脊髓后角阿片受体,故后者起效较慢,用药量虽较大,但较为安全,所以临床应用较多。膈肌以下的癌痛在蛛网膜下隙注入吗啡1~2㎎较硬膜外注入4~5㎎的镇痛效果好,药效可持续12~24小时。硬膜外尚可同时注入局部麻醉药,以加强镇痛效果,如同时注入可乐定(clonidine)可治疗神经病理性疼痛。椎管内注入吗啡的全身副作用和口服吗啡一样,也有恶心呕吐、嗜睡和认知障碍等不良反应,但椎管内吗啡的突出反应是尿潴留、皮肤瘙痒和迟发性呼吸抑制,处理较困难。尿潴留的发生率高达1/3,迟发性呼吸抑制往往是在自主呼吸基本正常的情况下突然发生,甚至完全停止,其出现时间很难预料,发生概率虽非常低,抢救不及后果严重。
六、镇痛辅助药
1.非甾体抗炎镇痛药(NSAIDS)  此类药物既有抗炎效果又有镇痛作用,常用于肌肉、骨骼、内脏疼痛。在癌痛Ⅰ级阶梯NSAIDS为主药,并可作为Ⅱ、Ⅲ级阶梯镇痛药的辅助用药,其优点是与阿片类药物合用可增强镇痛效果,且供应普遍、价格便宜,缺点是副作用较明显,长期应用有一定顾虑。米索前列醇(misoprostol)是一种合成的前列腺素E1类似物,可减弱NSAIDS对胃黏膜的刺激,质子泵抑制剂如奥美拉唑(omeprazole)和兰索拉唑(lansoprazole)有抑制胃酸分泌的作用,均可降低胃肠出血的发生率。
NSAIDS是通过抑制环氧合酶活性,使致痛物质前列腺素合成减少,而发挥镇痛作用。环氧合酶有两种同工酶,其中COX-1和胃肠道副作用有关,而COX-2主要发挥抗炎作用。由此看来,特异性COX-2抑制剂应是抗炎镇痛药的发展方向。此类药物对风湿病治疗主要用昔布类,如塞来昔布(celecoxib),但在癌痛治疗上的效果尚缺乏临床报告。
2.甾体类药物  此类药物可减轻肿瘤周围软组织肿胀和水肿等炎性反应,对脑转移瘤造成的颅内压升高性头痛和肝转移瘤造成的上腹部疼痛,甾体类药物有缓解疼痛的效果。对阿片类药物部分敏感的疼痛如肿瘤压迫或浸润神经造成的神经病理性疼痛,在给阿片类药的同时,应加用甾体类药物,能增强其镇痛作用。甾体激素可阻断感受伤害信息传入的C纤维,抑制磷脂酶A2的作用,而此酶与细胞膜受损、细胞水肿和致痛物质释放有关,故有一定的直接止痛效果。泼尼松龙(prednisolone,泼尼松龙)和地塞米松(dexamethasone)是两种常用的甾体激素,后者作用更强,口服每次0.75㎎,每日2~3次,总量4~8㎎便足够。服用时间过长、剂量过大,有液体潴留、末梢水肿和类库欣(Cushing’s)现象,以及精神烦躁和入睡困难等副作用,所以甾体类药物必须用最短时间、最小剂量,而且高血压、糖尿病、溃疡病与肺结核患者应慎用或禁用。
3.抗惊厥药  晚期肿瘤侵犯神经干或末梢神经常造成撕裂样、刺穿样与电击样的剧烈疼痛。此种疼痛难以用阿片类药物控制,例如乳癌腋窝转移或盆腔癌症手术后疼痛。对这种剧烈的神经病理性疼痛应给予抗惊厥药治疗或阿片类药物与抗惊厥药合用。抗惊厥药虽主要用于癫痫症的治疗,但其抗外周神经痛作用对上述神经病理性疼痛有良效,此可能与抑制钠通道和病变神经元放电有关。此类药物有多种,较常用和效果较好的是卡马西平(carbamazepine),口服开始每次100㎎,每日2~3次,效果不满意时可逐步增量至最大每次300~400㎎,每日3次,需连续服用2~3日再增量,最大量限于每日1 200㎎或以出现副作用如头晕、嗜睡、恶心、呕吐、乏力为限。长期应用需定期查血象、尿常规和肝功能。卡马西平不仅可作为癌痛的辅助药,还可用于治疗三叉神经痛、糖尿病性周围神经炎疼痛和带状疱疹后疼痛等神经病理性疼痛。加巴喷丁(gabapentin)是一种新型抗惊厥药,主要用于治疗各种癫痫症。近来发现此药对神经病理性疼痛有较好疗效,和阿片类药物合用,可治疗癌痛和手术后疼痛。加巴喷丁的有效剂量为每日900~3600㎎,分3次口服,不良反应较少,有时有眩晕、嗜睡、头痛、恶心、呕吐和共济失调。此药应用日渐增多,有可能成为治疗神经病理性疼痛的首选药物,但其远期疗效尚缺乏对照观察,且其用药指导说明书还没有将治疗神经病理性疼痛列入适应证内。
4.抗焦虑药  解除癌痛病人的烦躁、激动、恐惧、失眠等焦虑状态是癌痛治疗的重要内容。苯二氮卓类药(benzodiazepam)的抗焦虑作用较明显,其遗忘效果有利于焦虑的缓解。此类药中地西泮(diazepam)和咪达唑仑(midazolam)较常用,失眠者宜选用半衰期长者,如劳拉西泮(lorazepam)或硝西泮(nitrazepam),后者睡前服用5~10㎎催眠效果好,咪达唑仑可与强效阿片类药如芬太尼混合稀释后皮下输注。对于严重焦虑症状例如出现幻觉应给予吩噻嗪类或丁酰苯类强效药物,前者常用氯丙嗪(chlorpromazine)和甲氧异丁嗪(methotrimeprazine),后者主要用氟哌啶醇(haloperidol)。甲氧异丁嗪兼有镇痛作用,氟哌啶醇的抗精神病作用较氟哌啶(droperidol)强,且持续时间长,但锥体外系反应发生率高。
5.抗抑郁药  癌痛病人经常有情绪低落、思考迟钝、行动缓慢及食欲缺乏等抑郁症状。抗抑郁药主要有二类,即三环类和5-羟色胺再摄取抑制药,前者常用的为阿米替林(amitriptyline)每次服25㎎,2次/日,4~7日出现明显疗效,维持量每日50~150㎎,对神经病理性疼痛也有一定的疗效。副作用有嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难等。5-羟色胺再摄取抑制药有氟西汀(fluoxetin)和帕罗西汀(paroxetin),均为口服制剂,应与阿片类药物同时服用。
6.双瞵酸酯类药(bisphosphonates)  此类药物能抑制癌症骨转移时破骨细胞引发的骨吸收,从而对溶骨性骨转移癌疼痛有明显的止痛作用。因口服生物利用度很低,通常采取静脉输注的途径。常用药物有帕米膦酸二钠(pamidronate disodium,bonin,博宁)和氯屈膦酸二钠(clodronate disodium ,bonefos,骨膦),前者1次用量30~60㎎,溶于生理盐水或5%葡萄糖溶液500ml,缓慢静脉滴注至少4小时,3~7日起效,恶性肿瘤高血钙病人可每5日用药1次;后者静脉滴注3~5㎎/㎏,滴注方法同前药,每日1次,连续3~5日,副作用有轻度发热,一般自行恢复。氯屈膦酸二钠尚有片剂,单次800㎎,每日3次,饭前2小时口服,副作用主要是胃肠道症状。最近推出了新的强效双膦酸酯类药zolendronate和ibandronate,有可能取代上述两种药物。

第二节  化疗、放疗与激素治疗
化学治疗、放射治疗与激素治疗虽然不能直接、立即止痛,但因其能使肿瘤缩小,减轻对周围神经组织的压迫,也能达到缓解疼痛的目的。故癌痛的治疗不仅要着手于疼痛的控制,还应从根本上控制肿瘤的发展,包括手术根治切除。但化疗、放疗和手术切除也可能带来新的致痛源,化学药物的毒副反应、放射线破坏后和手术创伤后瘢痕对末梢神经的刺激,以及对肿瘤周围正常神经的损害都会造成新的疼痛,处理很棘手。
对化疗较敏感的肿瘤有小细胞肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等,经治疗后疼痛能够迅速减轻。常用的化学药物有氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等,可组成不同的治疗方案。此类药物对机体的正常细胞也有一定的影响,毒副反应较明显,故一般由化疗科医师掌握。
各种放射线不仅能控制恶性肿瘤的生长,同时也能缓解癌症疼痛,尤其对骨转移疼痛效果最好。转移灶局限者给予局部照射,转移广泛者半身照射。放射野虽在局部,但剂量过大,全身反应也很明显。癌痛放射治疗应与药物治疗结合进行。
乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等内分泌相关性癌症采用激素治疗能够抑制肿瘤生长、缓解疼痛、改善患者一般情况。常使用的药物有泼尼松、地塞米松、雄激素、雌激素、黄体酮等。

第三节  癌痛的介入治疗
当癌症疼痛用大剂量强效阿片类药物和辅助镇痛药仍难以控制或副作用明显患者无法耐受时,介入治疗不失为一种可供选择的方法,常能获得意想不到的效果,有时是三级阶梯药物治疗的重要辅助镇痛措施。介入治疗方法有多种,主要的有神经阻滞疗法、神经破坏疗法、电刺激疗法、激光疗法、射频疗法等,简要分述如下。
一、神经阻滞疗法
根据癌痛的神经分布定位穿刺点,可选择周围神经阻滞和椎管内阻滞,后者又有蛛网膜下隙阻滞和硬膜外阻滞之分。周围神经阻滞应用较多的是臂丛和颈丛神经阻滞,主要适用于上肢癌痛、乳腺癌腋下转移疼痛和颈部癌痛。椎管内阻滞应用较广,胸腹部、盆腔和下肢癌痛均可采用,但内脏癌痛如胃癌、胰腺癌、胆囊癌疼痛应并用腹腔神经丛阻滞。
神经阻滞一般先用局麻药,如疼痛缓解可判断穿刺部位准确,并能预测镇痛效果良好。否则应调整阻滞方案。局麻药的作用时间有限,镇痛的维持通常是接续注射神经破坏药或采用连续法给药。在硬膜外间隙置管后连接微量镇痛泵可持续注入低浓度局麻药或复合少量芬太尼,也可采用手工分次注入,或患者自控镇痛技术。连续方法的缺点是病人行动不便,故通常用在生命的晚期,但危重者应慎用。
二、神经破坏疗法
是值得推荐的WHO三级阶梯药物镇痛的辅助措施。在用局麻药施行神经阻滞确认有效后,注入神经破坏药,周围神经一般注入0.5ml,硬膜外间隙注入3~5ml,蛛网膜下隙注入0.2~0.5ml。此法的有效期和注射的准确性有密切关系,短者数周,长者1~2年,一般3~6个月,在此期间阿片类药物用量显著减少,甚至完全停用。
常用的神经破坏药为乙醇和苯酚,注药的浓度以乙醇为例,注射部位局限的应选用无水乙醇,注射范围需较广者如腹腔神经丛阻滞宜选用低浓度大容量液体如50%~70%乙醇15~20ml。苯酚可用水溶液,但通常是采用苯酚甘油溶液,注入后苯酚从甘油中释放出来,缓慢发挥作用,常用浓度为5%~15%苯酚甘油溶液。
蛛网膜下隙内脊髓自其两侧分别发出前根和后根,前根由运动神经和自主神经传出纤维组成,后根为感觉神经和自主神经传入纤维。根据这一解剖学特点,应使神经破坏性药物选择性地作用于后根,尽可能不影响前根,以避免运动麻痹。为达此目的,采用重于脑脊液比重的苯酚甘油溶液时,因系重比重溶液,故有下沉的特性,具体操作中患者的体位需将相当于后根处摆置在手术台上的最低点,注速宜缓慢,容量尽可能少。首选支配病变的神经根,如果镇痛不满意,隔周再注射其上或下一个神经根。采用轻比重乙醇时,有上浮的特性,体位恰相反,应将后根置于最高点,注药原则和注射苯酚甘油相同。
神经破坏药不仅作用于感觉神经,而且运动神经也可能受影响。所以在痛觉消失和触觉消失出现麻木副作用的同时,运动神经麻痹后会出现大小便失禁与下肢瘫痪的并发症。一般说硬膜外阻滞时这种并发症少于蛛网膜下隙阻滞,胸与上腰段硬膜外阻滞时少于下腰段硬膜外阻滞,破坏药浓度低、药量小者少于浓度高、药量大者。如果蛛网膜下隙阻滞操作技术恰当,破坏药局限在后根,则运动麻痹可以避免,但马尾部很困难,此系因该处神经根垂直下降的缘故。鉴于可能出现上述严重并发症,故椎管内注射神经破坏药最好选择硬膜外入路,苯酚甘油溶液的浓度限在10%以下。
内脏癌痛侵及体壁时,腹腔神经丛破坏药阻滞应和硬膜外破坏药阻滞同时进行。
三、射频治疗
射频热凝技术是用温度选择性地破坏痛觉神经纤维而达到控制疼痛的方法。将尖端裸露的绝缘穿刺针在影像学引导下穿刺到靶神经后,利用射频治疗仪调控针尖温度在70~75℃,持续60秒,此时痛觉神经纤维被破坏,而触觉神经纤维不受影响,触觉得以保留。射频技术分为连续射频与脉冲射频两种,后者在较低温度42℃时能达到同样效果,运动神经也不被破坏。此法现已广泛应用于疼痛治疗领域,不仅对癌痛,而且对多种顽固性疼痛有良效,镇痛效果能够持续几个月,甚至数年。
四、电刺激疗法
此法系将电极置于皮肤表面或经皮置入硬膜外间隙,连接神经刺激仪后以不同的刺激强度刺激病变部位,虽有一定的效果,但不甚理想。
五、激光疗法
高能量激光(laser)对组织有破坏作用,直线偏光近红外线,即所谓超激光(super liser)对皮肤浅层有镇痛作用,但两者均缺乏治疗癌痛有效的临床报告。


第四节  特殊部位癌痛的处理
一、头痛
无明显诱因的头痛,在老年人应首先考虑脑肿瘤,包括原发性脑肿瘤与脑转移瘤。由于颅骨的限制,占位性病变使颅内压升高,中脑和后颅窝肿瘤阻塞导水管导致脑积水,也可使颅内压升高,脑膜等敏感性组织会出现剧烈的反应性疼痛。脑肿瘤引起的头痛随日夜及体位的变化而有程度的差异,夜间睡眠时PaCO2因呼吸不畅而轻度升高,从而使脑血管扩张、脑血流增加、颅内压升高,故晨起时头痛显著;白天活动后呼吸改善,且直立位颅内静脉血易回流,于是头痛逐渐减轻。因为头痛是一种常见病,就是恶性肿瘤病人,也可能由于抑郁、焦虑而引发非器质性头痛。所以早期诊断与鉴别有一定困难,脑肿瘤和脑转移瘤的患者往往是从体征上先发现,也就是说体征较症状对诊断更重要,常是在肢体麻木无力、出现轻瘫时,才会和头痛症状相联系做出诊断。尽管如此,还是应该从头痛性质的变化上早期发现鉴别的线索,例如头痛突然加重、头痛部位转移、发作频数增多就应该高度怀疑颅内有占位性病变,应选择CT以明确诊断。
癌性头痛除按照三级阶梯镇痛药物治疗以外,绝大多数患者对甾体类药物反应良好,每日给予地塞米松8~16㎎,再加放射治疗,能使头痛很快缓解或显著改善,维持数月直至死亡。地塞米松剂量小至4㎎,也能达到上述大剂量的同样效果,副作用可明显减少。脑放射治疗是重要的姑息治疗措施,中等姑息剂量照射可使70%~80%的患者有反应,外科减压术后照射也有效。化学药物治疗对非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin`s lymphoma)、胚细胞肿瘤(germ cell tumor)、小细胞肺癌、乳腺癌转移较敏感。原发性脑肿瘤应尽可能手术切除,脑积水做外科减压术,从根本原因上缓解头痛。
二、骨痛
恶性肿瘤骨转移系血行播散,故疼痛病灶是多发的,但其疼痛强度不一致,有时呈游走性,有时疼痛点是孤立的,其他转移灶无症状。局部放射治疗是较好的处理办法,至少能使60%的病人疼痛程度缓解一半。多发性骨转移可采取上、下半身轮流照射法,但应间隔4~6周,以便照射区的骨髓功能恢复。放射性核素治疗是静脉注射一种寻骨性核素,因其可被骨矿化点所吸引,故能到达多个骨转移部位进行局部放射治疗。现今较常用89锶(89Sr),也可用153钐(samarium)或186铼(rhenium)与双膦酸脂类药物相结合。放射性核素治疗骨转移疼痛的效果和大范围放射线照射相似,但毒性低、副作用少。化学药物治疗和激素治疗对该种药物敏感的恶性肿瘤转移性疼痛也有相当价值。对骨转移性疼痛,阿片类镇痛药很必要,应依三级阶梯法给药,非甾体抗炎镇痛药的效果尤为明显,两类药物联用,可使其作用增强。对骨转移疼痛有特异作用的双膦酸脂类药如博宁(bonin)可抑制破骨细胞的活性,对骨转移溶骨所造成的疼痛有止痛作用。
三、肩臂痛
肩臂疼痛常为肿瘤向腋窝转移所致,乳癌、前列腺癌好转移到此处。原发肿瘤如潘科斯特瘤(Pancoast`s tumor,肺尖部肿瘤)常侵犯臂丛而出现肩臂疼痛。此种疼痛具有神经根性的特点,主要在C8~T1分布区,疼痛放射到上臂的尺侧,呈烧灼性和针刺样,逐渐加重,在疼痛分布区感觉也消失。臂丛下部受累后,手部肌肉、腕的背屈肌与三头肌受影响,则出现肌无力症状。腋窝静脉受肿大的淋巴结阻塞后,上肢静脉回流不畅,则出现明显水肿,以至施行臂丛阻滞治疗时表面定位和寻找臂丛靶点十分困难。潘科思特瘤累及神经根时,疼痛很剧烈,常规镇痛药都难以控制。肿瘤直接向臂丛浸润、转移或使臂丛受压时,疼痛是最先出现的症状。典型者为下丛受累,即相当于C7、C8与T1,疼痛放射主要在前臂的尺侧与手部,呈持续性、撕裂样。肿瘤浸润至上丛较少,其特征是肩胛带、臂外侧与手疼痛,即C5~C6分布区。此外,放射性损伤也会出现肩臂疼痛的症状,应注意区别。由于肩臂疼痛常呈根性,症状剧烈,往往对强效阿片类药物几乎没有反应,呈撕裂样、电击样疼痛者应加用抗惊厥药如卡马西平、加巴喷丁等。此种情况,采用臂丛破坏性阻滞效果不错。由于局部肿胀,找准臂丛不易,故应在CT或超声引导下操作,可精确定位靶点,注入无水乙醇1~2ml,能获得较好效果,颈部连续硬膜外局麻药阻滞或单次神经破坏药阻滞也可采用。严重疼痛各种处理无效时可考虑脊神经根切断术或脊髓前侧柱切除术。
四、胸痛
恶性肿瘤导致的胸痛主要来自非小细胞肺癌和间皮瘤,疼痛不一定局限在肿瘤的部位。肿瘤侵犯到后胸壁,压迫神经根时,疼痛向胸、腹壁放射,沿肋间神经呈束带状。因肺实质对疼痛并不敏感,故肿瘤及其压迫神经根处疼痛并不一定明显,胸腹壁的放射痛可能是唯一征象。此外,食管癌淋巴转移累及胸膜与胸壁时也会带来明显的胸痛,这种疼痛常难以精确定位,如果和吞咽困难症状相结合则诊断并无困难。恶性肿瘤胸痛应注意的鉴别诊断有:带状疱疹疼痛与疱疹后神经痛、胸膜炎疼痛、心绞痛、肝胆疾患放射痛和肋间神经痛。肿瘤性胸痛的治疗除手术切除、放射与化学药物治疗外,按阶梯逐步升级给予镇痛药及辅助药十分必要,以便尽快控制疼痛,改善患者的身心状态。肿瘤侵犯胸壁时,应加用非甾体抗炎镇痛药,有神经病理性疼痛时需给抗惊厥药与抗抑郁药。神经阻滞疗法,例如依疼痛范围施行胸部硬膜外阻滞或肋间神经阻滞,注入局麻药或神经破坏药都是较好的选择。对于非小细胞肺癌,放射治疗可使70%病人的胸痛缓解,对间皮瘤胸壁疼痛的效果目前缺乏深入研究。小细胞肺癌对化学治疗的反应好,但效果不持久,必要时还可第2次、第3次化疗,常用药物有环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊甙(etoposide)和顺铂。化疗对非小细胞肺癌可改善病人的生活质量、延长生命。乳癌手术或开胸手术后遗疼痛,若除外肿瘤复发,局部的原因主要是手术对神经的损伤与术后瘢痕形成对神经的捆扎。乳癌手术后遗疼痛多与手术时肋间臂神经受损有关,此神经来自T1和T2脊神经根,传导此区皮肤的感觉,疼痛常在手术瘢痕区与上臂内侧,呈紧张感、烧灼感和感觉迟钝,同时肩部收紧,或成冻结肩。开胸手术切口后遗疼痛的发生机制与症状和上述类似,主要是肋间神经受损的缘故。手术后遗疼痛的处理,神经阻滞为首选,宜先用局麻药试探,确认有效后注入神经破坏药。由于瘢痕形成,局部穿刺很困难,往往采用硬膜外阻滞或椎旁神经根阻滞。施行肋间神经阻滞时应在腋后线附近寻找穿刺点,防止因解剖变异而误入胸腔。
五、腹痛
腹腔内恶性肿瘤初起时常无疼痛,因而不易早期发现,直至转移到肝或梗阻肠管后出现疼痛症状时才被发觉。肝转移后体积增大,牵拉被膜而出现疼痛,有肠梗阻症状者应积极寻找原因,早期治疗。胃癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌及其他消化道肿瘤疼痛首先应考虑腹腔神经丛破坏性阻滞,可经后入路穿刺,注入50%~70%乙醇15~20ml,开腹手术中,则采取前入路直接注入腹腔神经丛内。疼痛缓解不全时,说明肿瘤可能累及后腹壁,甚至会出现根性痛,疼痛异常剧烈。此时应加用硬膜外阻滞,以控制躯体性疼痛。按阶梯给予镇痛药是必不可少的,肝转移功能受损并不影响阿片类药物的应用,甾体类药物有助于减轻肝水肿,缓解疼痛。
六、盆腔痛
子宫、膀胱、直肠癌易向腰骶神经丛浸润,故疼痛的性质既有内脏成分,也有神经病理性成分,疼痛异常剧烈,除按照阶梯镇痛药物治疗逐歩升级外,对神经病理性疼痛需辅以加巴喷丁和阿米替林(amitriptyline)等抗惊厥药和抗抑郁药,甾体类药物对难以控制的疼痛也有相当作用。骶管阻滞、硬膜外阻滞及腰骶神经丛阻滞都是必要的镇痛措施,注入神经破坏药可能招致大小便失禁,宜先注入局麻药试探,或用低浓度破坏药如5%~7.5%苯酚甘油溶液。剧烈疼痛无法完全控制者,蛛网膜下隙注入神经破坏药也是较好的措施,操作恰当,一般不会影响运动功能,但最好选择预计生活时间在3~6个月以内的患者,以避免万一运动功能受累,长时间大小便失禁所带来的不便。
七、髋腿痛
髋痛与腿痛主要是因骨盆与股骨的转移癌。虽然长骨的转移癌少于颅骨与脊椎骨,但由于需负重,故易发生病理性骨折而致残。50%以上患者放射治疗后疼痛可缓解,镇痛药也常用。
八、直肠会阴痛
此处疼痛多为骶神经根或骶前神经丛受累的缘故,疼痛呈拖拉样或隐痛,偶为痉挛性,大便时加重,骶管阻滞有效。放射治疗造成的反应性直肠炎有不适感与烧灼痛,甾体类药可减轻。直肠手术后肛门幻痛,患者自觉直肠有拖拉痛与隐痛,和各种刺激无关,很难治疗,椎管内注射阿片类药物或许有效。

第五节  儿童癌痛的治疗
儿童期恶性肿瘤并不少见,包括其中较多见的急性成淋巴细胞白血病,其死亡率均不低。肿瘤浸润或压迫骨骼、内脏、软组织或神经时都可引起疼痛,常是早期发现的重要体征。骨肉瘤增长时骨膜受牵拉、白血病在骨骼内增生骨髓腔受压也可造成严重的骨痛。白血病、淋巴瘤与成神经细胞瘤在腹腔内脏,尤其在肝脾内扩展疼痛也很明显。脑瘤与脊髓肿瘤能分别导致头痛或颈背痛,在诊断上应予注意。
儿童癌痛的治疗原则,在许多方面也须参照WHO三级阶梯应用镇痛药的原则。尽管口服给药最方便,但有些儿童拒绝口服药物或因恶心、吞咽疼痛而不能口服。在此情况下,连续皮下输注法可采用,将带细导管的穿刺针置于胸、腹、大腿的皮下,3~7日更换1次,用微量泵控制输注速度2~3ml/h,以防止药物在局部蓄积。静脉注射宜采用中心静脉留置导管,可减少重复穿刺带来的麻烦。为减少穿刺部位的疼痛,在注射液内宜混加小剂量利多卡因不超过1.5㎎/(㎏&#8226;h)。静脉和皮下输注镇痛药也可连接微量泵采用病人自控镇痛(PCA)方式,以便适应疼痛强度的变化。芬太尼透皮贴剂是一种很好的给药方式,虽然起效慢,但能持续释药,使用方便。现在的商品制剂最低者为25&micro;g/h,对许多儿童已超量,尤其对阿片类药物敏感者应慎用。
1.对乙酰氨基酚(扑热息痛)  是儿童癌痛最常用的非阿片类镇痛药,此药在NSAIDs中对胃刺激性小,不引起出血,不良反应少,较为安全。口服单次剂量15~20㎎/㎏,重复给药每4小时10~15㎎/㎏,每日最大剂量儿童为90㎎/㎏,婴儿为60㎎/㎏,32周到足月为45㎎/㎏。
2.阿司匹林  16岁以下儿童不宜应用阿司匹林,因可能并发Reye综合征,这是一种儿童罕见的有时能致死的疾病,其特点是复发性呕吐和转氨酶升高,肝脏受损,继以脑病、意识障碍及癫痫发作。阿司匹林和其他NSAIDs有出血和胃刺激的副作用,儿童肿瘤患者常为禁忌。由于儿童癌症常合并血小板减少,故环氧合酶-2(COX-2)抑制剂有优势,此类药物不影响出血,对胃无刺激。成年人所见的应用罗非昔布(rofecoxib,万络)后有心血管意外事件,在儿童尚无报告。其他NSAIDs如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)均有出血和胃炎的可能,儿童癌痛应限用。
3.弱效阿片类药物  可待因儿童口服推荐剂量为每4小时0.5~1㎎/㎏,超过2㎎/㎏副作用增多,故不宜再增量。约半数儿童(47%),将可待因转变为吗啡发挥镇痛作用的代谢酶活性降低,可能使其无效。氨酚待因为可待因与对乙酰氨基酚的复方制剂,系非处方药,购买较为方便。曲马多最近研究在儿童长期用药,但和三环类抗抑郁药合用可能导致癫痫发作。羟考酮依据其剂量的不同可视为弱效,也可视为强效阿片类药物,起始量为口服0.3㎎/㎏每3~4小时1次,体重大于50㎏者10㎎/3~4小时,最小片剂为5㎎,增量过程中应滴定其适宜的剂量。为了增强羟考酮的镇痛效果,常和对乙酰氨基酚合用,在不和后者成固定配方时,羟考酮允许增量,可避免对乙酰氨基酚蓄积中毒。
4.强效阿片类药物  以吗啡为代表的&micro;-阿片受体激动药是应用最广的强效镇痛药,一般为首选。即释型口服吗啡的起始量为每3~4小时0.3㎎/㎏,体重大于50㎏者为30㎎/3~4小时;静脉注射的起始量为每3~4小时0.1㎎/㎏,大于50㎏者为5~10㎎/3~4小时。缓释型吗啡最好每日给药3次,血药浓度更为稳定。芬太尼起效快,失效也快,静脉注射每1~2小时0.5~1.5&micro;g/㎏,体重大于50㎏者25~75&micro;g/1~2小时,静脉连续输注或采用PCA方式适用于因副作用明显而限用吗啡的病儿。哌替啶用于短时疼痛性操作静脉注射0.75㎎/㎏,体重大于50㎏者50~75㎎。与成年人一样,不主张哌替啶用于癌痛的长期治疗,因其代谢产物去甲哌替啶可引发烦躁、兴奋、惊厥等精神症状,尤其对肾功能不全者。美沙酮作用时间长,注射与吗啡等效,口服和注射的剂量比为1.5~2∶1,此药的酏剂适于儿童长时间服用。美沙酮代谢过程常有变化,体内蓄积后出现迟发镇静现象,这时应减量或延期给药。
5.辅助药  三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药、甾体药均可应用于儿童。抗惊厥药,神经病理性疼痛常选用加巴喷丁、卡马西平等,加巴喷丁初始剂量口服100㎎,幼儿50㎎,如能耐受增至2次/日,然后3次/日,持续数日,如仍能耐受,最大增至每日60㎎/㎏,分成3次口服。
6.介入治疗  剧烈癌痛难以控制的儿童可采用介入治疗,和成年人一样是必要的镇痛措施。椎管内镇痛的剂量变化较大,需个体化调节,密切观察,并由有经验的医生操作。上腹部内脏癌痛采用腹腔神经丛破坏性阻滞能使疼痛很快缓解。

第六节  临终癌痛患者的镇痛
癌痛治疗的目的之一是帮助癌症患者临终时在安详中有尊严地死去。此种病人长期受病痛的折磨,身心受到极大的摧残,面临死亡,恐惧、烦躁、痛苦在所难免,采取镇静、镇痛治疗十分必要。当病人不能口服药物或处于半昏迷状态时便意味着进入临终状态,除必要的维持生命措施外,对于烦躁、疼痛患者应及时给予镇静药与镇痛药,采用微量注射泵经皮下连续输注是较好的给药方法。
镇痛药物中二乙酰吗啡(diamorphine,海洛因)的水溶性高,较少的液量含药多,适于经皮注射,未曾用过阿片类药物的病人5~10㎎/24h是合适的剂量。其他阿片类药物如吗啡、羟考酮、阿芬太尼、美沙酮、双氢可待因、氢吗啡酮也可选用。经皮芬太尼透皮贴剂使用方便,有突发性疼痛时再口服或经皮下注射阿片类药物补救,此时快速起效、持续时间较短的阿芬太尼较适宜。
镇静药物中咪达唑仑(midazolam)10~100㎎/d,氟哌啶醇10~30㎎/d较常用,可经皮下给药。阿片类药物兼有镇静作用,与镇静药物合用应减量。临终患者常处于半昏迷状态,镇静药物过量昏迷后呼吸道不易保持通畅,阿片类药物过量可出现呼吸抑制,故用药剂量务必谨慎。危重病人耐受性很差,最好是小量分次试探性给药。
神经病理性疼痛,由于许多镇痛辅助药不能经皮下给予,此时可考虑选用氯硝西泮(clonazepam)与氯胺酮。前者也适用于终末期烦躁的病人,起始量1~2㎎,观察病人的反应再进行调整,氯胺酮也应从小剂量开始。
临终前镇痛治疗是使患者在无痛中度过死亡前阶段,不是安乐死。癌症病人在痛苦挣扎中死去,终究是不人道的。安乐死尽管是一种解脱办法,但若缺乏管理而滥用,后果极为严重,故为道德与法律所不容,切不可使用。

(张立生)

参考文献
1.武田文和著, 冯威健译.癌痛的药物治疗.见: 张立生,刘小立,主编. 现代疼痛学.第1版.石家庄:河北科技出版社1999: 863~872.
2.谭冠先, 郑宝森, 罗健.疼痛治疗手册.第1版.郑州: 郑州大学出版社.2003:152~183.
3.张立生,徐红萌,刘小立,贾惠群. 实用疼痛诊疗手册.第1版.石家庄:河北科技出版社.2003:68~77.
4.Hoskin PJ. Cancer pain: treatment overview. In: McMahon S,Kollzenburg M. Wall and Melzack's Textbook of pain. 5th.New York: Churchill Livingstone.2005: 1141~1155.
5.Berde CB,Collins JJ. Analgesia therapy and palliative care in children. In: McMahon S, Kollzenburg M. Wall and Melzack’s  Textbook of pain. 5th.New York: Churchill Livingstone. 2005: 1127~1138.



第十九章 NMDA 受体拮抗剂
NMDA(N-methyl-D-aspartate,N-甲基-D-门冬氨酸)受体是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型,属于离子型受体,它参与了体内许多复杂的生理和病理过程,尤其是与疼痛和中枢敏化相关的机制,包括“上发条”现象,外周敏化、中枢敏化、细胞坏死和凋亡、疼痛高敏和感觉异常的产生。如前所述,神经损伤可引起脊髓背角神经元兴奋性增强,形成中枢敏化,NMDA受体的激活在痛敏的产生和维持中发挥重要的作用。在辣椒素诱导的机械和热痛敏中,鞘内注射NMDA受体拮抗剂MK-801可完全抑制机械性痛敏和热痛敏,肌肉注射NMDA竞争性拮抗剂AP-5可剂量依赖的减轻化学诱导的肌肉痛觉过敏。
NMDA受体拮抗剂氯胺酮和右美沙芬是临床常用的药物。对于慢性疼痛状态,如中枢痛、复杂性区域疼痛综合征、纤维肌痛、缺血性和神经病理性疼痛,氯胺酮单用或者和其他镇痛药联用,能够改善疼痛、触摸痛和痛觉过敏,并且降低对其他镇痛药的需求。推测对急性疼痛的治疗似乎也是合理的。对于阿片耐受的病人,氯胺酮也可能降低患者对阿片药物的需求。
作为一种处理术后疼痛时的阿片药物的辅助药,静注或者硬膜外给予氯胺酮能起到降低阿片药物用量的作用。在低剂量时氯胺酮的副作用不明显。虽然氯胺酮能降低阿片药物用量,但是并不减少阿片本身的副作用。对术后严重疼痛不能完全被吗啡或曲马多缓解的病人,加入氯胺酮能够提供快速、有效和延长的镇痛。
氯胺酮除有传统的镇痛和麻醉作用外,还具有抗炎、解除支气管痉挛、超前镇痛、甚至脑保护的特性,它虽不阻断初级传导通路向丘脑传递,但作用于脊髓上结构,因此可以有效治疗中枢痛和丘脑痛。氯胺酮与NMDA受体结合发生较缓慢,切皮前静脉或硬膜外给予小剂量氯胺酮超前镇痛可能预防外周伤害性刺激所造成的中枢敏化,它可以抑制突触前膜谷氨酸盐的释放和加强突触后膜中镁离子对兴奋性氨基酸通道的阻塞,发挥抗疼痛过敏,抗感觉异常及抗疼痛耐受作用。
氯胺酮的作用机制还包括阻滞外周和中枢神经系统Na通道,并与阿片受体和单胺类受体相互作用,以及对电压敏感Ca通道的阻滞作用。氯胺酮有抑制单胺类神经递质,如多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的再吸收作用,进而发挥中枢疼痛下行性抑制作用。氯胺酮还作用在M1受体,影响毒蕈碱受体信号系统。
分离性麻醉药苯环己哌啶和氯胺酮在亚麻醉剂量即具有镇痛作用,所以氯胺酮在控制对其他镇痛药物不敏感的疼痛方面能够发挥作用。当这些药物的剂量稍高于镇痛所需剂量时,尤其是到达麻醉剂量时会导致幻觉和共济失调。因而在相当长的时间内,氯胺酮并未被用于麻醉目的之外的镇痛治疗。但近年来研究表明麻醉剂量以下的氯胺酮没有或仅有轻微的拟精神病的不良反应。研究显示氯胺酮能够抑制中枢敏化,这些中枢敏化可以表现为手术切口周围的痛觉过敏,以及继发于实验性烧伤的痛觉过敏。氯胺酮用于镇痛或超前镇痛的剂量为,单次静脉注射0.15~0.5mg/kg,单次注射后持续注射3~5μg/kg&#8226;min。皮下给予氯胺酮能够缓解顽固的疱疹后神经痛。氯胺酮的口服生物利用度高,口服时能够缓解舌咽神经痛或者截肢后的残肢痛。最近的交叉双盲实验证实,氯胺酮能够减轻神经病理性疼痛病人的冷痛觉过敏而不改变热痛阈。鼻内给予氯胺酮能够有效处理慢性疼痛病人的爆发性疼痛。
右美沙芬( dextromethorphan ,DM) 为左吗啡喃的右旋异构体,因其具有非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床镇咳治疗已有40余年。DM又是低亲和力性、非竞争性的NMDA受体拮抗药。
DM 可经口服、肌注和静脉注射吸收,在体内同β2葡萄糖醛酸结合,主要经肝脏代谢,分别由肝脏细胞色素P450同工酶CYP2D6经O-脱甲基生成主要活性产物右啡烷( dextrophan,DT),肝和肠的P450同工酶CYP3A4和P450同工酶CYP3A5经N2脱甲基生成3-甲氧吗啡喃(3-methoxymorphinan,3-MM) ,两者进一步脱甲基生成3-羟吗啡喃(3-hydroxymorphinan) ,DT 和3-羟吗啡喃的3-羟基还可迅速经糖脂化共轭结合,代谢产物经肾脏排泄。DM 在体内的氧化代谢受CYP2D6 基因调控,已被广泛用于CYP2D6 基因多态性的研究,依据受试者尿中DM 与DX 的摩尔代谢比值(MR) 的大小,将受试人群分为慢代谢者(poormetabolizers,PM)、泛代谢者(extensive metabolizers,EM)、中间代谢者(intermediate metabolizers , IM)和超快代谢者(ultrarapid metabolizers ,UM),在我国大多数人属于泛代谢者。
NMDA受体由不同亚单位组成四聚体或五聚体, 是与Ca2+通道耦联的离子型兴奋性氨基酸(EAA)受体亚型,属配体门控的离子通道,具有谷氨酸识别位点和甘氨酸变构调节位点等多个位点。该受体广泛存在于脊椎动物的中枢神经系统,参与多种兴奋性突触传递,并可能与学习、记忆以及许多神经退行性疾病等密切相关。它还对疼痛调节机制起重要作用,必须同时结合谷氨酸和甘氨酸才能激活并开放,引起Ca2 +内流,使中枢敏感性增高,也是介导病理性脊髓损伤的关键受体。
感受外周伤害性刺激的神经元为无髓鞘慢传导的C 纤维和有髓鞘的Aδ纤维。组织损伤、炎症和周围神经损伤等伤害性刺激引起伤害性感受器致敏( sensitization) ,在神经末梢产生动作电位,导致进行性疼痛。C 纤维伤害性感受器持续激活,引起谷氨酸释放,到达并激活NMDA 受体,促使大量Ca2 +内流,伤害感受器的传入冲动在中枢总和,使脊髓神经元对刺激更加敏感,导致中枢致敏。DM 能抑制中枢致敏,非竞争性抑制NMDA 受体活性,阻滞兴奋性氨基酸与NMDA 受体的结合,减少NMDA 受体Ca2 +内流,抑制伤害因子导致的中枢致敏化,缓解原发和继发的疼痛。NMDA受体的激活减少神经元对阿片受体激动剂的敏感性, NMDA受体和阿片受体交互影响脊髓背角感受伤害的神经元,引起痛觉高敏并导致阿片类耐受,联合应用NMDA 受体拮抗剂和阿片类药物可防止对阿片类药物镇痛的耐受并增强镇痛效能。DM 能增强作用于μ受体的阿片类药物如吗啡、芬太尼和舒芬太尼的抗伤害性感受作用,而不能增强δ受体激动药SNC80 或к受体激动药U50 ,488H 的作用,不同的作用于μ受体的阿片类药物的作用被增强的程度相似。
DM 本身镇痛作用弱,不适合作为一种镇痛药单独使用,但适用于超前镇痛以配合阿片类镇痛药发挥作用,在伤害性刺激给予之前用药,降低机体对疼痛的敏感性,并减少术后其他镇痛药的需求量及副作用,是作为多模式(multi-model) 镇痛治疗的一部分,这是其临床运用优势之一。术前口服30~90 mg可减轻急性疼痛而没有严重副作用,同时减少围手术期镇痛药需要量的50% ,无血流动力学及呼吸等方面的不良反应。子宫切除术前口服40 mg DM ,后两天每次40 mg ,每天3 次,可减少静息疼痛评分,但不能减少运动疼痛评分,有减少前24小时 吗啡需要量的趋势,48小时 后镇痛药用量也显著减少。腹腔镜胆囊切除术切皮前30 分钟 肌注DM 40 mg 提供超前镇痛,减轻术后疼痛。上腹部手术术前应用DM 呈剂量依赖性镇痛并减轻术后疼痛和减少吗啡消耗量,扁桃体切除术前口服45 mg DM 可减轻术后疼痛和使用吗啡的次数。Weinbroum 等指出, 骨肿瘤术后口服90 mg DM 联合PCEA 比联合PCIA 有更好的镇痛效果并减少卧床时间。DM 可以显著增强Sprague Dawley 大鼠,魏2凯二式大鼠和自发性高血压大鼠的吗啡致抗伤害性作用,但对Dark-Agouti鼠无效。也有研究显示,剖腹术前给予60 mg DM 口服能显著减少术中吗啡需要量,然而术后吗啡需要量不变,术后应继续给药以维持镇痛。还有人认为子宫切除术中应用DM 无镇痛作用。静注0.15 mg/ kg DM 可缓解辣椒素诱发的热力痛觉,但受给药时间影响。
临床剂量DM 对急性缺血性疼痛的吗啡的镇痛效应无影响,用于糖尿病性神经病变时有效,而对带状疱疹后神经痛无效。大剂量DM 对创伤引起的神经病理性疼痛有效,但由于副作用呈剂量依赖性,故适合其他药物效果不佳的病例,快代谢者比慢代谢者效果更好。DM 的主要代谢产物DT 能有效缓解外周神经病变性疼痛。也有报道表明,每日给予40.5 mg 或81mg DM不能减少神经性疼痛。DM可协同非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗关节痛,而每天90 mgDM 伍用NSAIDs、右丙氧芬和吗啡对癌痛治疗无效。
与氯胺酮有着相同作用机制的药物即兴奋性氨基酸受体拮抗药还有美沙酮、金刚烷胺等。
金刚烷胺,作为一种抗病毒药物和多巴胺受体的配体而更为熟知。双盲实验中发现对于癌症病人的神经病理性疼痛,金刚烷胺具有缓解效果。
CNS-5161能够有效降低志愿者的冷痛觉,处在Ⅱ期实验阶段。
糖尿病病人接受美金刚治疗,夜间疼痛减少30%,日间疼痛减少18%,虽然在之后的糖尿病神经病变、幻肢痛和慢性神经损伤痛的实验中显示的镇痛效果不佳。
CHF3381是这种类型的另一种药,在动物的炎性和神经病理性疼痛模型中已经证实了显著的效果,现正在进行临床评估。
最近的观点认为除氯胺酮和美沙酮外,所有现在上市的此类药物都不能证实有明确的临床镇痛效果,虽然存在理论上的争论,认为这些药物可能在实验中达到镇痛效果,并且与氯胺酮相比因为有较快的阻滞和解除阻滞速度,所以副作用更小。
最近的研究显示,对于前列腺根治切除术的病人,口服金刚烷胺与吗啡联合应用时,能够减低吗啡的用量也能提高缓解疼痛的效果,提高了同时应用这些药物的可能性,然而这些药物单独应用时可能效果甚差。也未能证实Mg2+作为NMDA受体拮抗剂的镇痛作用。
一些阿片药物(凯托米酮、哌替啶)同样被认为有对NMDA受体的作用,这可能是它们镇痛机制的一部分,但尚无临床试验证实其对兴奋性氨基酸受体的作用在疼痛治疗中有特殊意义。
(徐建国 俞敏)
参考文献
1.        Childers WE Jr, Baudy RB. N-methyl-D-aspartate antagonists and neuropathic pain: the search for relief. J Med Chem. 2007 May 31;50(11):2557-62. Epub 2007 May 10.
2.        De Kock MF, Lavand'homme PM. The clinical role of NMDA receptor antagonists for the treatment of postoperative pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2007 Mar;21(1):85-98.
3.        Ishiguro A , Kubota T , Ishikawa H ,et al . Metabolic activity of dextromethorphan O2demet hylation in healthy Japanese volunteers carrying duplicated CYP2D6 genes : duplicated allele of CYP2D6 3 10 does not increase CYP2D6 metabolic activity. Clin Chim Acta ,2004 ,344 :201-204..
4.        McQuay HJ ,Carroll D ,J adad AR ,et al . Dext romet horphan for the treatment of neuropathic pain : a double-blind randomized controlled crossover t rial wit h integral n2of21 design. Pain ,1994 , 59 :1272133.
5.        Rendon RA , Shuster L ,Dodman NH. The effect of the NMDA receptor blocker , dextromethorphan , on cribbing in horses. Pharmacol Biochem Behav , 2001; 68 :49-251
6.        Okon T. Ketamine: an introduction for the pain and palliative medicine physician. Pain Physician. 2007 May;10(3):493-500.
7.        Siu A, Drachtman R. Dextromethorphan: a review of N-methyl-d-aspartate receptor antagonist in the management of pain. CNS Drug Rev. 2007 Spring;13(1):96-106.















第二十章 其他药物
第一节 抗风湿药
用于治疗风湿性疾病药物包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情的抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drug,DMARD)。
DMARD指可以减轻包括类风湿性关节炎(RA)在内的炎性关节病症状和体征及延缓关节病变进展,防止关节结构破坏的药物,如柳氮磺胺吡啶、金制剂、羟氯喹等。广义上的DMARD类药中也包括某些免疫抑制药如甲氨蝶呤、米氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。临床上有时联合应用二及三种不同机制的DMARD药,这些药物抑制炎症或作用于免疫反应过程的一个或多个环节而抑制病变发展,有的机制仍不清楚。
一、柳氮磺胺吡啶
1.指征  用于RA、强直性脊柱炎、幼年性风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等。
2.药动学和药效学  口服后部分在胃肠道吸收,通过胆汁可重新进入肠道,未吸收部分可在回肠末端和结肠被细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶,5-氨基水杨酸几乎不被吸收,大部分以原型自粪便排出,但其N-乙酰衍生物可见于尿中。5-氨基水杨酸可抑制前列腺素合成。从而起抗炎作用;磺胺吡啶可被吸收至血,血中磺胺吡啶及其代谢物的浓度与毒性相关,超过50μg/ml时具有毒性,应减低剂量。
3.不良反应  常见于用药的前2~3个月,包括上腹不适,头晕头痛。小剂量开始渐增剂量可减轻并发症发生。白细胞减少多见于用药的前3~6个月,故用药2~4周应复查一次血常规。偶见皮疹、发热、胰腺炎、肝炎等。
对磺胺过敏有交叉过敏,对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿药、碳酸能酶抑制药或水杨酸过敏者,对本药也会过敏。
对粒细胞减少、血小板减少、尿路或肠道阻塞,6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏(新生儿可致溶血性贫血),肝肾功能不全者禁用,2岁以下儿童或孕妇禁用。
二、金诺芬(auranofin)
1.指征  是起效慢的抗类风湿类消炎药,疗效判定需在服药后至少3个月,机制可能与其抑制巨噬细胞相关。由于作用慢而少单用于RA,常与其他药合用。
2.药动学和药动学  口服后所含金的25%被吸收,其中约40%与红细胞结合,60%与血清白蛋白结合,主要通过粪便消除(80%~90%),其次经尿液(9%~17%)。
3.常见副作用  如腹泻、稀便、恶心、腹痛、皮疹、瘙痒,但较轻微,一般不需停药,但严重皮疹需停药。
4.用法  口服初始量3mg/d,2周后增至6mg/d,6个月无效可加量至9mg/d,分三次服用,如仍连续3个月无效则应停药。
三、青霉胺
1.指征  治疗类风湿性关节炎、硬皮病、肝豆状核变性、重金属中毒。
2.作用  初用剂量125~150mg,以后每1~2月增加125~150mg,平均剂量500~700mg,小儿30mg/kg分2~3次服用。类风湿性关节炎患者服用本药2~3月奏效,长期服用本药应加用VitB6以补偿消耗及正常所需量。出现过敏、造血系统和肾功能损害等少见的不良反应,必须停药。
四、玻璃酸钠(透明质酸钠,Sodium Hyduronate)
1.指征  透明质酸注入关节腔可在软骨和滑膜表面聚集,重构已破坏的屏障,防治软骨基质进一步破坏,阻止微粒子进入软骨。透明质酸还可与软骨基质和糖蛋白形成聚集体,有利于损伤软骨的修复、覆盖和遮蔽痛觉感受器,从而缓解疼痛。
2.药动学和药效学  动物实验表明,关节腔内注射透明质酸钠,腔中该药半衰期12~24小时,关节腔内药物逐步吸收入滑膜层进入软骨并在局部降解和吸收。
注药时应注意勿将药物注射于滑膜或韧带内,注入关节腔时应无阻力;勿将药物注入血管中或损伤关节软骨,注射后应嘱患者伸屈膝关节多次以使药物充分涂布于软骨和滑膜表面,当日勿过度劳累。
3.用法  成人一次2~2.5ml,一周一次,4~6周为一疗程。
五、硫酸氨基葡萄糖
1.指征  适用于各部位骨关节炎。
2.作用  天然氨基单糖是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的成分,氨基单糖还可以刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白,抑制可损害关节的胶原酶等酶,抑制超氧化自由基的产生,防止糖皮质激素和NSAIDs药物对软骨细胞的损害,减少损伤细胞毒性因子的释放。有抗炎止痛功效,可防止骨关节炎发展。
口服后70%被吸收,血浆蛋白结合力10%以下,口服后4小时达高峰,半衰期18小时。对关节软骨有亲和性,可弥散到关节软骨基质到达软骨细胞。
氨基葡萄糖经肝代谢为较小分子,终产物为CO2、水和尿素。
主要不良反应为胃肠道不适,但多为轻度,偶见轻度嗜睡。
3.用法  口服一次314~628mg,一日三次,餐后服药,4~12周为一疗程,可重复2~3疗程。
第二节 抗偏头痛药
偏头痛(migraine)是一种因神经-血管功能障碍引起的一种持续性头痛。临床常见,但发病机制不清。与内分泌、代谢、遗传等多种因素有关。5-HT1D和5-HT2受体与偏头痛发生关系密切。5-HT水平降低在偏头痛发生中具有重要意义。
利血平是中枢神经5-HT耗竭药,可诱发偏头痛,水面可减少5-HT神经元的点燃,终止偏头痛发作。5-HT2拮抗药有预防偏头痛作用。5-HT1D受体激动药舒马曲坦对偏头痛有较满意疗效。
偏头痛治疗药物包括NSAIDs、皮质激素、曲普坦类和麦角衍生物及抗精神病药(氟哌啶醇、氯丙嗪)和抗呕吐药(昂丹司琼、多潘立酮)。预防药物包括肾上腺素能β受体阻滞药、钙拮抗药、抗抑郁药、抗惊厥药、麦角衍生物、NSAIDs等。
本处仅介绍中至重度偏头痛的治疗药曲坦类药物和对偏头痛有防治作用的氟桂利嗪。
曲普坦类药还有佐米曲普坦(zolmitriptan),雷扎曲坦(rigatriptan),依利曲坦(Eletriptan)等,麦角衍生物虽有治疗偏头痛急性发作的作用,但由于副作用大,现临床上已基本不用。
一、曲坦类药物
5-羟色胺(5-HT)是体内一个重要的神经递质和自身调节物质,在哺乳动物的细胞质中合成,对平滑肌、腺体、神经节和有多种作用,含量偏少时可智力障碍、失眠和痛阈降低。5-HT受体有许多,包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4和5-HT7等。5-HT在偏头痛的发作过程中对血管的舒缩功能起到关键的作用。
曲坦类药物是近年来开发的一类5-HT1B/D受体激动剂,可以有效地用于偏头痛的治疗。曲坦类药物主要通过以下三种途径对偏头痛起治疗作用:①通过刺激血管5-HT1B受体使血管收缩;②通过刺激三叉神经的突触前5-HT1D受体抑制硬膜的神经原性炎症反应和血浆外渗;③通过刺激脑干的5-HT1B或5-HT1D受体抑制三叉神经核的兴奋。
对曲坦类药物的研发始于20世纪90年代初,第一个代表药物舒马曲坦于1991年上市,此后,一系列的曲坦类药物陆续问世。目前有7种曲普坦类药上市,剂型包括口服片剂、口内崩解片、鼻喷剂及皮下注射剂,舒马曲坦还有肛门栓剂(表20-1) 。
表20-1  曲坦类药物
一般名称        商品名        剂 型        剂 量        每日最大剂量
舒马曲坦        IMITREX         片剂        25 mg、50 mg、100 mg         200 mg
                鼻喷剂        5 mg、20 mg         40 mg
                皮下注射剂        60 mg         12 mg
                肛门栓剂        25 mg         50 mg
那拉曲坦        AMERGE        片剂        1mg、2.5mg        5mg
佐米普坦        ZOMIG        片剂        2.5mg、5mg        10mg
        ZOMIG-MLT        口内崩解片        2.5mg、5mg        10mg
        ZOMIG        鼻喷剂        2.5mg、5mg        10mg
利扎曲坦        MAXALT         片剂        5mg、10mg        30mg
        MAXALT-MLT        口内崩解片        5mg、10mg        30mg
夫罗曲坦        FROVA        片剂        2.5mg        7.5mg
依来曲坦        RELPAX        片剂        20mg、40mg        80mg
阿莫曲坦        AXERT        片剂        6.25mg、12.5mg        25mg

1.舒马曲坦  舒马曲坦(sumatriptan, Imigran, Imitrex),葛兰素公司研制。是第一个上市的治疗急性偏头痛发作的曲坦类药物。于1991年2月在荷兰、丹麦首先上市, 现已在30 多个国家上市, 有口服、皮下、鼻内和直肠4种给药剂型。舒马曲坦的发现被认为是抗偏头痛药物研究的一个科学性突破。舒马曲坦是一个选择性5-HT1B/D受体激动剂,对于有或无先兆偏头痛均有效。它引起大脑中大血管收缩变窄,血流速度增加,抑制三叉神经系统中降钙素基因相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗,达到治疗目的。
舒马曲坦健康人皮下注射6 mg,平均10分钟(5~20 分钟)后血药浓度达峰值,为72 ng/ml,生物利用度为96%,T1/2约为2 小时;口服100 mg,平均1.5 小时(0.5~4.5小时)后血药浓度达峰值为54ng/ml,生物利用度仅l4%,这主要是由于首过代谢效应和吸收不完全所致, 但不受进食和胃排空因素影响, T1/2为2.6 小时。鼻腔内给药5~20 mg, 1~1.5 小时后血药浓度达峰值; 直肠内给药50~100mg, 2.5小时后血药浓度达峰值。在体内80%的舒马曲坦经代谢清除,主要是通过肝脏谢生成无活性的吲哚乙酸类似物,大部分经尿液排泄,但口服时在粪便中的排泄增加。舒马曲坦血浆蛋白结合率为l4%~21%,平均表观分布容积为170L,肾衰病人会降低舒马曲坦的排泄,但由于其主要是经肝脏代谢,因此这种降低无临床意义。
舒马曲坦对无论有无先兆症状的偏头痛均有效,宜在偏头痛发作后尽可能及早给药,口服舒马曲坦1O0mg于2 小时内可使50%~70%的患者头痛完全或几乎完全缓解,2小时后第2次给予100 mg可使有效率增加到80%。由于此药的半衰期较短,所以约有40%的病人在24~48小时内头痛复发,重复给药疗效不减,但24小时内不应超过300mg。皮下注射舒马曲坦6mg,1小时后有效率为70%~77%,2小时升高到81%~87%,如症状复发可在1小时后任何时候进行第2次注射,24小时内最大剂量为12mg。舒马曲坦在缓解疼痛的同时,还能迅速控制恶心、呕吐、畏光、畏声等偏头痛的伴随症状。
舒马曲坦耐受性良好,常见副作用为恶心、呕吐、不适和疲劳感,轻微的局部注射反应,胸部症状为发紧和压迫感,只有极少的患者出现较重的副作用。对有心血管疾病的患者慎用。
2.那拉曲坦  选择性5-HT1B/D受体激动剂。有1mg与2.5mg两种片剂,与舒马曲坦主要不同之处在于它的半衰期较长为6小时及Tmax也较长,为2小时;口服生物利用度更高(70%);脂溶性更高(70%)。那拉曲坦只有30%在肝脏代谢,其余原药和无活性代谢产物经肾脏排泄,但在肾脏排泄时约有一半原药被重吸收。
那拉曲坦治疗偏头痛的有效率比舒马曲坦高,且复发率较低,不良反应发生率与安慰剂相似。偏头痛发作时,口服那拉曲坦2.5mg,4小时内60%~70%的症状缓解或消失,头痛复发率约为8%,4~24小时内头痛复发可重复给药。那拉曲坦推荐剂量为1m g 或2.5mg,24小时内最大用药量为5mg。
那拉曲坦不良反应发生率很低,常被誉为“温和曲坦”。常见的不良反应为疲劳、头晕、恶心、呕吐、咽喉、颈和胸部的疼痛及压迫感。对有心脑血管疾病伴有高血压的患者,严重的肝、肾功能不全者慎用。那拉曲坦与5-HT1B/D受体激动剂,麦角衍生物,羟甲基丙基麦角酰胺有相互作用。
3. 佐米曲坦  佐米曲坦(zolmitriptan, Zomig),英国Zeneca公司研制。高选择性的5-HT1B/D受体激动剂,用于治疗各种偏头痛的急性发作, 药理作用与其他曲坦类药物相似。1997 年在英国首次上市, 1998 年在美国上市, 欧盟成员国德国、芬兰和丹麦等均有销售。有2.5mg和5mg两种片剂。
佐米曲坦的口服生物利用度为40%,口服后吸收快,1小时可达75% 的血药峰浓度,且不受进食等因素影响,血浆中药物浓度保持4~6小时。佐米曲坦主要在肝脏代谢,代谢物由尿排出,有30%原型药从粪便排除。有3个主要代谢物中N-氧化物和吲哚乙酸无活性,另一个N-去甲基代谢物(183C91)仍具有5-HT1B/D受体激动剂活性,其血浆中的浓度可达到母体药物的2/3,t1/2与母体药物均为2小时。肝功不全者原型药可经尿排出。
口服佐米曲坦能迅速而有效地解除头痛,还能缓解恶心、畏光、惧声等并发症。佐米曲坦有很好的量效曲线。在2.5mg剂量下(推荐剂量),疗效和耐受性“明显分离”。长期研究资料(>1年)表明,对于多次偏头痛发作者服用本品一样有效。
佐米曲坦一般均能很好耐受,不良反应轻微和短暂。最常见的不良反应为衰弱、口干、恶心、头晕、瞌睡和发热。也报道有胸部紧束与压迫感,但并未见伴随明显的心电图异常。需注意的是有糖尿病、高胆固醇和冠状动脉疾病的高危家族史病人慎用。
4.利扎曲坦  利扎曲坦(rizatriptan,Maxalt), 美国默克公司开发, 选择性5-HT1B/D受体激动剂。1998年在荷兰上市,剂型有常规和速溶型两种片剂,剂量有5和10mg两种。
药理作用与其他曲坦类药物相似, 抑制CGRP的释放, 对脑膜中动脉的收缩作用比舒马曲坦强, 而对冠状动脉的收缩作用比舒马曲坦弱, 说明其比舒马曲坦有更高的颅脑血管选择性。
利扎曲坦口服吸收快,达到最大血药浓度时的tmax为1小时,t1/2 约为2小时,男女差别不显著。口服生物利用度为40%~45%,食物不影响利扎曲坦的生物利用度,但是使其到达峰浓度的时间延迟1小时。利扎曲坦的平均分布容积男性为140L,女性为110L,血浆蛋白结合率为14%。利扎曲坦的N-单去甲基代谢产物具有与母体相似的5-HT1B/D受体激动剂活性。利扎曲坦能透过血-脑脊液屏障。
利扎曲坦起效快, 用药后30分钟头痛缓解率达13%~28%。利扎曲坦疗效较好, 5和10mg剂量比舒马曲坦100mg口服缓解率高,同时缓解由于偏头痛引起的恶心和其他症状也比舒马曲坦好。利扎曲坦不适用于伴有冠状动脉疾病或任何其他严重的心血管疾病、非控制性高血压、偏瘫或基底部偏头痛的病人。对于报道有心绞痛病征或症状的患者、透析病人或中度肝功能损伤的病人,使用时要格外小心。
利扎曲坦常见副作用为头昏、嗜睡、疲乏无力(24小时内3次用药发生率不增加), 恶心发生率较低, 与剂量有关。
利扎曲坦通常耐受良好,副作用一般温和而短暂,多数与胃肠道或中枢神经系统有关,包括一般的消化不良、常见的神经性不适、眩晕、嗜睡、虚弱、疲劳和疼痛及压觉。副作用发生率是剂量依赖的,但在单剂量或重复剂量下相似。在利扎曲坦(5或10mg)与舒马曲坦(25或50mg)之间,副反应的总体发生率相近,但是两种剂量的利扎曲坦的总体发生率都明显地低于100mg舒马曲坦。
5.夫罗曲坦  夫罗曲坦是选择性5-HT1B/D受体激动剂,对脑动脉的作用比冠状动脉强。
夫罗曲坦口服绝对生物利用度约为20%~30%,达峰时间约为2~4小时,食物对其生物利用度无明显影响,但可延迟达峰时间。静脉注射0.8mg后,平均稳态分布容积约为3.0~4.2L/kg。与血浆蛋白结合率较低,约为15%。夫罗曲坦主要由细胞色素P450(CYP)1A2代谢,代谢物主要随尿液和粪便排出。静脉注射后平均清除率为220~130ml/min,肾清除率占总清除率的40%~45%。与其他曲坦类药物相比,夫罗曲坦的优点是消除t1/2最长,约为26小时(约为其他曲坦类药物的4~8倍)。
夫罗曲坦2.5mg为最佳剂量,24小时最大剂量为7.5mg。2小时治疗反应率为37%~46%,2小时平均治疗收益为16%~19%,4小时平均治疗收益为25 %~27 %。夫罗曲坦在曲坦类药中24小时复发率最低。
夫罗曲坦2.5mg的不良反应事件发生少,略高于安慰剂,与舒马曲坦100 mg 相比, 夫罗曲坦的不良反应发生率显著降低。       
6.依来曲坦  依来曲坦是选择性5-HT1B/D受体激动剂,依来曲坦对5-HT1D受体的亲和力比舒马曲坦高6倍,对5-HT1B的亲和力比舒马曲坦高3倍,依来曲坦还对5-HT1F受体有高度亲和力。
依来曲坦的亲脂性比舒马曲坦和其他现有的曲坦类药物强,能透过血-脑脊液屏障。依来曲坦口服后经胃肠道迅速吸收,约1.5小时达血药峰值,口服的绝对生物利用度约为50%。依来曲坦主要由细胞色素P450酶CYP3A4代谢,消除t1/2 约为4小时。
依来曲坦治疗偏头痛有效,且耐受性良好,推荐初始剂量为40mg,如果在24小时内头痛复发,可重复给药一次,但两种剂量之间至少间隔2小时,每日最大剂量为80mg。对于正在服用红霉素和其他CYP3A4抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素的患者,推荐剂量为20mg,最大日剂量为40mg。
依来曲坦最常见的不良反应为乏力、嗜睡、恶心和眩晕,依来曲坦不可与麦角胺、麦角胺衍生物(包括美西麦角)或其他5-HT1受体激动剂同时使用。
7.阿莫曲坦  阿莫曲坦是选择性的5-HT1B/D受体激动剂, 对颅内血管的5-HT1B/D受体的亲和力有很高的选择性,对冠状动脉的致痉作用较其他曲坦类药物小,对人脑动脉的作用比舒马曲坦强25 倍。
阿莫曲坦口服后吸收良好,约1.5~3小时到达血药峰值,口服生物利用度为70%,食物不影响阿莫曲坦的吸收。阿莫曲坦经有45%经肾脏以原型排出, 有45%通过单胺氧化酶(MAO)-A和细胞色P450同工酶3A,另有部分经CYP2D6代谢,代谢物无活性。消除半衰期为为3.5小时,代谢物主要由尿排出。
阿莫曲坦改善疼痛,缓解偏头痛相关症状与舒马曲坦同样有效,复发率很低,对不同的患者群体及不同的发作时期均有效。
阿莫曲坦耐受性好,不良反应为轻度或中度,一般为短暂性,通常无须治疗或停止用药。在12.5mg剂量下,最常见的不良反应为头晕,感觉异常,恶心,不良反应的发生率及强度与剂量有关。阿莫曲坦有收缩冠状血管的作用(尽管弱于其他曲坦类药物),因此禁用于缺血性心脏病、冠状动脉痉挛、具有明显的潜在心血管疾病以及难以控制的高血压患者。对于存在危险因素的群体如高胆固醇血症、糖尿病、有明显冠心病家族史及绝经后妇女也禁用。
二、盐酸氟桂利嗪(Flunarizine Hydrochloride)
1.指征  用于偏头痛或丛集性头痛的预防和治疗,也用于慢性每日头痛的防治及脑供血不足,脑卒中恢复期,脑动脉硬化症,蛛网膜下隙出血后血管痉挛,前庭性眩晕,耳鸣和间歇性跛行。
2.作用  本品有抗组胺和镇静作用,此外为哌嗪类钙离子拮抗药,阻断t型钙通道,引起血管扩张,尤其是脑血管扩张,对冠状动脉作用小,可抑制P物质释放,抑制神经源性炎性反应。
3.药动学和药效学  口服易吸收,Tmax为2~4小时,连续服用5~6周达稳定血药浓度,长期用药组织中浓度可大于血药浓度,主要在肝脏代谢,胆汁排泄。
4.不良反应  主要为嗜睡、疲惫感、消化道不良反应、皮疹、口干,长期用药可出现抑郁、失眠和焦虑。服药后出现疲惫症状加重者或出现锥体外系统症状者应停药或减量。
5.用法  预防用量5~10mg,一日一次,睡前服用。
三、苯噻啶(Pizotifen)
1.指征  主要用于预防偏头痛,对偏头痛急性发作无即时缓解作用,也用于红斑肢痛症、慢性荨麻疹、血管神经性水肿等。
2.作用  有抗组胺和抗5-HT作用,并有抗胆碱、镇静、抗抑郁作用,也可缓解缓激肽对神经末梢的致痛作用。
3.用量  成人口服一日1~3次,一次0.5~1mg,可渐加量,最大量一日不超过5mg,为减轻倦睡,服药头三天每晚量不超过0.5mg,病情控制后可酌情减量。一般2周后起效,服药后6个月宜停药一个月。
4.副作用  主要为困倦、眩晕,长期用药后体重增加以及罕见的肌痛,体液潴留、头痛、失眠、白细胞减少等。

第三节 免疫抑制药
免疫调节药通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而调节免疫功能,防治免疫功能异常所致的疾病,可分为免疫抑制和免疫增强药。
免疫抑制药主要用于预防免疫病理反应,用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫疾病以及器官移植排斥反应的防治。
该类药可暂时缓解症状,延缓病情发展,但不能根治。尽管作用机制和效应不一,但也有共同特点:
1.多数免疫抑制药作用缺乏选择性,既抑制免疫病理反应,也抑制正常免疫反应。故可出现骨髓抑制,周围造血细胞减少,肝功能损害,肺纤维化,胃肠症状,脱发,感染等不良反应。对细胞免疫和体液免疫选择性较差。环孢素、他克莫司对T细胞有选择性抑制作用。
2.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制药敏感性不同,如Ⅰ类过敏反应对细胞毒类药不敏感,可能药物对已形成的IgE无效,而神经类过敏反应对免疫抑制较敏感。可能是因为药物可使致敏的淋巴细胞和单核巨噬细胞减少。甲氨蝶呤具有显著的抗炎作用,故可抑制免疫炎性反应。
3.各种药物通过不同途径抑制不同种类细胞合成DNA所需的核苷酸而达到抑制淋巴细胞的作用。如甲氨蝶呤干扰嘌呤和嘧啶核苷酸,硫唑嘌呤干扰腺嘌呤及鸟嘌呤核苷酸,来氟米特干扰嘧啶核苷酸,环磷酰胺交叉联结干扰DNA合成。此类药对增生活跃的活化淋巴细胞的免疫抑制作用更明显而与剂量相关。
此类药本为抗肿瘤或器官移植后抗排斥药,恰当应用于自身免疫性疾病可促使疾病进入缓解期,但并非这类疾病的根治药,由于起效需一定时间,多与糖皮质激素或其他改变病情的抗风湿药联合应用。
一、甲氨蝶呤(Methotrexate)
1.适应证  适用于类风湿性关节炎,幼年类风湿性关节炎的多关节型,脊柱关节病的周围关节炎以及银屑病、皮肌炎等等。
2.药理  本药及代谢产物(甲氨蝶呤多种谷氨酸盐)抑制二氢叶酸还原酶,干扰嘌呤核苷酸的形成,并抑制胸腺嘧啶合成酶,干扰胸腺嘧啶核苷酸的合成。由于多核苷酸受抑直接影响细胞合成DNA,使活化淋巴细胞的生成和增殖受抑制。抑制IL-1、IL-6等炎性细胞因子而具抗炎作用。
3.药动学  口服后生物利用度变动大,范围为25%~100%,在肝代谢为活性成分以及羟基化合物及存在于细胞内的谷氨酸盐代谢物。
4.用法和用量  用于抗风湿关节炎,本品剂量远低于抗癌症药物剂量。口服始量7.5mg,一周一次,可酌情增至20mg,一周一次。肌肉、静脉注10~15mg,一周一次。
5.注意事项  对各种关节炎起效期为3~6周,评价本药的效应在8周后进行。
二、来氟米特(Leflunomide)
1.适应证  OA、RA、系统性红斑狼疮、银屑病等。主要赖代谢物A771726发挥活性。
2.用法  成人口服一日一次,每次20mg,病情控制后可用10~20mg。
三、环磷酰胺(Cyclophosphamide)
1.适应证  适用于系统性红斑狼疮,大动脉炎,显微镜下多动脉炎;
2.药动学  在体外无毒性,进入体内后经肝P450水解成醛磷酰胺,后者再转运至组织中形成酰胺氮芥而发挥作用。
3.注意事项  妊娠期禁用,环磷酰胺有致突变、致畸作用,可造成胎儿死亡或先天性畸形。
四、硫唑嘌呤
1.适应证  适用于多系统的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性血管炎、类风湿性关节炎、白塞病等。
2.用法  成人起始剂量100mg,一天最大剂量150mg。疗效明显减量至每日50mg。


第四节 神经妥乐平
神经妥乐平(neurotropin)是用牛痘病毒疫苗接种家兔的皮肤组织提纯的精制液,于1948年研究开发,由于是从增生免疫病毒疫苗中去除了组织成分和杂菌后提取的非蛋白活性物质,具有对神经系统、免疫系统等广泛多样的作用。
一、药理作用
1.下行抑制的激活作用  下行性镇痛系统包括了从下丘脑-中脑中央灰质-延脑中缝核-释放血清素(5-HT1AA)-脊髓后角的完整通路。研究发现,神经妥乐平连续用药后可增强中缝核电刺激(25HZ)后的镇痛作用,也可使中缝核释放的5-HT1AA的减少得以恢复。
2.神经修复作用  有研究表明神经妥乐平有神经修复作用。
3.改善末梢循环作用  手脚末梢冷感是体温调节有关的血管运动神经,特别是交感神经功能障碍的表现。服用神经妥乐平后可以恢复皮肤温度。有研究表明,神经妥乐平可使末梢神经功能障碍的亚急性视神经脊髓症(Sunacute-Myelo- Optico-Neuropathy)患者的皮肤温度升高。由于该药无血管扩展效应,故这一作用应是通过改善自主神经功能发挥的。
4.对变态反应和免疫调节的作用  神经妥乐平可改善甲基胆碱所致的鼻分泌亢进和鼻黏膜乙酰胆碱受体密度增加,而乙酰胆碱受体表达过度可引起鼻腺体分泌亢进,鼻黏膜血管扩张和嗜碱细胞脱颗粒。
在小白鼠足踝用羊红细胞致敏试验表明,其对免疫反应性亢进的小白鼠有抑制作用,而对弱反应的小白鼠显示增强作用,故有双向免疫调节作用。
二、规格
每支3ml注射液中含牛痘免疫病毒直接种家兔的炎症皮肤提取液3.6个神经妥乐平(NU),每片口服剂种含4.0个神经妥乐平单位。
三、临床应用
口服神经妥乐平每日2次,一次2片,连服4周对各种腰背痛、颈肩痛、骨头关节炎、腱鞘炎有改善疼痛,冷感、麻木感的效果。注射剂一日一支,一周3~6次,肌注对慢性荨麻疹、湿疹、皮炎和过敏性鼻炎有效。
禁忌证主要为对本品过敏者。


第五节 中枢性抗肌痉挛药
运动障碍性疾病(movement disorders)过去又称为锥体外系统疾病(extrapyramidal disease),是神经系统疾病的一类,临床上常将其分类为少动性疾病(hypokinetic disorders)如帕金森病(Parkinson disorders)和多动性疾病(hyperkinetic disorders)如亨廷顿病(Huntington disease)。
运动障碍疾病的主要生化变化各不相同,涉及基底节(大脑皮质的一组灰色核团,包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和黑质,其中壳核与苍白球合称豆状核,苍白球、尾状核与壳核总称纹状体)递质生化异常或环路活动紊乱,治疗则应基于递质异常和环路活动紊乱,包括对因、对症和其他治疗,对全身或局部肌张力增高者可用中枢性抗肌痉挛药物治疗。
一、巴氯芬
1.机制  是一种γ-氨基丁酸β受体激动药及P物质拮抗药,提高初级传入神经元的兴奋阈值,减少突触前兴奋性氨基酸的释放,故可致单或多突触的传递抑制。适用于缓解肌张力增高,减少伸肌和屈肌痉挛程度与频度,对口下颌张力障碍等局限性肌张力增高等亦有效。
2.药理学  巴氯芬在胃肠道中吸收迅速而完全。单剂量口服10、20和30mg巴氯芬,0.5~1.5小时后,其血浆峰浓度分别平均约为180、340和650μg/ml。相应血药浓度曲线下面积(AUCS)与剂量成比例增加,其值分别为1140、2350和3350μg&#8226;h/ml。巴氯芬的分布容积为0.7L/kg。巴氯芬是亲脂性的,可以透过血-脑脊液屏障。脑脊液中活性物质浓度约比血浆中的低8.5倍。巴氯芬的血浆消除半衰期平均为3~4小时。其血清蛋白结合率约为30%。大部分巴氯芬以原型排出。在72小时内,摄入量中约75%经肾脏排出,其中代谢物约占5%。摄入量的其余部分,包括占5%的代谢物从粪便排出,主要代谢产物为β-(P-氯苯)-γ-羟丁酸,无药理活性。
3.适应证  巴氯芬主要用于治疗脊髓性痉挛和多发性硬化相关性痉挛,缓解多种疾病引起的骨骼肌痉挛和疼痛,如多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓肿瘤、横贯性脊髓炎、脊髓外伤和运动神经元病伴随的骨骼肌痉挛和疼痛。巴氯芬脑血管病、脑性瘫痪、脑膜炎、颅脑外伤后的肌肉痉挛和疼痛也有效。
4.不良反应  巴氯芬的不良反应主要是于治疗开始时,剂量增加过快、剂量过大的患者,一般为轻微的暂时性症状,并且可以通过逐渐增加剂量来减少副作用。这些副作用包括:疲倦,轻度恶心不适,精神障碍(包括精神错乱,欣快感和抑郁)。嗜睡的发生率比安定低,有可能发生低血压,特别是过量以后。老年人和多发性硬化的病人所需的药量较少,同时容易出现中枢性副作用。巴氯芬也可以增加癫痫患者的癫痫发作的频率。
5.用法  从在成人,巴氯芬的初始剂量为5mg,每日三次,应逐渐增加剂量,每隔3天增服5mg,直至所需剂量,可根据病人的反应具体调整剂量。对本品作用敏感的患者初始剂量应为每日5~10mg,剂量递增应缓慢。常用剂量为每日30mg至75mg,根据病情可达每日 100~120mg。对于儿童,巴氯芬每日剂量为0.75~2mg/kg,对10岁以上儿童,每日最大剂量可达2.5mg/kg。通常治疗开始时每次2.5mg,每日4次。大约每隔3天小心增加剂量,直至达到儿童个体需要量。推荐的每日维持治疗量如下: 12个月~2岁儿童:10~20mg。2~6岁儿童:20~30mg。 6~10岁儿童:30~60mg(最大量70mg)。
二、乙哌立松
1.机制  乙哌立松(妙纳)是一种能同时作用于中枢神经系统和血管平滑肌,缓和骨骼肌肉紧张并改善血流,从多方面阻断骨骼肌和恶性循环,改善各式各种肌紧张症状的药物。它可以缓解骨骼肌张力亢进,抑制脊髓反射,通过抑制单突触及多突触电位而降低过高的肌张力;通过对血管平滑肌细胞的Ca2+拮抗作用和对交感神经抑制作用而使血管扩张;同时对脊髓痛觉递质P物质具有拮抗作用,在缓解痉挛肌张力中不降低骨骼肌的正常张力。
2.药理  1次口服乙哌立松15mg,连续服用14天,在第1、8、14天测定血药浓度,最高浓度到达时间为1.6~1.9小时,最高浓度为7.5~7.9μg/L,半衰期为1.6~1.8小时,血浆浓度曲线下面积(AUCS)为19.7~12.1μg&#8226;h/L,与第1天给药时比较,第8、14天均未发现有意义的变动。
3.适应证  乙哌立松可以改善多种疾病引起的肌紧张状态和疼痛,如颈肩臂综合征、肩周炎、下腰痛及腰腿痛;同时可以缓解多种疾病所引起的肌痉挛和疼痛,如脑血管意外、脊髓损伤后、各种脊髓疾病所引起的痉挛性麻痹和脑、脊髓手术后、颅脑外伤后、肌萎缩性侧索硬化症、脑性瘫痪、脊髓小脑变性病、脊髓血管障碍等。常用剂量为成人每次50mg,每日3次。
4.不良反应  乙哌立松主要的不良反应有腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻或便秘等消化道症状,另外会出现无力、站立不稳、头晕、嗜唾、失眠、头痛、知觉减退、发热感、口干、皮疹等症状。
三、A型肉毒菌素( Botulinum toxin TypeA,BTX-A)
1.指征  主要用于肌痉挛性疾病,尤其是眼睑痉挛,口-下颌肌张力障碍,痉挛性斜视,痉挛性构音障碍,书写痉挛,扭转痉挛,偏侧面肌痉挛,某些(麻痹性,共同性内分泌致)斜视。
2.药理  BTX-A是一种神经肌肉痉挛药,注入肌肉终板区后,抑制突触前运动神经释放乙酰胆碱,从而导致肌无力。
3.副作用  治疗副作用主要是疼痛、肌肉无力等,注射于不同部位,并发症也不相同;可能出现眼睑下垂,复视,吞咽困难,咀嚼无力,构音障碍,失声,以及面肌、手部肌肉无力或瘫痪,与该毒素作用部位肌肉有关,数周后自然恢复。
注射部位准确和注射剂量适当是药物疗效的关键。尽可能将药物注射于神经肌肉接头处,即不自主肌收缩、肌肉放电最明显处,一次足量常很快减轻或清除痉挛,不适当地少量多次则达不到疗效,剂量过大会引起肌肉无力。
大剂量频繁注射于患者,可能产生BTX-A抗体,故应尽可能小剂量和长注射间期注射,原则上注射间期不应低于3个月。
应注意可能发生过敏反应,有发热、传染病及心肝肺疾患、血液病者,孕妇及12岁以下儿童慎用。
注射前必须根据瓶、盒上实际标示的单位量进行稀释并即用。


第六节 钙磷代谢调节药
骨质疏松症是以骨量(bone mass)减少,骨组织微结构破坏,骨动力学功能减低,易发生骨折和其他并发症为特征的全身代谢性疾病。
在生命活动中,骨处于不断更新状态,破骨细胞清除旧骨,继之以成骨细胞填补新骨,为骨重建。
自婴儿至青年,全身骨量不断增加,30岁达峰,以后渐减。当骨量减至正常人骨峰值均值-1.0标准差(s)以下称骨量减少,减少2.5标准差(s)可诊断为骨质疏松症,发生骨折危险性和遗传(种族、基因多态性)及环境因素(食物中钙摄入量吸收量、维生素D和日照量),体力活动及吸烟等有关。
妇女绝经期头几年(50岁左右)雌激素分泌锐减,骨量丢失明显加快,以松质骨丢失更明显,易发生脊椎骨折;老年期(>65岁)松质骨和皮质骨皆丢失,脊柱和四肢骨折皆易发生。
某些疾病如甲状旁腺和甲状腺功能亢进,慢性肾衰,长时间皮质激素治疗,多发性骨髓瘤易引起继发性骨质疏松。
根据骨质疏松发生机制,防治骨疏松的药物可分为抑制骨吸收和抑制骨形成两大类。前者泛指雌激素,降钙素,二膦酸盐,依普黄酮;后者有氟制剂,同化类固醇,甲状旁腺素,生长激素等。
钙制剂,维生素D及其活性代谢物可促进骨的矿化,对抑制骨吸收,促进骨形成亦有作用。
二膦酸盐各自的优缺点除与应用方便程度、价格有关外,应注意肾毒性和颌骨坏死的可能性。
磷酸钙是骨盐的重要组成部分,约占84%,经钙结晶后称为羟磷灰石分布于骨基质中。无机焦磷酸盐可与磷酸钙强力结合,可抑制实验动物的磷酸钙晶体的形成和溶解,但在体内因迅速水解而失效。而二膦酸盐既具有焦磷酸盐特点,又有抗水解作用,与羟磷灰石有高度亲和性。可抑制晶体的聚集和溶解,且低剂量就能抑制骨吸收,稍大剂量抑制晶体形成。不但有抑制破骨对细胞的破骨能力,促进破骨细胞凋亡,此类药还作用于破骨细胞前体细胞,抑制骨形成。制剂虽有羟乙膦酸钠、氯曲膦酸二钠、唑来膦酸、丙氨膦酸二钠、阿伦膦酸钠、利塞膦酸盐等,但共同特点是分子极性大,脂溶性低,胃肠吸收少,化学性质稳定,药物在体内不能进行代谢等。口服制剂要求患者服药前需禁食,服药后需直立30分钟。
不同二膦酸盐的抗骨吸收活性差别甚大,以羟乙膦酸的活性为1计算,氯曲膦酸盐,丙氨酸膦酸盐和阿伦膦酸盐的体内相对活性分别为10 100和700。
1.羟乙膦酸钠(依替膦酸钠,Etidronate Sodium)
(1)药理:本品与羟磷灰石有高度亲和力,能进入羟磷灰石晶体中,当破骨细胞溶解晶体时,药物就会释放出来,起到抑制破骨细胞活性的作用。二膦酸盐还能通过成骨细胞间接起抑制骨细胞的效应。长期持续使用本药对骨矿化有不良影响,故常小剂量间歇使用。
口服吸收率仅为1%~6%,药物在体内不能代谢,半衰期约6小时,24小时内约50%量通过肾排出,另50%被骨吸收。
(2)不良反应:静注过程中出现短时间感觉改变或丢失,过敏反应少见,严重肾功能损害慎用;长期大量使用(10~20mg/kg&#8226;d)可能引起骨矿化障碍,导致骨软化和骨折;进食,尤其高钙食品会降低药物吸收率,体内钙和VitD不足者可引起低钙血症。
(3)口服剂需空腹服药,服药后1小时内不进食,不能与铁剂,抗酸剂,泻剂同用以免影响本品吸收。至少用200ml清水送服,服药后需站立30分钟;静脉滴注制剂应用氯化钠或葡萄糖液250ml以上稀释,静滴应持续2小时以上。
口服羟乙膦酸钠片200mg/片,羟乙膦酸钠注射液200mg/6ml。
2.氯曲膦酸钠(Clodronate Sodium)
(1)药理:口服生物利用度1%~20%,血浆半衰期约2小时,30%药物被骨吸收,70%以原型在24小时内随尿排出。
(2)副作用:胃肠不适如腹痛、腹泻、腹胀,少数患者可出现眩晕,肝酶一过性升高,白细胞减少和肾损害。对骨矿化不良作用较羟乙膦酸盐轻。
口服制剂400mg/片,注射液300mg/5ml。用量为口服1600mg/d,每月5天,静脉约持续2小时。
3.阿伦膦酸钠(福善美,Alendronate Sodium)
(1)药理:药效同羟乙膦酸钠,口服生物利用度0.7%,药物在体内不代谢,很快从血浆中清除,经肾排出或进入骨内,静脉给药6小时后,血浆浓度下降95%。
(2)不良反应:主要为消化道不适(腹痛、腹泻、恶心、便秘),可能有短暂白细胞升高,尿红细胞:白细胞升高,血钙降低。
重度以上肾功能减退者慎用,孕妇不用。
片剂10mg或70mg,一日一次10mg或一周一次70mg。
4.丙氨磷酸二钠(帕米膦酸,Disodium Pamidronate)
(1)药理:药效同上药,口服生物利用度1%~3%,40%~50%药在72小时内随尿以原型排出,50%~60%药物进入骨。
(2)不良反应:最常见为短暂性局限性发热,全身乏力,白细胞减少,静脉注射局部可有血栓性静脉炎。
(3)用法:静脉注射可30~60mg,2~4小时滴完,也可将总剂量分在2~4天内给予,一次静滴10mg,一日一次,共4天。
5.唑来膦酸(择泰、艾朗,Zoledronic acid)  已证实唑来膦酸能有效预防或减低实体瘤骨转移引起的骨骼并发症和高钙血症。
(1)药理:本品为杂环咪唑二膦酸盐,与羟基磷灰石结合,抑制破骨细胞引起的骨吸收,干扰破骨细胞的募集和活性,并通过成骨细胞介导,导致骨破坏凋亡。除抑制骨细胞全生命周期(约3个月),还能在骨细胞或静息骨表面蓄积,妨碍骨表面多细胞单位发育,故有较长疗效。
研究表明,在肿瘤患者唑来膦酸盐的效果由于帕米膦酸盐。依班磷酸盐与帕米膦酸盐相比,对血清蛋白结合钙多的患者,依班磷酸盐效果优于帕米膦酸盐。
(2)用法:静注唑来膦酸钠4mg(15分钟),每3~4周重复一次,血浆蛋白结合力22%,不在体内破坏,95%以原型从尿排出。
对骨溶解性骨转移患者,给药后1周可见骨质吸收指标下降,对肿瘤引起的高钙患者,起效2~7日,维持作用32~39日。
双磷酸盐应用中均应监测肾功能,应避免药物滴注过快,每3~6月监测尿蛋白,如尿蛋白>500mg/d应考虑停药待肾功能恢复正常。
骨质吸收的生化指标可帮助判断疗效。骨的高吸收率者似乎是双磷酸盐耐药的因素。N端肽(NTx)和C端肽(CTx)也是监测骨释放和破坏的程度及用药反应的指标。
本品不用于严重肾功能不全患者及孕妇、哺乳期妇女。慎用于肾损害、甲状旁腺功能减退者(有低血钙危险),同时使用利尿药、氨基糖苷类抗生素等有肾毒性药物的患者,及阿司匹林哮喘患者。
给药前应监测血肌酐浓度,并定期监测血钙、血磷、血镁浓度,长期用药者应检查尿蛋白和血、尿肌酐。
(3)不良反应:常见为发热,其他包括失眠、焦虑、兴奋、头痛、嗜睡、下肢浮肿、低钾血症、低镁血症、低钙血症、低磷血症、低血压、呼吸困难、胸痛、骨关节痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、白细胞减少等。
(4)用法:将4mg本品与5ml无菌注射用水溶解后用100ml 5%葡萄糖液或0.9%生理盐水稀释后注射。给药时间15分钟以上。
本药的副作用发生率低且多为轻度或一过性,一般14~48小时内自动消退,但对肾功能损害以及水电解质平衡紊乱者,应使用前应纠正或考虑暂时停药。


第七节 神经破坏药
临床疼痛学通常将用于神经毁损的药物如乙醇、苯酚称为神经破坏药。这是一类蛋白凝固剂,可使神经纤维脱髓鞘,并出现退行性改变,也可使神经纤维脱水、变性、染色质溶解,从而使神经纤维失去传递功能。神经破坏药不仅可使神经纤维变性,也可损伤周围组织,甚至造成周围血管的损伤。神经破坏药对周围神经的破坏是可逆的,经过一段时间,神经可以再生,功能仍可恢复,破坏程度及恢复时间,可因药物的性质、浓度、剂量、个体差异而不同。临床利用其对周围神经的破坏作用,以产生较长时间的痛觉消失效果,主要用于癌性疼痛和某些顽固性疼痛的治疗以及运动神经的破坏如面肌痉挛的治疗等。
一、乙醇(酒精)
乙醇为无色透明液体,沸点78.5 oC,易燃,相对分子量为46。普通乙醇含乙醇量为95.5%,比重0.816。无水乙醇,含乙醇99.5%以上,又称为分析纯,无水乙醇对水有很强的亲和力,能迅速从空气中吸收水分,故必须在致密容器里保存。乙醇容易氧化,一旦与空气接触,便会缓慢形成乙醛。乙醇于胃肠道内很快吸收,在体内氧化成二氧化碳和水,除少量经肺、汗腺和其他分泌方式排泄外,约20%原型从尿中排出。
乙醇常用于腹腔神经丛阻滞、脑下垂体阻滞、肋间神经阻滞、蛛网膜下隙阻滞、交感神经阻滞,在上述阻滞时一般作为首选药物来使用,其比重较脑脊液低(95%~99%乙醇在38℃时的比重为0.78~0.79),在组织中的溶解速度快,注入时引起短暂的剧痛。判断其阻滞的效果,一般在注入后12~24小时时进行。
二、苯酚(酚,石炭酸)
沸点182℃,易溶于乙醚、乙醇、苯、氯仿等有机溶剂中,在25℃时100g水能溶解苯酚6.7g,68℃以上时可完全溶于水,故苯酚难以配置成高浓度液。如果需要高强效制剂应以50%水和甘油合剂(V/V)作为溶剂。临床制剂为5%和8%的苯酚水甘油溶液。苯酚在甘油中溶解缓慢,需要加温以加速溶解。为延缓其吸收,亦可配置5%、10%、15%苯酚甘油溶液,其效果也相应增强。注药后苯酚从甘油中逐渐释放出来,然后发挥作用。苯酚易氧化,应储存于棕色瓶中,并注意避光。
苯酚常用于蛛网膜下隙阻滞、椎旁体神经阻滞、交感神经阻滞、末梢神经阻滞、脑下垂体阻滞,也偶尔应用于硬膜外阻滞。酚很难溶于水,因此拟配成7 %以上的酚时,需添加甘油。为便于确认X 线透视下酚的扩散情况,有时与造影剂混合后使用。酚甘油的比重较脑脊液大(脑脊液的比重平均为1.006 ,酚甘油为1.25) ,且因具有局麻作用,注入后的疼痛较轻。苯酚具有一定的毒性,全身用药8.5g以上时可发生痉挛、中枢神经抑制、心脏毒性等临床表现。若用100mg以下时,则引起中毒、毒性反应的可能性很少。
三、使用方法
神经破坏药的并发症多,有的很严重,且难免对正常组织造成损伤,因此一般只用于以下几种情况:①癌性疼痛,包括良性肿瘤侵及神经根或神经干受压,用药物及其他方法无法控制的剧痛;②顽固性或反复发作的剧烈痛,用各种方法难以制止者,如三叉神经痛;③某些需反复多次进行神经阻滞治疗的疾病,如反射性交感神经萎缩症、面肌痉挛等。
神经破坏药的神经阻滞应用有蛛网膜下隙阻滞、硬膜外阻滞、腹腔神经丛阻滞、躯体神经阻滞以及脑神经阻滞等方法。蛛网膜下隙阻滞主要应用在一侧的疼痛且局限于几个脊髓分节的疼痛病人,目的在于化学性地破坏后根。硬膜外阻滞主要应用于双侧均有疼痛的病人,将导管插入到合适的水平,将少量的酚甘油(例如1ml),每天注入,直至24小时以上出现镇痛为止。腹腔神经丛阻滞应用于腹部恶性肿瘤所致的疼痛,尤用于胰腺癌疼痛时可获显著效果。一次性注入或留置导管均可。躯体神经阻滞在阻滞后容易发生神经炎、肢体肌力低下,因此除晚期癌之外,现一般很少使用。脑神经阻滞常用三叉神经阻滞,而化学性脑下垂体破坏在内分泌依赖性癌所致的疼痛病人中最有效。
蛛网膜下隙脊神经破坏时,多选用乙醇。使需阻滞侧向上45o,目的在于阻滞脊神经后根。一般用量2ml,注药速度0.1ml/min,镇痛作用可持续2月~1年。
硬膜外脊神经破坏时,多选用5%~10%的苯酚甘油,尤其是高位镇痛、双侧镇痛,并发症较少,一般注射5~10分钟疼痛消失,持续时间3~12月不等。
三叉神经、面神经节阻滞,常选用无水乙醇,效果较好,一般用量0.2~0.4ml,持续时间3~24月。
神经破坏药神经阻滞的作用持续时间,根据其阻滞种类、术者的操作技术水平,一般可维持数周至数月。阻滞失败的主要原因在于神经破坏药注入部位不准确或疼痛原因在其他部位(例如中枢性、心理性)所致。
四、神经破坏药神经阻滞的并发症
使用神经破坏药进行神经阻滞时依赖于不同的使用方法,可能产生各种严重的并发症。
神经破坏药椎旁交感神经阻滞时,如扩散过广,破坏药容易浸润于肋间神经、躯体性神经(例如阴部神经、股神经、腹股沟神经),导致运动感觉障碍。也有可能注入于血管内、蛛网膜下隙,引起四肢运动障碍、低血压、呼吸困难。还可导致神经炎、射精障碍、背部痛等并发症。
腹腔神经丛破坏药阻滞的并发症有蛛网膜下隙阻滞、气胸、血管内注入、持续1~2d 的注入水平上的疼痛、暂时性消化道运动亢进、神经炎、暂时性排尿困难、射精障碍、两侧麻痹等。
神经破坏药三叉神经阻滞会发生动眼神经、展神经、舌咽神经麻痹。角膜感觉麻痹、颊部及鼻部的麻痹是通常发生的并发症。有时也会导致鼻溃疡、失明、角膜溃疡、三叉神经运动分支麻痹。
下颌神经阻滞时也可引起嚼肌麻痹或不全麻痹,由此导致下颌的偏位。舌咽神经阻滞时可引起吞咽困难、坏死、纤维化、颈动脉或颈内静脉的血栓症、面神经阻滞。
颈丛的神经破坏药阻滞可并发蛛网膜下隙或血管内注入、食管神经、脊髓性副神经损伤、延迟性霍纳氏综合征。尤其在此阻滞时,上肢麻痹、血栓形成的发生率很高。因此,在临床上几乎不作颈丛的神经破坏药阻滞,星状神经节永久性阻滞时,喉返神经同时被阻滞,故出现暂时性声嘶、吞咽困难、持续性霍纳氏综合征、臂丛或蛛网膜下隙浸润等并发症。
肋间神经永久性阻滞时,由于乙醇的注入可发生皮下组织、皮肤的坏死、重度神经炎。
蛛网膜下隙注入破坏药的并发症有酸痛、膀胱不全麻痹、头痛、骨骼肌和肠管不全麻痹、感觉异常、感觉过敏,可持续至72小时。假性脑脊膜炎非常罕见,但偶尔也可发生。也有报道发生马尾综合征、脊髓前后动脉血栓症。
硬膜外注入乙醇,有时发生重症神经炎。
五、注意事项
由于神经破坏药可以产生各种严重并发症,使用前一定要和患者家属讲明利弊,签订同意书,以免造成不必要的纠纷。
因神经破坏药对神经有强烈的刺激性,注射前应先用局麻药,可减轻疼痛症状,又可了解阻滞范围。
双侧顽固性疼痛治疗时,应先阻滞一侧,隔3~5日后,待疗效与身体反应稳定后,再作另一侧。尤其是腹腔神经丛与交感神经节阻滞,因对循环系统影响大,更应注意。
椎管内神经破坏时,应慎重,如应用不当,可致截瘫,为了安全,可首选硬膜外阻滞,先从低浓度、小剂量开始,视效果可隔一定时间再加大浓度。


第八节         其他类药物
一、        马来酸氟吡汀
马来酸氟吡汀(Flupirtine Maleate,科达得龙)为非特异性选择性钾通道开放剂,是一种作用于中枢神经的非阿片、非环氧化酶抑制类止痛药。
(一)药效动力学和药动学
与本品剂量依赖的激活G蛋白耦联的神经元细胞膜上的钾通道,促使钾离子外流,静息电位趋于稳定,神经元不易兴奋。阻断镁离子,对NMDA受体起间接拮抗作用,使钙离子内流减少,细胞膜不能去极化,细胞内钙离子浓度不至升高,故此在神经元兴奋状态下伤害性疼痛冲动的传导受到抑制,从而发挥镇痛,缓解肌紧张,保护神经元,阻止疼痛慢性化和形成疼痛记忆的作用。
口服和直肠给药后,分别有90%和70%的马来酸氟吡汀被胃肠道吸收,75%通过肝脏代谢。血浆半衰期为7小时,其主要代谢产物M1代谢物半衰期为10小时。
(二)临床应用
本品主要用于急慢性骨关节痛及伴有肌肉痉挛性疼痛,如颈、肩、腰、背痛,也用于头痛、痛经、外科手术后疼痛、烧伤痛和肿瘤痛。欧洲一项7806例上市后观察表明在骨关节和肌肉痛、头痛、面部痛等患者用药后约80%的患者疼痛强度和肌紧张程度减低,睡眠改善。
长期使用本品无心血管和肾毒性,无NSAID的抑制前列腺素合成作用,不抑制呼吸,无成瘾性和依赖性,对肾上腺素能受体也无作用。主要的不良反应为困倦,疲劳,头昏,恶心。不良反应发生率低。偶见的不良反应还有胃部不适、便秘、食欲减退、压抑、震颤、腹痛、口干等。
(三)注意事项和禁忌
本品在肝脏代谢,肾脏排泄,对肝肾功能不全的患者应对肝肾功能进行监测,并慎用。对有肝性脑病,胆道阻塞,重症肌无力的患者以及对本品及其成分过敏的患者禁用此药。
常用剂量为100mg~200mg,每天3~4次,该药在德国及南欧部分国家作为慢性腰背痛的长期用药。
二、新型中枢性镇痛药——泰喷泰多
泰喷泰多(Tapentadol)是一种新型的中枢镇痛药,具有&micro;阿片受体激活和去甲基肾上腺素再摄取抑制作用。其作用不依赖于代谢产物,与曲马多不同,其代谢产物无活性。临床前研究表明,其具有广泛的镇痛作用,可用于各种急慢性疼痛,与其他的镇痛药相比既不具有阿片类的呼吸抑制和成瘾的副作用,也无NSAIDS的肾脏、心脏和消化道毒性,故安全性和耐受性较好。
本品的稳态药动学在健康人,慢性疼痛和癌痛的患者类似,性别差别不明显。
口服后在空肠迅速吸收,血浆峰浓度在30分钟~2小时达到。口服生物利用度平均32%,且不依赖于剂量。多次静脉注射后药动学参数不改变,静脉注射后的清除率约1450ml/min,排除相半衰期约4小时,主要代谢途径为直接葡萄糖醛酸化,其代谢产物不与阿片受体结合,因而不具备止痛作用,本品主要经肾脏排泄,大于50%的剂量在24小时内经肾排出,经粪便排出仅1%,呼出量可忽略不计。
最常见的副作用是嗜睡、口干、恶心和眩晕,止痛效应和副作用的发生均为剂量依赖,初步的临床研究表明,静脉常用量为男性10~80mg,女性10~60mg。静注60mg后血浆峰浓度为300&micro;g/ml,口服60mg后血浆峰浓度为50&micro;g/ml。
三、己酮可可碱
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物,可以降低血液黏度、提高红细胞变形性、改善白细胞的血液流变特性、抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活等作用,使红细胞更容易通过毛细血管,有利于改善血液循环。己酮可可碱也是一种磷酸二酯酶抑制剂,具有免疫调节、抗炎、抗病毒等作用。
己酮可可碱口服后几乎完全吸收,2~3小时达到血药峰浓度,进食延缓药物的吸收,但不影响药物的生物利用度。己酮可可碱不与血浆蛋白结合,主要在肝脏代谢,生物转化产物几乎完全由肾排除,其原型药物及代谢物的消除半衰期约为0.5小时和1.5小时。
己酮可可碱主要用于治疗外周血循环障碍性疾病,糖尿病或炎症伴随的循环障碍,可以改善血栓栓塞性脉管炎的间歇性跛行和疼痛症状,己酮可可碱也用于治疗下肢远端溃疡和坏疽的营养改变。己酮可可碱对于脑部血循环障碍如暂时性脑缺血发作、卒中后遗症、脑缺血引起的脑功能障碍,内耳循环障碍以及眼部血循环障碍也有效。
己酮可可碱常见的不良反应有恶心、头晕、头痛、厌食、腹胀、呕吐等,发生率约5%以上。己酮可可碱禁用于对己酮可可碱或其他甲磺嘌呤药物过敏患者,脑出血、广泛视网膜出血者、急性心肌梗死、妊娠期、哺乳期以及显著肝肾功能损坏的患者。
四、前列地尔
凯时的主要成分是前列地尔(alprostadil,即前列腺素E1,PGE1), PGE1是一种活性极强的生理活性物质,有明显的扩张血管、抑制血小板聚集的药理作用。然而PGE1在体内代谢很快,在肺部氧化酶作用下,每通过一次肺循环,有60%~90%失活,凯时是将PGE1封入直径为0.2μm的脂微球中,脂微球是理想的药物载体,对病变血管有特殊亲和性,可将PGE1运送到特定的病变部位,同时在脂微球的屏障保护下,PGE1在肺部的失活率明显降低。
凯时静脉注射后,大部分组织5分钟后达到峰值,8小时后体内浓度是静注30秒时的1%,血浆中的主要代谢物质是13,14-二氢15氧代前列腺素E1。凯时静注后,主要分布在小动脉、毛细血管和有病变的主动脉血管壁。浓度最高的组织器官是肝、肾和肺。浓度最低的组织器官是中枢神经系统、眼球和睾丸,无特定的组织蓄积性。
凯时主要用于治疗由慢性动脉闭塞症如血栓闭塞性脉管炎引起的四肢溃疡及微循环障碍引起的四肢静息疼痛。另外由于PGE1广泛的生理作用,凯时也可用于其他许多疾病的治疗。
(赵国栋 徐建国)

附录一  国际疼痛研究学会(IASP)关于慢性疼痛综合征的分类

(一)相对全身性的综合征
1.外周神经痛
2.残肢痛
3.幻肢痛
4.复杂性区域疼痛综合征Ⅰ(反射性交感神经营养不良)
5.复杂性区域疼痛综合征Ⅱ(灼痛)
6.中枢性疼痛(包括丘脑性疼痛和假性丘脑性疼痛)
7.脊髓空洞症(当影响至头部或肢体时)
8.风湿性多肌痛症
9.纤维组织炎或弥漫性肌筋膜痛症候群
10.风湿性关节炎
11.骨性关节炎
12.双磷酸钙盐沉积症
13.痛风
14.血友病性关节炎
15.烧伤
16.精神源性(心源性)疼痛
(1)肌紧张
(2)错觉或幻觉
(3)癔症性或忧郁性
17.伪病
(二)头面部的神经痛
1.三叉神经痛(痛性抽搐)
2.中枢性神经损伤继发性的神经痛(三叉神经)3.面部创伤继发的三叉神经痛
4.急性带状疱疹(三叉神经)
5.疱疹后遗神经痛(三叉神经)
6.膝状神经痛(第7对颅神经),膝状神经节综合征
7.舌咽神经痛(第9对颅神经)
8.喉上神经痛(迷走神经痛)
9.枕骨神经痛
(三)头面部来源于骨骼肌的疼痛
1.急性紧张性头痛
2.紧张性头痛:慢性形式(头皮肌肉收缩性疼痛)
3.颞下颌关节疼痛及其功能障碍
4.颞下颌关节骨性关节炎
5.颞下颌关节风湿性关节炎
(四)耳、鼻及口腔损伤
1.上颌窦炎
2.牙痛
⑴牙本质牙釉质交界处缺陷造成
⑵牙髓炎
⑶牙周炎和牙周脓肿
⑷不伴有损伤的牙痛(非典型性牙痛)
3.舌痛症及口疳(也称作舌灼痛或者口腔感知障碍)
4.裂齿症
5.干性齿槽炎
(五)原发性头痛
1.典型的偏头痛
2.普通型偏头痛
3.偏头痛的变异型
4.颈动脉痛
5.混合性头痛
6.丛集性头痛
7.慢性发作性单侧头痛(慢性状态)
8.慢性丛集性头痛
9.丛集性痉挛综合征
10.创伤后头痛
(六)头面部心源性疼痛
1.错觉或幻觉疼痛
2.癔症性或抑郁性
(七)后枕部和颈部肌肉骨骼障碍
1.肌筋膜综合征:颈部扭伤或过伸引起的损伤(颈椎过伸屈伸损伤)
2.肌筋膜综合征:胸锁乳突肌
3.肌筋膜综合征:斜方肌
4.茎状突综合征(Eagle综合征)
(八)颈内部痛
1.甲状腺癌
2.喉癌
3.喉结核
(九)颈肩部、上肢神经源性头痛
1.椎板脱垂
2.骨赘:颈部椎骨脱离
3.髓内肿瘤
4.颈椎骨折或骨裂
5.硬膜外脓肿
6.椎骨肿瘤
7.带状疱疹:急性
8.疱疹后遗神经痛
9.梅毒:脊髓痨和肥厚性硬脊膜炎
10.脑膜炎和蛛网膜炎
11.神经根外伤性撕裂
12.肺上沟综合征(Pancoast癌)
13.胸出口综合征
14.颈肋或第一肋骨畸形
15.手臂或肩胛带骨骼代谢性疾病引起的疼痛
(十)臂丛神经损伤
1.臂丛神经肿瘤
2.臂丛的化学刺激
3.臂丛外伤性损伤
4.辐射后
5.手臂以及运动手指疼痛
(十一)肩部、手臂和手部疼痛
1.二头肌肌腱炎
2.肩峰下滑液囊炎(三角肌下滑液囊炎、椎骨棘上的肌腱炎)
3.轴转肌撕裂:部分或完全的
4.肱骨外上髁炎(网球肘)
5.肱骨内上髁炎(高尔夫球肘)
6.狄魁文狭窄性腱鞘炎
7.手部骨关节炎
8.腕管综合征
9.肩部及手臂心源性疼痛
(1)紧张性
(2)错觉性或幻觉性
(3)癔症性或忧郁性
(十二)四肢血管性疾病
1.雷诺病
2.雷诺现象
3.冷冻伤
4.冻疮红斑(冻疮)
5.手足发绀
6.网状青斑
(十三)四肢胶原病
1.硬皮病
2.麦角病
(十四)四肢血管舒张功能障碍
1.肢端红痛症
2.血栓闭锁性血管炎
3.慢性静脉功能不全
(十五)四肢动脉供血不足
1.间歇性跛行
2.静息痛
(十六)四肢心源性疼痛
1. 紧张性
2.错觉
3.感觉转移
(十七)胸痛
1.急性带状疱疹
2.疱疹后神经痛
3.感染后和节段性周围神经痛
4.心绞痛
5.心肌梗死
6.心包炎
7.主动脉瘤
8.膈肌疾病
(1)感染:胸腔或肺源性
(2)肿瘤:胸腔或肺源性
(3)肌肉骨骼疾病
(4)感染:胃肠道来源
(5)肿瘤:胃肠道来源
(6)胆石病
9.胸椎骨折或骨裂
10.肋骨滑脱综合征
11.乳房切除术后疼痛:急性和亚急性
12.乳房切除术后疼痛:慢性非恶性
13.乳房切除术后持续性疼痛或原位癌
14.胸廓切开术后症状
(十八)胸部心源性疼痛
1.肌紧张
2.错觉
3.感觉转移
(十九)胸痛:腹部或胃肠道牵涉痛
1.膈下脓疡  
2.腹腔脏器疝
3.食管运动紊乱
4.食管炎
5.消化道溃疡引起的反流性食管炎
6.食管癌
7.胃溃疡伴胸痛
8.十二指肠溃疡伴胸痛
9.胸部脏器疾病引起的疼痛
(1)牵涉至腹部
(2)心包炎
(3)膈疝
(二十)神经源性的腹部疼痛
1.急性带状疱疹
2.疱疹后神经炎
3.节段性或肋间神经炎
4.十二肋综合征
5.腹部皮下神经卡压综合征
(二十一)内脏引起的腹痛
1.心衰
2.胆囊疾病
3.胆囊切除术后综合征
4.慢性胃溃疡
5.慢性十二指肠溃疡
6.胃癌
7.胰腺癌
8.慢性肠系膜缺血
9.克罗恩病
10.慢性便秘
11.肠易激综合征
12.结肠憩室症
13.结肠癌
(二十二)全身疾病的腹部疼痛综合征
1.家族性地中海热
2.腹性偏头痛
3.急性间歇性紫质症
4.遗传性紫质症
5.异位性紫质症
(二十三)腹部心源性疼痛
1.肌紧张
2.错觉或幻觉
3.感觉转移
(二十四)子宫、卵巢及其附件疾病
1. 经期间痛
2.继发性痛经
(1)伴有子宫内膜异位症
(2)伴有腺肌病
(3)伴有先天器官闭锁
(4)伴有后天器官闭锁
(5)心理因素  
3.原发性痛经
4.子宫内膜异位症
5.后部的结缔组织炎
6.结核性输卵管炎
7.子宫后倾
8.卵巢疼痛
9.不伴有明显病理变化的慢性盆腔痛
(二十五)直肠、会阴及其外生殖器部位的疼痛
1.髂腹下、髂腹股沟或生殖股神经炎
2.肿瘤浸润骶骨和骶神经
3.直肠,会阴及其生殖器的心源性疼痛
(二十六)背痛和躯干部、后背部神经源性的疼痛
1.椎间盘突出症
2.急性带状疱疹
3.疱疹后遗神经痛
4.髓内肿瘤
5.腰椎骨折
6.腰椎骨裂
7.硬膜外脓肿
8.椎骨肿瘤
(1)波及神经,胸部
(2)波及肌肉骨骼,胸部
(3)波及神经,腹部
(4)波及肌肉骨骼:腹部
(5)波及神经:腰部
(6)波及肌肉骨骼:腰部
9.腹膜后肿瘤
10.梅毒
11.脑膜炎和蛛网膜炎
12.脑膜癌病
13.腰骶丛神经的肿瘤浸润
(二十七)背部肌肉骨骼源性的疼痛
1.骨赘
2.腰椎滑脱
3.腰部脊椎狭窄
4.腰椎骶骨化或者骶骨腰椎化(过渡性脊椎)
5.异常关节小面(关节小面趋向)
6.急性腰部扭伤
7.复发性腰部扭伤
8.外伤:急性
9.慢性力学性下背部痛
10.椎板脱垂损伤
11.马尾神经损伤
12.强直性脊柱炎.
13.腰四方肌综合征
14.臀肌症候群
(二十八)内脏引起的背痛
1.直肠癌
(二十九)腰部心源性疼痛
1.紧张
2.错觉
3.感觉转移
(三十)腿、足部的局部综合征:神经源性
1.股外侧皮神经病变(感觉异常性大腿痛)
2,闭孔神经痛
3.股神经痛
4.坐骨神经痛
5.足部交叉性神经痛(莫顿跖骨痛)
6.充血性神经病变
7.足趾综合征
8.转移性疾病
(三十一)臀部、大腿肌肉骨骼源性疼痛综合征
1.坐骨黏液囊炎
2.股骨转子黏液囊炎
3.臀部骨关节炎
(三十二)腿部肌肉骨骼综合征
1.脊椎狭窄
2.膝部骨关节炎
3.夜间抽筋
4,足底筋膜炎

















附录二  防治术后恶心呕吐指南(中华医学会麻醉学分会疼痛治疗专业组,2007年)

一、PONV的发生率及不良影响
(一)发生率
据国内外统计PONV占全部住院手术病人发生率约20%~37%,大手术发生率达35%~50%,高危PONV病人发生率达70%~80%,日间手术病人则为20%~80%。近年来虽采取了预防方法,全身麻醉后发生率仍高达20%~30%。PONV主要发生在手术后24小时到48小时内,但也可能持续达5天之久。
(二)影响PONV发生率的因素
1.病人因素  性别(女性发生率高),吸烟(非吸烟者发生率高),有PONV史或运动病史(有阳性病史发生率高)是主要因素。其他因素包括:年龄(3岁以上发病率增高,11~14岁达到高峰,成年大于老人),术前有无焦虑或胃瘫(阳性者发生率高)。肥胖,使用拮抗肌肉松弛药的新斯的明类药是否增加呕吐发生率尚有争论。
2.麻醉因素  使用吸入麻醉药,术中或术后使用阿片类药物镇痛药或氧化亚氮是麻醉导致术后恶心、呕吐的主要因素,使用硫喷妥钠、依托咪酯或氯胺酮也增高PONV发生率;术中使用抗胆碱药物,使用丙泊酚麻醉,使用某些非药物方法(如容量充足,术中给氧)则可减低PONV发生率。
3.手术因素  手术时间长(90~200分钟发生率增加10%~46%),某些手术类型(腹腔镜手术、胃肠道手术、神经外科手术、眼科斜视纠形术、妇产科手术和头面部整形手术)PONV发生率也可能较高。
其中女性、使用阿片类止痛药、非吸烟、有PONV史或运动病史是四种主要的危险因素。Apfel认为预期发生PONV的简单计分方法为:无以上四种情况发生率为10%,每具备以上一种情况者发生率增加20%,如具备以上1,2,3,4种情况者,PONV发生率分别为30%,50%,70%,90%。Eberhart认为在儿童PONV的四个主要高危因素是:手术时间长于30分钟,年龄大于3岁,斜视手术,PONV历史,当计分为0,1,2,3,4时,危险因素为9%,10%,30%,55%和70%。在衡量具体病人时,以上评分方法并不绝对可靠,如成人短、小手术PONV发生率很低。
(三)PONV是围麻醉期的重要问题
PONV可以导致病人程度不等的不适。严重PONV可导致伤口裂开,切口疝形成,误吸性肺炎,水电解质和酸碱平衡紊乱,使口服药物、食物或液体不能进行,是延长日间手术病人住院时间的第二大因素(影响因素依次为术后困倦31%,PONV25%,心血管不良事件24%,剧烈疼痛22%)。PONV导致的费用增加构成了PACU花费的重要部分。
二、PONV程度的评分
视觉模拟评分法(VAS):以10cm直尺作为标尺,一端表示无恶心呕吐,另一端表示为极其严重的恶心呕吐,4cm以下为轻度PONV,7cm以上为重度PONV。
语义表达法:无、轻、中、重。
三、PONV的发生机制及防治PONV药物的作用部位
呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区(Area postrema )化学触发带和孤束核上方。分为化学感受器触发带和神经反射中枢,后者接受皮层(视觉、嗅觉、味觉)、咽喉、胃肠道和内耳前庭迷路、冠状动脉及化学触发带的传入刺激。
化学触发带包括了5-HT3、5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位,位于第四脑室底面血-脑脊液屏障外。5-HT3受体位于迷走神经传入纤维终止处的脑干化学感受带中央。恶心呕吐的传出神经途径包括迷走神经,交感神经和膈神经。
抗呕吐药的作用部位可分为:①作用在皮层:苯甲二氮卓类;②作用在化学感受器触发带:吩噻嗪类、丁酰苯类、5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类、大麻类;③作用在呕吐中枢:抗组胺药、抗胆碱药;④作用在内脏传入神经: 5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺(大剂量)。
四、抗呕吐药的分类
按化学结构分,抗呕吐药可分为如下类型,但多数药物可能作用于多种受体。表1为抗呕吐药对主要与PONV相关受体的亲和力。表2为抗呕吐药的副作用。
吩噻嗪类:氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪(prochlorperazine)
丁酰苯类:氟哌利多、氟哌啶
苯甲酰胺类:甲氧氯普胺
皮质激素类:地塞米松、倍他米松
抗胆碱类:东莨菪碱
5-HT3受体拮抗药:昂丹司琼、格拉斯琼、阿扎司琼、多拉斯琼(Dolasetron)
抗组胺药:苯甲嗪(cyclizine)、羟嗪(Hydroxyzine)

表1  抗呕吐药受体亲合力
药物分类        多巴胺(D2)        M-胆碱能受体        组胺受体        5-HT3受体
吩噻嗪类        ++++        +~++        ++~+++        — ~+
丁酰苯类        ++++        —        +        — ~+
抗组胺药        +~++        ++        ++++        —
抗胆碱药        +        ++++        +        —
苯甲酰胺类        +++        —        +        ++
5-HT3受体拮抗药        —        —        —        ++++
三环抗抑郁药        +++        ++~+++        +++~++++        —
— 表示无作用,+ 多少表示作用强度

表2  抗呕吐药副作用
药 物        副作用
吩噻嗪类        镇静,低血压,锥体外系统反应,口干,尿潴留,心动过速,不安
丁酰苯类        镇静,肌张力异常,低血压,心动过速, 锥体外系统反应,焦虑不安
苯甲酰胺类        镇静,锥体外系统反应,不安
抗胆碱药        镇静,口干,视觉系统,记忆丧失,焦虑,谵妄,尿潴留,不安
抗组胺药        镇静,视觉模糊,口干,尿潴留,不安
5-HT3受体拮抗药        头痛,眩晕,不安


五、防治PONV指南
一般原则:应识别中到高危病人,对中危以上病人即应给予有效地预防。适当的预防可能更节省病人花费和减轻病人痛苦。
尽可能降低PONV的危险因素和触发因素,如纠正脱水和电解质失常,术后进食少量多餐,避免油炸食物,适当抬高头部等。
在高危患者采用局部或区域阻滞麻醉,避免全麻或全麻时避免吸入麻醉或使用笑气,采用丙泊芬全静脉麻醉,可减少PONV危险达30%,这意味着如果病人基本危险因素为80%,采用丙泊芬全静脉麻醉,平均预期危险降低了24%(0.8×0.3=0.24),为56%。显然,在危险因素并非很高者,降低作用是明显的。
选择抗呕吐药物及给药时间,口服药物如:地塞米松、昂丹司琼、多拉西酮、丙氯拉嗪应在麻醉诱导前1小时给予,静脉抗呕吐药则在手术结束前静注,东莨菪碱贴剂应在手术开始前4小时给予。如果一种药物预防无效就应加用另一类药物。5-HT3受体抑制药,糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物,临床标准剂量的甲氧氯普胺常不能有效地防治PONV。
PONV实验和临床治疗的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐,不需要临时使用解救药物,临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。
六、选择适当的抗呕吐药物
治疗PONV应针对其基础原因,选择药物应针对受累的神经递质和受体,预防PONV的药物应主要作用于呕吐中枢和化学感受带。
1.抗胆碱药  作用机制是抑制M胆碱能受体,并抑制乙酰胆碱释放,胆碱能受体还包括与呕吐无关的N受体。该类药物可阻滞前庭的冲动传入,主要用于治疗运动病、眩晕、病毒性内耳炎、梅尼埃病和肿瘤所致的恶心呕吐,很少用于PONV治疗。常用药物为东莨菪碱和阿托品。
2.抗组胺药  组胺受体可分为H1,H2,H3三种类型。H1受体与过敏、炎性反应相关,H2受体与胃酸分泌相关,H3受体抑制组胺的释放。抗组胺药如异丙嗪临床已很少使用,可导致困倦和锥体外系统症状
3.多巴胺受体拮抗药  此类药包括吩噻嗪和氟哌利多。作用靶点是拮抗化学受体触发带的多巴胺2(D2)受体,脑室周围D2受体也与5HT3受体交叉存在。氟哌利多也作用在α肾上腺素能受体,常用于PONV和化疗导致的恶心呕吐,氟哌啶0.125mg与昂丹司琼4mg等效。此类药物抑制多巴胺对呕吐中枢的刺激,经常用于眩晕、运动病、使用阿片类药物、化疗呕吐和偏头痛所致的呕吐。氟哌利多因可能导致QT间期延长和尖端扭转性室速而受到美国FDA的黑框(black box)警告,但不少学者和文献认为其应用于PONV是安全的,认为此类并发症是时间和剂量依赖的,主要见于抗精神病的几周或几个月连续使用。在成人使用低剂量的本品对QT间期的影响与昂丹司琼及安慰剂无差别,但也提示在防治PONV时应避免大剂量使用本品或与其他可延长QT间期的药合用,以证明甚至在非常小剂量时(10~15&micro;g/kg),非常小剂量时也有抗呕吐作用。增加剂量虽增强疗效,也带来副作用危险,如镇静,锥体系统症状。锥体外系症状主要发生在较年长的儿童,剂量大于50~75&micro;g/kg。吩噻嗪部分阻断多巴胺受体,而丙氯拉嗪有强大的抗呕吐作用,但可能发生锥体外效应。
4.地塞米松  抗呕吐机制仍不清楚,量效关系也不明确,由于发挥作用需一段时间,应在手术开始时给药,主要需注意对糖尿病患者可能增高血糖。对中枢和外周5-HT的产生和释放均有抑制作用,可改变血-脑脊液屏障和对5-HT的通透性并降低血液中5-HT作用于肠道化学感受器的浓度,是其可能的抗呕吐机制之一。
比标准剂量的地塞米松,西酮类药物和氟哌啶可视为等效且有相同的相加作用,采用合并用药预防高危者发生PONV是为共识,但作为预防用药,是先用2种药物将另一种药物作为补救治疗用药,还是用3种药预防以及先用哪两种药可以根据不同习惯,价格和病情考虑。
5.苯甲酰胺类  甲氧氯普胺有中枢和外周多巴胺受体拮抗作用,也有抗血清素作用,加速胃排空,抑制胃的松弛并抑制呕吐中枢化学感应带,最常用于胃动力学药和作为肿瘤相关呕吐的辅助治疗。常规剂量10~20mg并未被证明有预防PONV作用。在一组大样本研究表明只有在高达50mg时与地塞米松8mg联合用药用于PONV的预防效果优于单用地塞米松8mg,显然如此大剂量的甲氧氯普胺可能增加锥体外系统的并发症。
6.5-HT3受体拮抗药  5-HT受体90%存在于消化道(肠黏膜和肠嗜铬细胞),1%~2%存在于中枢神经系统。5-HT3受体主要存在于胃肠道黏膜下和中枢化学感应带。化疗和术后导致的呕吐与胃肠道黏膜下5-HT3激活有关。该类药用于防治PONV和化疗后恶心呕吐。昂丹司琼治疗PONV的推荐剂量是4mg,有研究者发现1mg亦有效。建议用于PONV的预防,特别是高危病人的预防,不推荐使用多次解救剂量,如果无效应试用另一类药物。研究表明,所有该类药物治疗效果和安全性在PONV的预防时并无差别。也有研究表明低剂量格拉斯琼(0.1mg)加8mg地塞米松与昂丹司琼4mg加地塞米松8mg预防疝气手术后恶心呕吐均可达到气管导管拔管后2小时内94%~97%和24小时内83%~87%的优良效果。

表3  常用于PONV的5-HT3受体拮抗药
        昂丹司琼        多拉西酮        格拉斯琼
注射剂(成人静注)        4~8mg        12.5mg        0.1~1mg
        预  防        +        +        +
        治  疗        +        +        +
        峰作用        10min        10min        不清
持续时间        6~8h        24h        12h
注射剂(2~12岁小儿)                           
       预  防        +        +        +
       治  疗        +        +        +
       剂量        0.05~0.1mg/kg        0.35mg/kg       
                       

昂丹司琼的副作用为:头痛(5%~27%),腹泻(〈1%~16%),便秘(〈1%~9%),发热(〈1%~8%),不适/疲乏(0%~13%),肝酶增高(1%~5%)。
虽然上述三种药物都有预防PONV的作用,但也有研究表明低剂量药物(昂丹司琼1mg或格拉斯琼0.1mg静注)与空白对照组无显著差别。
托烷司琼(欧必亭)同时阻断5-HT3/4受体,有研究表明疗效优于纯5-HT3受体阻断剂昂丹司琼或格拉司琼,但尚未得到公认。该药结构主环最接近5-HT,更具特异性。已证明急性呕吐主要是5-HT3受体参与,迟发呕吐时是5-HT4受体起重要作用。本药半衰期长(8~12小时,昂丹司琼3小时,格拉司琼3.1~5.9小时),有口服制剂。
七、预防PONV多模式方案的研究结果分析
过去20年,PONV发生率减低不理想,而调查研究显示病人更愿意预防用药。但可能仅有30%的病人发生PONV,预防的代价和副作用比值得考虑,尤其是如果病人只有短时间的PONV(症状持续者也占25%)普遍预防用药似乎并不一定可取。而且有趣的是对西酮类药物而言,有效的治疗剂量甚至低于预防用量,如昂丹司琼,预防用量为4~8mg,而出现PONV时,甚至1mg也有治疗作用,为什么低剂量西酮药物有相对较好的治疗作用仍不清楚。
多种高选择性5-HT3受体拮抗药效果类似;丙泊酚优于吸入麻醉药,作用与昂丹司琼相当;用氮气代替笑气可减少PONV发生率;瑞米芬太尼与芬太尼相比似乎PONV发生率相近。
不同类型抗PONV药合用,作用相加而副作用常不相加,故联合应用止吐药优于单一药物。已证明昂丹司琼在6小时内重复应用效果不佳,无论是预防或治疗失败的病人,增加另一类抗呕吐药物是明智的选择。5-HT3受体抑制剂,氟哌利多和地塞米松是防治PONV效果最好的药物。没有一种药物或技术对所有病人都有100%的效果,多种药物组合疗效最高。
一些非药物的方法也在研究中,如针灸,指压,经皮痛点电针刺激,生姜。

参考文献
1.Apfel CC, Laara E, Koivuranta M, Greim CA, Roewer N. A simplified risk score for predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two centers. Anesthesiology. 1999 Sep;91(3):693-700.
2. Stadler M, Bardiau F, Seidel L, Albert A, Boogaerts JG. Difference in risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology. 2003 Jan;98(1):46-52.
3. Wu CL, Berenholtz SM, Pronovost PJ, Fleisher LA. Systematic review and analysis of postdischarge symptoms after outpatient surgery. Anesthesiology. 2002 Apr;96(4):994-1003.
4. Apfel CC, Greim CA, Haubitz I, Grundt D, Goepfert C, Sefrin P, Roewer N. The discriminating power of a risk score for postoperative vomiting in adults undergoing various types of surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 1998 May;42(5):502-9.
5. Apfel CC, Kranke P, Eberhart LH. Comparison of surgical site and patient's history with a simplified risk score for the prediction of postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia. 2004 Nov;59(11):1078-82.
6. Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, Kerger H, Turan A, Vedder I, Zernak C, Danner K, Jokela R, Pocock SJ, Trenkler S, Kredel M, Biedler A, Sessler DI, Roewer N; IMPACT Investigators. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2441-51.
7. Apfel CC, Korttila K, Abdalla M, Biedler A, Kranke P, Pocock SJ, Roewer N. An international multicenter protocol to assess the single and combined benefits of antiemetic interventions in a controlled clinical trial of a 2x2x2x2x2x2 factorial design (IMPACT).Control Clin Trials. 2003 Dec;24(6):736-51.
8. Apfel CC, Roewer N. Risk assessment of postoperative nausea and vomiting. Int Anesthesiol Clin. 2003 Fall;41(4):13-32.
9. Apfel CC, Kranke P, Eberhart LH, Roos A, Roewer N. Comparison of predictive models for postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth. 2002 Feb;88(2):234-40. 10. Darkow T, Gora-Harper ML, Goulson DT, Record KE. Impact of antiemetic selection on postoperative nausea and vomiting and patient satisfaction. Pharmacotherapy. 2001 May;21(5):540-8.
11.Hough MB, Sweeney B. Postoperative nausea and vomiting in arthroscopic day-case surgery: a comparison between desflurane and isoflurane. Anaesthesia. 1998 Sep;53(9):910-4.
12. Visser K, Hassink EA, Bonsel GJ, Moen J, Kalkman CJ. Randomized controlled trial of total intravenous anesthesia with propofol versus inhalation anesthesia with isoflurane-nitrous oxide: postoperative nausea with vomiting and economic analysis.
Anesthesiology. 2001 Sep;95(3):616-26.
13. Roberts GW, Bekker TB, Carlsen HH, Moffatt CH, Slattery PJ, McClure AF. Postoperative nausea and vomiting are strongly influenced by postoperative opioid use in a dose-related manner. Anesth Analg. 2005 Nov;101(5):1343-8.
14.Kranke P, Apefel CC, Papenfuss T, Rauch S, Lobmann U, Rubsam B, Greim CA, Roewer N.An increased body mass index is no risk factor for postoperative nausea and vomiting. A systematic review and results of original data. Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Feb;45(2):160-6.
15. Kredel M, Goepfert C, Bassi D, Roewer N, Apfel CC. The influence of the weather and the phase of the moon on post-operative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Apr;50(4):488-94.
16. Zhang GS, Mathura JR Jr. Images in clinical medicine. Painless loss of vision after vomiting. N Engl J Med. 2005 Apr 28;352(17):e16.
17. Eberhart LH, Geldner G, Kranke P, Morin AM, Schauffelen A, Treiber H, Wulf H. The development and validation of a risk score to predict the probability of postoperative vomiting in pediatric patients. Anesth Analg. 2004 Dec;99(6):1630-7
18. Scuderi PE, James RL, Harris L, Mims GR 3rd. Multimodal antiemetic management prevents early postoperative vomiting after outpatient laparoscopy. Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1408-14.
19. Treschan TA, Zimmer C, Nass C, Stegen B, Esser J, Peters J. Inspired oxygen fraction of 0.8 does not attenuate postoperative nausea and vomiting after strabismus surgery. Anesthesiology. 2005 Jul;103(1):6-10.
20. Henzi I, Walder B, Tramer MR. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth. 1999 Nov;83(5):761-71.
21.Habib AS, Gan TJ.Evidence-based management of postoperative nausea and vomiting: a review. Can J Anaesth. 2004 Apr;51(4):326-41.
22. Gupta A, Wu CL, Elkassabany N, Krug CE, Parker SD, Fleisher LA. Does the routine prophylactic use of antiemetics affect the incidence of postdischarge nausea and vomiting following ambulatory surgery?: A systematic review of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2003 Aug;99(2):488-95.
23. White PF, Song D, Abrao J, Klein KW, Navarette B. Effect of low-dose droperidol on the QT interval during and after general anesthesia: a placebo-controlled study. Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1101-5.
24. Charbit B, Albaladejo P, Funck-Brentano C, Legrand M, Samain E, Marty J. Prolongation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment by droperidol or ondansetron. Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1094-100.
25. Marret E, Kurdi O, Zufferey P, Bonnet F. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on patient-controlled analgesia morphine side effects: meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1249-60.
26. Coloma M, White PF, Ogunnaike BO, Markowitz SD, Brown PM, Lee AQ, Berrisford SB, Wakefield CA, Issioui T, Jones SB, Jones DB. Comparison of acustimulation and ondansetron for the treatment of established postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology. 2002 Dec;97(6):1387-92.
27. Gan TJ, Coop A, Philip BK. A randomized, double-blind study of granisetron plus dexamethasone versus ondansetron plus dexamethasone to prevent postoperative nausea and vomiting in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesth Analg. 2005 Nov;101(5):1323-9.
28. Shah AK, Hunt TL, Gallagher SC, Cullen MT Jr. Pharmacokinetics of palonosetron in combination with aprepitant in healthy volunteers. Curr Med Res Opin. 2005 Apr;21(4):595-601.
29. Gan TJ. Postoperative nausea and vomiting--can it be eliminated? JAMA. 2002 Mar 13;287(10):1233-6.
30. Kranke P, Morin AM, Roewer N, Wulf H, Eberhart LH. The efficacy and safety of transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review. Anesth Analg. 2002 Jul;95(1):133-43.



















附录三  糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见
(中华医学会麻醉学分会疼痛治疗专业组,2007年)
疼痛是机体对损伤和潜在组织损伤所引起的不愉快的感觉和情绪体验。如果疼痛持续存在,程度为中到重度,在特定情况下不能缓解,可能伴有抑郁、焦虑等改变,则成为慢性疼痛。临床上慢性疼痛的治疗用药包括非甾体类抗炎药、阿片类药物及镇痛辅助药等,其中糖皮质激素(GCS)的消炎和镇痛不容忽视,而且随着其镇痛机制的进一步阐明及新制剂的开发,GCS在疼痛中治疗上的应用越来越受到人们的关注。
1949年Hench等发现GCS可以缓解类风湿性关节炎的症状,半个世纪以来,GCS在疼痛治疗领域的应用经历了滥用、怯用和今日之合理应用三个阶段。合理选择适应证、药物剂型、给药剂量和用药方法是使用GCS安全有效的关键。
一、        糖皮质激素的药理作用
内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌,通过与受体结合介导基因表达从而发挥药理学效应。糖皮质激素为脂溶性激素,穿过细胞膜后与胞质内的糖皮质激素受体(GR)结合,后者是由90KD的热休克蛋白(hsp90)和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来,而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内,以二聚集体形式与靶基因启动子上的GCS反应成分或称反应元件(GRE)结合,促进或抑制靶基因的转录,通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒性反应。此外糖皮质激素受体复合物(GC-GR复合物)和其他转录因子,如NF-κB,活化蛋白(AP-1)等转录因子相互作用,抑制炎性基因的表达,起到间接的基因调控作用。此外,GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列细胞内抗炎转导过程发生级联反应。研究表明,除了胞质内糖皮质激素受体外,细胞膜还可能存在GCS的特异性受体mGR,作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS若溶解在细胞膜中可影响膜的理化性质及膜离子通道的蛋白功能,降低胞质内的钙离子浓度,阻断免疫细胞的活化。
糖皮质激素在慢性疼痛治疗中主要起到抗炎和镇痛两方面的作用,是其治疗炎性疼痛的主要药理依据。糖皮质激素的抗炎机制包括:①通过稳定白细胞溶酶体膜防止白细胞释放有害的酸性水解酶;②抑制巨噬细胞、中性粒细胞及单核细胞向炎性部位趋化聚集和移至血管外,减轻组织炎性反应;③减弱白细胞对毛细血管内皮细胞的黏附;④增加血管张力,降低毛细血管通透性及水肿形成;⑤减少补体合成,抑制肥大细胞脱颗粒,减少组胺及激肽释放;⑥抑制磷脂酶A的活性,减少前列腺素、白三烯、血小板活化因子的合成释放;⑦抑制成纤维细胞增生、胶原沉积,从而减少瘢痕形成等。
糖皮质激素局部注射在神经根病变,神经根损伤,周围神经病变,肌肉韧带损伤等治疗中具有确切而显著的镇痛效果,可能存在以下机制:①局部注射糖皮质激素和局部麻醉药可保持注射部位较高的药物浓度,两者都有止痛作用;②激素和局麻药都有稳定细胞膜,减少受损神经纤维或敏化背根神经节异常放电的特性,从而组织疼痛神经纤维的传递;③激素能阻断神经肽的合成并抑制磷脂酶活性。通过减轻受损神经根的炎症作用,糖皮质激素能改善微循环,避免神经的缺血性损伤,同时药液的“冲洗”作用能减少局部炎症介质浓度(例如IL-1、TNF、磷脂酶A),减轻硬膜和周围组织的粘连;④激素能抑制胶质细胞产生的细胞因子和炎症介质(如TNFα、IL-1、NO、活性氧化自由基);⑤糖皮质激素可抑制前列腺素的合成,从而降低后角神经元敏化和继发的中枢“上发条”(wind-up)现象。
二、        糖皮质激素的毒副作用
荟萃分析显示糖皮质激素的不良反应发生率与用药剂量和时间呈正比。其毒副作用和并发症如下:
1.内分泌系统  肾上腺功能抑制、肾上腺皮质功能亢进、库欣综合征、高糖血症、免疫抑制、低钾血症、闭经、月经失调、生长迟缓。
2.心血管系统  高血压、液体潴留、充血性心力衰竭、深静脉血栓。
3.骨骼肌系统  骨质疏松、骨缺血性坏死、病理性骨折、肌营养不良及萎缩、肌痛、关节痛。
4.心理影响  情绪波动、欣快、失眠、焦虑、抑郁。
5.消化系统  溃疡性食管炎、胃溃疡、胃出血、腹泻、便秘。
6.眼  视网膜出血、后囊下白内障、眼内压增高、眼球突出、青光眼、视神经受损,继发性真菌脓肿。
7.皮肤系统  面部潮红、创面愈合迟缓、色素沉着过度或不足、皮炎、多毛、皮肤萎缩、无菌性脓肿。
8.代谢和免疫  高糖血症、脂肪重分布、水钠潴留、免疫力低下易继发感染。
9.神经系统  头痛、眩晕、躁动、多动症。
10.心理影响  情绪波动、失眠、精神病、焦虑、欣快、抑郁。
11.嗅觉丧失  多见于倍他米松局部注射。
12.偶见发热,硬膜外脂肪增生。
13.过敏反应  主要是制剂中添加剂所致。
三、        糖皮质激素慢性疼痛治疗中的适应证
1.肌肉韧带劳损
2.无菌性炎症及创伤后遗症
3.癌痛
4.神经根病变引起的疼痛
5.风湿病引起的疼痛
6.软组织、骨关节无菌性炎症引起的疼痛
7.神经病理性疼痛
8.复杂性区域疼痛综合征等
四、        给药途径
由于病变部位药物浓度较低或不确定性,口服、静脉或肌肉注射GCS等全身给药途径主要用于治疗适用于全身给药的疾病,如慢性结缔组织病口服给药是主要途径,一般而言静脉或肌肉给药多用于大剂量冲击疗法或用于急性抗炎消肿,而口服给药用于维持治疗。
关节腔内(如肩关节、膝关节)、关节周围、肌腱和韧带周围、软组织敏感点局部注射是慢性疼痛治疗的有效给药途径。
硬膜外腔激素注射在临床上应用比较广泛,主要治疗各种脊柱病变引起的背痛,因为它能选择性作用于病变部位,并持续较高的药物浓度,而且比鞘内给药更加安全。临床上硬膜外腔注射激素对下列背痛综合征有一定效果:局部椎间盘突出或环撕裂引起的轴痛;髓核脱出或脊髓硬化等压迫引起的神经根病变;非压迫性炎症引起的脊神经根炎;带状疱疹引起的疼痛。
糖皮质激素鞘内给药仍有争议。有文献指出若将激素注入蛛网膜下隙,则目前市场上销售的任何糖皮质激素都可能有潜在的毒副反应。在大鼠等动物模型中也证明神经内或神经周围注射糖皮质激素都能产生神经毒性作用,神经内给药毒性反应更明显。神经受损程度与不同给药类型也有关,地塞米松毒性最小,甲基泼尼松龙和曲安萘德次之,乙曲安奈德和氢化可的松毒性最重,可造成严重轴突变性。另一方面也有证据表明鞘内注射甲基泼尼松龙和地塞米松未发生明显的粘连性蛛网膜炎。也有认为鞘内注射甲基泼尼松龙后的局部炎症作用归因于聚乙二醇介质的作用,只有在远高于临床浓度时才出现无菌性脑膜炎,而且是可逆的。一组7000例硬膜外腔糖皮质激素治疗的患者未发现1例罹患蛛网膜炎者。
五、        糖皮质激素的不同制剂
表1  临床常用糖皮质激素的药理学特性
类别        药物        等效剂量        硬膜外腔剂量        抗炎强度        水盐潴留
短效        氢化可的松        20mg        N/A        1        1
        可的松        25mg                0.8        0.8



中效        泼尼松        5mg        N/A        4        0.8
        泼尼松龙        5mg                4        0.8
        甲基泼尼松龙        4mg        40~80mg        5        0.5
        二乙酸曲安奈德        4mg        25~50mg        5        0
        曲安奈德        4mg        20~40mg        5        0
长效        倍他米松        0.6mg        6~12mg        25~35        0
        地塞米松        0.75mg        5~10mg        10        0
N/A表示不适用(not applicable)
与氢化可的松相比,甲强龙、曲安奈德、地塞米松和倍他米松的盐皮质激素作用微弱,对下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴抑制作用轻微(地塞米松除外),不良反应均较轻。倍他米松和地塞米松因其作用时间长,对生长的抑制作用较弱,对HPA轴的抑制作用较短效者明显。另一方面,不同的激素剂型亦有不同特性:甲强龙醋酸盐和地塞米松磷酸盐为水溶制剂,对组织刺激小,局部注射和硬膜外给药疗效可维持约24小时;康宁克通-A(曲安奈德/Kenacort-A)为混悬液,对局部刺激作用较大,可引起注射部位疼痛,不用于静脉和硬膜外腔注射,疗效可维持约7天;得宝松(Diprospan)为倍他米松磷酸钠2mg与二丙酸倍他米松5mg组成的复方制剂,局部注射前者易溶于水被迅速吸收而起效,1小时后达到血浆峰浓度,后者微溶于水缓慢经组织吸收维持疗效,局部注射和硬膜外注射作用可维持3~4周。其制剂为0.2u半球状微晶体混悬液,局部刺激小,可用于肌肉内或硬膜外腔注射,但不用于静脉或皮下注射。
临床上选用糖皮质激素治疗疼痛时应正确选择适应证,注意药物种类及剂型,例如中效的甲强龙可用于癌痛的治疗,康宁克通-A在关节痛、肩周炎、慢性腰腿痛、腱鞘炎及多种皮肤病的治疗中能发挥较好疗效,得宝松的局部注射对神经根病变引起的疼痛、风湿病引起的疼痛、软组织或骨关节无菌性炎症引起的疼痛和复杂性区域疼痛综合征等都有一定的镇痛效果,应用比较广泛。
临床上糖皮质激素长期大量使用的副作用和停药后反跳效应是造成不良反应的两个主要方面,为保证药物的安全使用应遵循下列原则:①尽量使用最低有效浓度,疾病允许时即停药;②尽量进行物理治疗,避免制动,预防肌肉疾病;③防止反跳现象出现;④补钙剂量最低1 500mg/d;⑤补充维生素D,最低400~800IU/d;⑥双磷酸盐治疗7.5mg/d,最少3个月;⑦对患者进行药物不良反应的教育,医患共同预防并发症发生。

英中文名词对照
Abdominal pain 腹痛
Acetaminophen 对乙酰氨基酚
Acetylcholine 乙酰胆碱
Acid-sensing ion channels 酸敏感离子通道
Acquired immune deficiency syndrome(AIDS) 获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)
Acute pain 急性疼痛
Addiction 成瘾
Adenosine triphosphate 三磷酸腺苷(ATP)
Adrenal cortex 肾上腺皮质
Adrenal medulla 肾上腺髓质
Adrenocorticotropic hormone(ACTH) 促肾上腺皮质激素
A fibers  A纤维
Aging    年龄
Alendronate Sodium阿伦膦酸钠
Alfentanil 阿芬太尼
Allergen 过敏原
Allergy  过敏
Allodynia 痛觉异常
Alvimopan阿维莫泮
Ambulatory or walking epidural 可行走的硬膜外镇痛
Amitriptyline 阿米替林
Amitriptyline hydrochloride 盐酸阿米替林
American Pain Society 美国疼痛学会
Amino Acid neurotransmitter 氨基酸神经递质
Analgesia 镇痛
Analgesic ladder 止痛梯度
Analgesics 镇痛药
Anticipation of pain 痛感觉
Anticonvulsants 抗惊厥药
Antidepressants 抗抑郁药
Anxiety 焦虑
Apoptosis 凋亡
Apparent volume of distribution,Vd 表观分布容积
Arachidonic acid 花生四烯酸
Area postrema极后区
Aresthesia感觉异常
Arthritis 关节炎
Aspirin 阿司匹林
Astrocyte 星形胶质细胞
Acetylsalicylic acid 乙酰水杨酸
Auranofin金诺芬
Autoantigen 自身抗原
Autoimmune disease 自身免疫疾病
Autonomic Nervous System(ANS) 自主神经系统
Autotolerance 自体耐受
Back pain 背痛
Baclofen巴氯芬
Behaviors 行为
Biomarkers 生物标志物
Biopsychosocial model 生理心理模型
Botulinum toxin TypeA  A型肉毒菌素
Bradykinin 缓激肽
Brainstem 脑干
Bucinnazine hydrochloride 盐酸布桂嗪
Bupivacaine 布比卡因
Buprenophin 丁丙诺啡
Bupropion丁胺苯丙酮
Burn pain 烧灼痛
Butadion 布他酮
Butazolidin布他唑立丁
Butorphanol布洛托啡
Calcitonin gene-related peptide(CGRP) 降钙素基因相关肽
Calcitonin gene-related peptide, CGRP  钙基因相关蛋白
Calcium channels 钙离子通道
Cancer pain 癌痛
Cannabinoids 大麻素
Capsaicin 辣椒素
Carbamazepine 卡马西平
Catecholamine 儿茶酚胺
Causalgia灼痛
Celecoxib 塞莱昔布
Cellular immunity 细胞免疫
Cerebral cortex 大脑皮质
Central neuropathic pain 中枢神经病理性疼痛
Central sensitization 中枢敏化
Chemoreceptor trigger zone,CTZ 延髓化学感受器触发区
Chloroprocaine 氯普鲁卡因
Chlorpromazine 氯丙嗪
Cholecalciferol 胆钙化醇
Chronic pain 慢性疼痛
Chronic neuropathic pain 慢性神经病理性疼痛
Citalopram西酞普兰
Clodronate Sodium 氯曲膦酸钠
Clonazepine氯硝西泮
Clonidine 可乐定

Congnitive-behavioral therapy 认知-行为治疗
Cold pain 冷痛
Cold sensation 冷感觉
Complex Regional Pain Syndrom 复杂性区域疼痛综合征
Computed Tomography电子计算机断层扫描摄影
Controlled release formulation 控释剂型
Corticotrophin-releasing factor(CRH)促皮质激素释放激素
Cycloxygenase(COX) inhibitors 环氧化酶抑制剂
Cycloxygenase1(COX1) inhibitors COX1抑制剂
Cycloxygenase2(COX2) inhibitors COX2抑制剂
Cytokine 细胞因子
Dantrolene丹特洛林
Defense response 防御反应
Dehydromorphine去氢吗啡
Dental pain 牙痛
Dexamethasone地塞米松
Dexmedetomidine右旋美托米啶
Dextroproxyphene 右丙氧芬
Diazepam地西泮
Dibucaine地布卡因
Diclofenac 双氯芬酸
Dihydroetorphine二氢埃托啡
Disability 无能
Disease modifying anti-rheumatic drug,DMARD 改变病情的抗风湿药
Dopamine 多巴胺
Dorsal column 背柱
Dorsal horn 背角
Dorsal root ganglion(DRG) neuron 背根神经元
Droperidol 氟哌利多
Drug tolerance 耐药
Dysesthesia感觉不良
Education of health professions
Elderly 老年人
Electroacupuncture 电针疗法
Electroencephalography 脑电图
Eletriptan 依利曲坦
Emotional regulation 情绪调节
Emotional scale,ES 情绪评分
Endocannabinoids 内源性大麻素
Endocrine system 内分泌系统
Endogenous opoids system 内源性阿片系统
Endomorphin 内吗啡肽
Endorphin 内啡肽
Estrogen 雌激素
Etidronate Sodium依替膦酸钠
Etidocaine依替卡因
Etodolac 依托度酸
Fever 发热
Fentanyl 芬太尼
Fentanyl matrix delivery system芬太尼透皮贴剂
First-pass effect首关效应
Flunarizine Hydrochloride盐酸氟桂利嗪
Fluoxetine 氟西汀
Flupirtine Maleate马来酸氟吡汀
Fluvoxamine氟伏沙明       
Follicle simulating hormone(FSH) 卵泡刺激素
Gabapentin加巴喷丁
Gabitril噻加宾
Ganglion 神经节
Gastrointestinal disorders 胃肠功能障碍
General anesthesia 基础麻醉
Genetics 遗传学
Glial-derived neurotrophic factor, GDNF胶质源性神经营养因子
Glossopharyngel nerve 舌咽神经
Glucocorticoid 糖皮质激素  
Glucose 葡萄糖
Glycerol Trinitrate硝酸甘油
Haloperidol氟哌啶醇
Histanin 组胺
Hippocampus 海马
HPA-Axis HPA轴
Humoral immunity 体液免疫
Hydromorphone 氢吗啡酮
Hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE 氢过氧化二十烷四烯酸
Hyperalgesia 痛觉过敏
Hyperesthesia 感觉过度
Ibuprofen 布洛芬
Immediate release即释剂型
Immune defects 免疫缺陷
Immune response in CNS 中枢神经系统免疫反应
Immunoregulation 免疫调节
Indometacin 吲哚美辛
Infectious diseases 炎性疾病
Inflamation 炎症
Intercostal nerve block 肋间神经阻滞
International association for the study of pain, IASP国际疼痛研究协会
Interscalene brachial plexus block肌间沟阻滞
Intervertebral disk protrusion 椎间盘突出
Intomethacin 吲哚美辛
Intrathecal catheter 鞘内导管
Isordil硝酸异山梨酯
Insulin 胰岛素
Interferon 干扰素
Interleukin 白细胞介素
Ketamin 氯胺酮
Ketoprofen酮洛芬
Ketorolac酮洛酸
Lamotrigine拉莫三嗪(利必通)
Lappcconitine 高乌甲素
Levetiracetam左乙拉西坦
Levophed左啡诺
Lidocaine 利多卡因
Ligamentum flavum 黄韧带
Lipid solubility 脂溶性
Local anesthesia 局部麻醉
Lornoxicam 氯洛昔康
Low back pain 下腰痛
Lumbar sympathec block 腰部交感神经阻滞
Macrophage 巨噬细胞
Magnetic resonance imaging,MRI磁共振成像
Mast cell 肥大细胞
McGill pain questionaire,MPQ麦-吉疼痛问卷
Medium nerve 正中神经
Meloxicam 美洛昔康
Meperidine 哌替啶
Mepivacaine 甲哌卡因
Methadone 美沙酮
Methylmorphine甲基吗啡
Methylnaltrexone甲基纳曲酮
Metoclopramine甲氧氯普胺
Mexiletine 美心律
Microglia 小胶质细胞
Midazolam 咪达唑仑
Migraine 偏头痛
Mirtazapine 米氮平
Misoprostol米索前列醇
Moclobemide吗氯贝胺
Nabumetone  萘丁美酮
Nalmefene纳美芬
Naloxazone纳洛刹腙
Naloxone 纳洛酮
Naltrexone纳曲酮
Nalbuphine 纳布啡
Nalfon 非诺洛芬
Nalmefene 纳美芬
Naproxen 奈普生
Narcotic analgetics麻醉性镇痛药
Neostigmine新斯的明
Nerve block 神经阻滞
Nerve growth factor, NGF神经生长因子
Neurolgia 神经痛
Neurolgia occipital枕部神经痛
Neurolgia trigeminal 三叉神经痛
Neuropathy神经病变
Neuropeptide 神经肽
Neurotransmitters 神经递质
Neurotropin 神经妥乐平
Nimesulide尼美舒利
Nitroglycerin 硝酸甘油
Nociceptin/orphanin FQ痛敏肽/FQ孤啡肽
Nociceptors 伤害性受体
Nonsteroidal antiinflammatory drug 非甾体类抗炎药
Noroxycodone去甲羟考酮
Normorphine 去甲吗啡
Noxious stimulus损伤刺激
Numerical rating scale,NRS 数字疼痛强度量表
Opioids 阿片药物
Osteoarthritis,OA 骨关节炎
Oxaprozin奥沙普嗪
Oxcarbazepine奥卡西平
Oxycodone 羟考酮
Oxymophine 氧吗啡
Oxymorphone羟吗啡酮
Pamidronate disodium帕米膦酸二钠
Pain management 疼痛管理
Pain rating index,PRI 疼痛的评估指数
Pain threshold 痛阈
Pain tolerance level疼痛耐受水平
Paracetamol对乙酰氨基酚
Parasympathetic nervous system 副交感神经阻滞
Paroxetin帕罗西汀
Patient-controlled analgesia,PCA 病人自控止痛
Pentazocine 喷他左辛
Phantom limb pain 幻肢痛
Pharmacodynamics 药效动力学
Phenelzine苯乙肼
Phenytoin苯妥英钠
Phenylbutazone保泰松
Piroxicam 匹罗西康
Pizotifen苯噻啶
Plasma clearance 血浆清除率
Postoperative ileus POI 术后肠麻痹
Postherpatic neuralgia疱疹后神经痛
Pregabalin普瑞巴林
Prednisolone 泼尼松龙
Prilocaine丙胺卡因
Procaine普鲁卡因
Referred pain牵涉痛
Remifentanyl 雷米芬太尼
Rheumatoid arthritis 类风湿性关节炎
Rigatriptan雷扎曲坦
Rofecoxib 罗非昔布
Ropivacaine罗哌卡因
Sciatic nerve 坐骨神经
Schizophrenia 精神分裂症
Scopdamine东莨宕碱
Selective serotonin reuptake inhibitors 选择性五羟色胺重吸收抑制剂
Serotonin 五羟色胺
Sertraline舍曲林
Sodium Hyduronate玻璃酸钠(透明质酸钠)
Somatic pain 躯体痛
Spinothalamic tract 脊髓丘脑束
Stem cell 干细胞
Stellate ganglion block 星状神经节阻滞
Steroids 类固醇
Stress 应激
Substance P(SP) P物质
Sulfentanil 舒芬太尼
Sympathetic nervous sysem 交感神经系统
Sumatriptan舒马曲坦
Sustained release formulation缓释剂型
Tetracaine 丁卡因
Tetrahydropalmatine 延胡索乙素
Titration滴定
Tizanidine替扎尼定
Topiramate托吡酯
Tramadol 曲马多
Valproic acid丙戊酸
Visceral pain 内脏痛
Visual analogue scale,VAS视觉模拟评分法
Zoledronic acid唑来膦酸
Zolmitriptan佐米曲普坦
Zonisamide 唑尼沙胺

中英文名词对照
A
阿芬太尼 Alfentanil
阿伦膦酸钠 Alendronate
阿片药物 Sodium Opioids
阿米替林 Amitriptyline
阿司匹林 Aspirin
阿维莫泮 Alvimopan
A纤维 A fibers  
A型肉毒菌素 Botulinum toxin TypeA
癌痛 Cancer pain
氨基酸神经递质 Amino Acid neurotransmitter
奥卡西平 Oxcarbazepine
奥沙普嗪 Oxaprozin
B
巴氯芬 Baclofen
白细胞介素 Interleukin
保泰松 Phenylbutazone
背根神经元 Dorsal root ganglion(DRG) neuron
背角 Dorsal horn
背痛 Back pain
背柱 Dorsal column
表观分布容积 Apparent volume of distribution,Vd
苯噻啶 Pizotifen
苯妥英钠 Phenytoin
苯乙肼 Phenelzine
丙胺卡因 Prilocaine
病人自控止痛 Patient-controlled analgesia,PCA
丙戊酸 Valproic acid
玻璃酸钠Sodium Hyduronate
布比卡因 Bupivacaine
布洛芬 Ibuprofen
布洛托啡 Butorphanol
布他酮 Butadion
布他唑立丁 Butazolidin
C
成瘾 Addiction
磁共振成像 Magnetic resonance imaging,MRI
雌激素 Estrogen
促皮质激素释放激素 Corticotrophin-releasing factor(CRH)
促肾上腺皮质激素 Adrenocorticotropic hormone(ACTH)
D
大麻素 Cannabinoids
大脑皮质 Cerebral cortex
胆钙化醇 Cholecalciferol
丹特洛林 Dantrolene
地布卡因 Dibucaine
滴定 Titration
地塞米松 Dexamethasone
地西泮 Diazepam
电针疗法 Electroacupuncture
电子计算机断层扫描摄影 Computed Tomography
丁胺苯丙酮 Bupropion
丁丙诺啡 Buprenophin
丁卡因 Tetracaine
东莨宕碱 Scopdamine
对乙酰氨基酚Paracetamol Acetaminophen
多巴胺 Dopamine
E
儿茶酚胺 Catecholamine
二氢埃托啡 Dihydroetorphine
F
发热 Fever
防御反应Defense response
肥大细胞 Mast cell
非诺洛芬 Nalfon
非甾体类抗炎药 Nonsteroidal antiinflammatory drug
芬太尼 Fentanyl
芬太尼透皮贴剂 Fentanyl matrix delivery system
氟伏沙明         Fluvoxamine
副交感神经阻滞 Parasympathetic nervous system
氟哌啶醇 Haloperidol
氟哌利多 Droperidol
腹痛Abdominal pain
氟西汀 Fluoxetine
复杂性区域疼痛综合征Complex Regional Pain Syndrom
G
改变病情的抗风湿药 Disease modifying anti-rheumatic drug,DMARD
钙基因相关蛋白 Calcitonin gene-related peptide, CGRP  
钙离子通道 Calcium channels
感觉不良 Dysesthesia
感觉过度 Hyperesthesia
感觉异常 Aresthesia
干扰素 Interferon
干细胞 Stem cell
高乌甲素 Lappcconitine
骨关节炎Osteoarthritis,OA
关节炎 Arthritis
国际疼痛研究协会 International association for the study of pain, IASP
过敏 Allergy  
过敏原 Allergen
H
海马 Hippocampus
花生四烯酸 Arachidonic acid
缓激肽 Bradykinin
环氧化酶抑制剂 Cycloxygenase(COX) inhibitors
缓释剂型 Sustained release formulation
幻肢痛 phantom limb pain
黄韧带 Ligamentum flavum
获得性免疫缺陷综合征 Acquired immune deficiency syndrome(AIDS)
J
基础麻醉 General anesthesia
极后区 Area postrema
肌间沟阻滞 Interscalene brachial plexus block
即释剂型 Immediate release
脊髓丘脑束 Spinothalamic tract
急性疼痛 Acute pain
加巴喷丁 Gabapentin
甲基吗啡 Methylmorphine
甲基纳曲酮 Methylnaltrexone
甲哌卡因 Mepivacaine
甲氧氯普胺 Metoclopramine
降钙素基因相关肽 Calcitonin gene-related peptide(CGRP)
交感神经系统 Sympathetic nervous sysem
焦虑 Anxiety
胶质源性神经营养因子 Glial-derived neurotrophic factor, GDNF
金诺芬 Auranofin
精神分裂症 Schizophrenia
局部麻醉 Local anesthesia
巨噬细胞 Macrophage
K
卡马西平 Carbamazepine
抗惊厥药 Anticonvulsants
抗抑郁药 Antidepressants
可乐定 Clonidine
可行走的硬膜外镇痛 Ambulatory or walking epidural
控释剂型 Controlled release formulation
L
拉莫三嗪 Lamotrigine
老年人 Elderly
类风湿性关节炎 Rheumatoid arthritis
类固醇 Steroids
肋间神经阻滞 Intercostal nerve block
雷米芬太尼 Remifentanyl
雷扎曲坦 Rigatriptan
冷感觉 Cold sensation
冷痛 Cold pain
利多卡因 Lidocaine
卵泡刺激素 Follicle simulating hormone(FSH)
罗非昔布 Rofecoxib
罗哌卡因 Ropivacaine
氯胺酮 Ketamin
氯丙嗪 Chlorpromazine
氯洛昔康 Lornoxicam
氯普鲁卡因 Chloroprocaine
氯曲膦酸钠 Clodronate Sodium
氯硝西泮 Clonazepine
M
马来酸氟吡汀 Flupirtine Maleate
吗氯贝胺 Moclobemide
麻醉性镇痛药 Narcotic analgetics
麦-吉疼痛问卷 McGill pain questionaire,MPQ
美洛昔康 Meloxicam
美沙酮 Methadone
美心律 Mexiletine
慢性神经病理性疼痛 Chronic neuropathic pain
慢性疼痛 Chronic pain
美国疼痛学会 American Pain Society
咪达唑仑 Midazolam
米氮平 Mirtazapine
米索前列醇Misoprostol
免疫缺陷 Immune defects
免疫调节 Immunoregulation
N
纳布啡 Nalbuphine
纳洛刹腙 Naloxazone
纳洛酮 Naloxone
纳美芬 Nalmefene
奈普生 Naproxen
纳曲酮 Naltrexone
萘丁美酮 Nabumetone  
耐药 Drug tolerance
脑电图 Electroencephalography
脑干 Brainstem
内分泌系统 Endocrine system
内啡肽 Endorphin
内吗啡肽 Endomorphin
内源性阿片系统 Endogenous opoids system
内源性大麻素 Endocannabinoids
内脏痛 Visceral pain
尼美舒利 Nimesulide
年龄 Aging   
P
帕罗西汀 Paroxetin
帕米膦酸二钠 Pamidronate disodium
哌替啶 Meperidine
疱疹后神经痛 postherpatic neuralgia
喷他左辛 Pentazocine
匹罗西康 Piroxicam
P物质 Substance P(SP)
偏头痛 Migraine
普鲁卡因 Procaine
普瑞巴林 Pregabalin
葡萄糖 Glucose
Q
牵涉痛 Referred pain
泼尼松龙 Prednisolone
羟考酮 Oxycodone
羟吗啡酮 Oxymorphone
鞘内导管 Intrathecal catheter
氢过氧化二十烷四烯酸 Hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE
氢吗啡酮 Hydromorphone
情绪评分 Emotional scale,ES
情绪调节 Emotional regulation
去甲吗啡  Normorphine
去甲羟考酮 Noroxycodone
曲马多 Tramadol
去氢吗啡 Dehydromorphine
躯体痛 Somatic pain
R
认知-行为治疗 Congnitive-behavioral therapy
S
噻加宾 Gabitril
塞莱昔布 Celecoxib
三叉神经痛 Neurolgia trigeminal
三磷酸腺苷 Adenosine triphosphate(ATP)
伤害性受体 Nociceptors
数字疼痛强度量表 Numerical rating scale,NRS
烧灼痛 Burn pain
舍曲林 Sertraline
舌咽神经 Glossopharyngel nerve
神经病变 Neuropathy
神经递质 Neurotransmitters
神经节 Ganglion
神经生长因子 Nerve growth factor, NGF
神经肽 Neuropeptide
神经痛 Neurolgia
神经妥乐平 Neurotropin
神经阻滞 Nerve block
肾上腺皮质 Adrenal cortex
肾上腺髓质 Adrenal medulla
生理心理模型 Biopsychosocial model
生物标志物 Biomarkers
视觉模拟评分法 Visual analogue scale,VAS
首关效应 First-pass effect
舒芬太尼 Sulfentanil
术后肠麻痹 Postoperative ileus POI
舒马曲坦 Sumatriptan
双氯芬酸 Diclofenac
酸敏感离子通道 Acid-sensing ion channels
损伤刺激 Noxious stimulus
T
糖皮质激素  Glucocorticoid
疼痛的评估指数 Pain rating index,PRI
疼痛管理 Pain management
疼痛耐受水平 Pain tolerance level
体液免疫 Humoral immunity
替扎尼定 Tizanidine
痛感觉 Anticipation of pain
痛觉过敏 Hyperalgesia
痛觉异常 Allodynia
酮洛芬 Ketoprofen
酮洛酸 Ketorolac
敏肽/FQ孤啡肽 Nociceptin/orphanin FQ痛
痛阈 Pain threshold
透明质酸钠Sodium Hyduronate
托吡酯Topiramate
W
胃肠功能障碍 Gastrointestinal disorders
无能 Disability
五羟色胺 Serotonin
X
细胞免疫 Cellular immunity
细胞因子 Cytokine
西酞普兰 Citalopram
下腰痛 Low back pain
小胶质细胞 Microglia
硝酸甘油Nitroglycerin
硝酸异山梨酯 Isordil
新斯的明 Neostigmine
行为 Behaviors
星形胶质细胞 Astrocyte
星状神经节阻滞 Stellate ganglion block
选择性五羟色胺重吸收抑制剂 Selective serotonin reuptake inhibitors
血浆清除率 Plasma clearance
Y
牙痛 Dental pain
延胡索乙素 Tetrahydropalmatine
盐酸阿米替林 Amitriptyline hydrochloride
盐酸布桂嗪 Bucinnazine hydrochloride
盐酸氟桂利嗪 Flunarizine Hydrochloride
延髓化学感受器触发区 Chemoreceptor trigger zone,CTZ
炎性疾病 Infectious diseases
炎症 Inflamation
氧吗啡 Oxymophine
腰部交感神经阻滞 Lumbar sympathec block
遗传学 Genetics
胰岛素 Insulin
依利曲坦 Eletriptan
依替卡因 Etidocaine
依替膦酸钠 Etidronate Sodium
依托度酸 Etodolac
乙酰胆碱 Acetylcholine
乙酰水杨酸 Acetylsalicylic acid
吲哚美辛 Intomethacin
应激 Stress
右丙氧芬 Dextroproxyphene
右旋美托米啶 Dexmedetomidine
药效动力学 Pharmacodynamics
Z
镇痛 Analgesia
镇痛药 Analgesics
脂溶性 Lipid solubility
止痛梯度 Analgesic ladder
中枢敏化 Central sensitization
中枢神经病理性疼痛 Central neuropathic pain
中枢神经系统免疫反应 Immune response in CNS
枕部神经痛 Neurolgia occipital
正中神经 Medium nerve
椎间盘突出 Intervertebral disk protrusion
灼痛 Causalgia
自身抗原 Autoantigen
自身免疫疾病 Autoimmune disease
自体耐受 Autotolerance
自主神经系统 Autonomic Nervous System(ANS)
组胺 Histanin
左啡诺 Levophed
坐骨神经 Sciatic nerve
唑来膦酸 Zoledronic acid
佐米曲普坦 Zolmitriptan
唑尼沙胺 Zonisamide
左乙拉西坦 Levetiracetam

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