查看: 13443|回复: 18

[外科] 疼痛药物治疗学

[复制链接]
发表于 2011-1-27 00:49:05 | 显示全部楼层 |阅读模式

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
疼痛药物治疗学

主编
徐建国
编委会(以姓氏笔画为序):于布为、杜冬萍、李伟彦、佘守章、宋文阁、张立生、罗爱伦、金毅、赵国栋、祝顺美、姚尚龙、莫世湟、徐建国、蒋树德(Joseph Chiang

编写人员名单


徐建国

以姓氏笔画为序
于布为
上海第二医科大学附属瑞金医院


上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
王月兰
华中科技大学同济医学院附属协和医院
冯智英
浙江大学附属第一医院


南京大学医学院临床学院,南京军区总医院
邬子林
广州医学院附属第一医院
刘小明
上海第二医科大学附属新华医院
杜冬萍
上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
李伟彦
南京军区南京总医院

中山大佛山
杨美蓉
上海第二医科大学附属上海市第六人民医院
佘守章
广州医学院附属第一医院
宋小星
上海第二医科大学附属瑞金医院
宋文阁
山东省立医院
张立生
河北医科大学附属第四医院
罗爱伦
北京协和医院


南京军区南京总医院
赵国栋
广东省人民医院


南京大学医学院临床学院,南京军区总医院
荘梅苓
上海复旦大学附属肿瘤医院
祝顺美
浙江大学附属第一医院
姚尚龙
华中科技大学同济医学院附属协和医院
莫世湟(Martin S. Mok)
广州暨南大麻醉科客座教授
徐建国
南京军区南京总医院
蒋树德(Joseph S. Chiang)
美国德州M.D.Anderson癌症中心
谢蔚影
浙江大学附属第二医院
秘书



关注微信,不定期送精品资源!

回复

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:49:25 | 显示全部楼层
序 一
  “痛”是每个人(除神智或神经系统异常者)都曾感受过,只是感受的严重度与时间的长短有所不同,是许多疾病的症状之一,是人体正常的生理性,也可以是病理性改变的表现。“痛”不仅是一种感觉,且致痛的原因对人体是一种刺激,进而引发应激反应,由此而有系列的神经、内分泌与代谢改变。为了减轻痛对人的精神、机体的影响,医学上应用各种方法,其中去除致病的原因是主要的,最佳的有效方法。但致病的原因很多,有的可立即清除,有的需要时日,有的在现有的医疗技术条件下尚不能去除。这样解决疼痛这一症状就显得十分重要。为的是使病人得到宁静的休息,减少疼痛对机体造成的内稳态失衡。各种止痛的方法中,以药物止痛最为常用,种类最多。急性疼痛可随致痛因素的去除与止痛药物的应用获得满意的效果。稍长时间的疼痛可在致痛因素得到控制机体组织修复后,而逐渐减轻、消除。唯有那些致痛因素不能被控制、被消除的慢性疼痛它不断地折磨着病者的精神,消耗着病人的机体,需要认真对待,设法解决。药物止痛虽是首选的方法,简便、有效,但每一药物都有着它的特点,适用于那类疼痛;它的效期;它对机体的损害;它的成瘾性等等都限制了使用的随意性、安全性。任何药物都有正负两方面的作用,发挥其正面效应,减少其负面作用,也就是使药物的合理性,应是使用者必须掌握的知识。
  “疼痛药物治疗学”一书,对疼痛的机理、诊断、评分、各类止痛药物的特性、药代动力学、药效动力学、药物基因组学以及急性疼痛与慢性疼痛的治疗原则等等都作了专章的讨论,且结合临床加以叙述。有助于读者学习止痛药物的性能、方法及注意点,进一步掌握镇痛类药物的临床应用,有效地帮助患者摆脱疼痛对精神的折磨与机体的耗损。愿此书能发挥它的作用,造福于病人。
南京军区南京总医院
中国工程院院士

二零零七年十月八日
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:49:42 | 显示全部楼层
序 二
  回顾近二十余年我国疼痛治疗的发展,最值得欣慰的是医务界及社会公众对疼痛观念的改变。在此之前,客观上无论社会抑或医务界对疼痛治疗的认识都有所欠缺,类似“刮骨疗毒”之类的奇闻轶事有时也不适当地被社会公众甚至医护人员推崇。当然这也与当时我们镇痛手段缺乏、镇痛药物单一相关。其次,对于药物滥用或成瘾性以及不良反应的担忧也被不必要地放大,极端的例子是竟有医生建议病人拒用镇痛药。
在上世纪八十年代和九十年代初,随着癌症病人三阶梯药物治疗和手术后病人自控镇痛术(PCA)在我国的引进,我国的疼痛治疗事业发生了革命性的改变。在癌痛病人可以针对性地光明正大地使用阿片类药物;PCA的自控性、个体性给药方式给医患双方都带来了极大的便利。随后十数年间又有不同的新型镇痛技术如雨后春笋般出现,在安全性和有效性提高的同时,极大地丰富了我们对不同类型疼痛的治疗手段。最为显著当然是镇痛药物的多样性,在传统的“老三样”——吗啡、杜冷丁、芬太尼——之外,有了众多新的选择。抗抑郁药、抗惊厥药、曲马多、作用于兴奋性氨基酸受体的药物等以及新的剂型,新的合剂,它们的临床价值已经和正在得到广大医务人员的认可。
另一方面,把疼痛与病人整体情况结合评价治疗的价值是近十数年临床关注的问题也是我们非常乐见的观念转变。疼痛的发生本身就有不同的病因,不同的机制,对机体其他器官产生不同的影响,疼痛治疗不能局限于单纯“止痛”。所谓“医者父母心”,大者来说,是医德问题;小者而言,我们应该重视各个与疼痛相关的并发症的治疗。可喜的是临床近来对诸如恶心呕吐,上消化道溃疡,心肌缺血等种种不良反应关注日严、研究日深,这也是把疼痛作为整体治疗必须迈出的一步。
在欣喜的同时,我们也必须看到一些不足,首先是疼痛治疗的规范化问题。从WHO的疼痛三阶梯原则出发,慢性疼痛应遵循“1→2→3”顺序,急性疼痛则应以“3→2→1”为佳。其次,在不少疼痛门诊和疼痛治疗中心,但凡疼痛,非舞枪弄棒,非静脉、硬膜外或外周神经阻滞不可,而忽略了镇痛药物的应用,尤其是机制引导下的正确性选择药物,在药理基础上正确地使用药物或在循证医学的基础上正确地评价药物也是疼痛事业发展不可或缺的环节。
“疼痛药物治疗学”正是顺应了国内疼痛事业发展的需要,是国内首次出版的疼痛治疗药物方面的高级参考书,其内容丰富,涉及药物作用机理,药物代谢,副作用及防治,联合用药等各方面。我相信这本集国内疼痛学专家和热衷于促进我国疼痛事业发展的旅美华侨专家共同撰写的专著,定会为我国疼痛处理事业的发展起到促进作用。

北京协和医院
  罗爱伦
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:49:59 | 显示全部楼层
前 言
疼痛作为第五大生命体征已为人们所熟知,慢性疼痛作为一种疾病,也越来越受到全世界的高度重视。随着生活水平的提高和人们对疼痛可能造成严重躯体和生理功能障碍认识的深化,社会对疼痛的关注和投入正在与日俱增。
帮助疼痛患者摆脱疼痛的折磨,需要政策扶持,普及教育,更重要的是医务人员能规范化、有效地治疗患者。几乎95%以上的急性疼痛患者、80%~85%的癌痛患者和50%~60%以上的慢性疼痛患者,通过药物治疗可以有效地控制疼痛。近年来用于治疗疼痛的药物,已突破了传统的非甾类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)和阿片类药物两大类型,在疼痛机制研究的牵引下,不断有所创新。面对高速发展的学科,面对庞大的患者群,国内尚缺乏一本能反应当代疼痛治疗的参考书。为了推动镇痛类药物的临床应用,促进疼痛治疗事业的发展,我们邀请了国内疼痛治疗学界著名学者编写了此书,对疼痛治疗有关药物作了全面介绍。
本书编者均是具有丰富临床专业知识、治学严谨的专家,旅美教授莫世湟及蒋树德先生的参与为本书增色不少。该书内容科学、翔实、论述严谨、结合临床。但各人写作风格不一,论述角度各异,难以避免重复和赘述,与其追求形式统一,不如任由各人自由挥洒为好。
疼痛治疗是一门急速发展的学科,各章的编写仍可能存在不足甚至不当之处,希望广大读者提出建议和意见,以便不断提高本书质量,更好地为广大医务工作者和患者服务。

徐建国
2007年8月28日
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:50:21 | 显示全部楼层
目  录
第一章  疼痛的定义和发生机制
第一节  疼痛概述
第二节  急性疼痛的发生机制
第三节  神经病理性疼痛的定义和病因
第四节  慢性疼痛的发生机制

第二章  慢性疼痛的发生机制
第一节  疼痛的定义
第二节  疼痛学相关的名词和术语
第三节  病程发展角度的分类
第四节  发病部位的角度分类
第五节  病理生理学角度分类

第三章  疼痛的诊断和强度评估
第一节  疼痛诊断的思路和内容
第二节  疼痛诊断的方法
第三节  疼痛强度的评估

第四章  给药途径和给药方法
第一节  全身给药
第二节  局部给药
第三节 患者自控止痛技术,超前止痛和多模式(平衡或联合)止痛

第五章  阿片类镇痛药
第一节  概述
第二节  吗啡
第三节  哌替啶
第四节  美沙酮
第五节  芬太尼及芬太尼透皮贴剂
第六节  阿芬太尼
第七节  瑞芬太尼
第八节  舒芬太尼
第九节  丁丙诺啡
第十节  羟考酮及羟考酮控释片(奥施康定)
第十一节  氢吗啡酮

第六章  阿片受体拮抗药

第七章  非甾类抗炎药
第一节  概述
第二节  分述
第三节  非甾类抗炎药的争论和进展

第八章  镇痛药物的药动学、药效动力学和药物基因组学
第一节  细胞色素P450(CYP450)基因多态性对镇痛药物作用的影响
第二节  药物运载因子的基因多态性对药物作用的影响
第三节  药物作用靶点的基因多肽性

第九章  曲马多
第一节  药动学特性
第二节  药效动力学特性
第三节  急性疼痛中的治疗效应
第四节  曲马多治疗慢性疼痛
第五节  曲马多与对乙酰氨基酚合剂(氨酚曲马多)

第十章  抗抑郁药
第一节  抑郁情绪治疗目标
第二节  常用抗抑郁药
第三节  选药原则
第四节  合并焦虑情绪的治疗
第五节  抗抑郁药治疗神经病理性疼痛的研究进展

第十一章  抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用
第一节  卡马西平
第二节  奥卡西平
第三节  苯妥英钠
第四节  加巴喷丁
第五节  普瑞巴林
第六节  拉莫三嗪
第七节  托吡酯
第八节  氯硝西泮
第九节  噻加宾
第十节  丙戊酸
第十一节  唑尼沙胺
第十二节  左乙拉西坦

第十二章  α2肾上腺素受体激动剂在疼痛治疗中的使用
第一节  可乐定
第二节  右旋美托咪啶
第三节  替扎尼定

第十三章  局部麻醉药
第一节  概述
第二节  局麻药的药动学
第三节  局麻药对中枢神经系统和心血管系统的作用
第四节  局麻药的不良反应与处理
第五节        常用的局部麻醉药

第十四章  糖皮质激素
第一节  糖皮质激素的临床药理
第二节  糖皮质激素的构效关系
第三节  糖皮质激素的药动学
第四节  糖皮质激素分泌的调节
第五节  糖皮质激素的不良反应
第六节  停药反应
第七节  糖皮质激素在疼痛治疗中的适应证和用法
第八节  糖皮质激素的分类和剂型
第九节  正确使用糖皮质激素,保证药物安全有效

第十五章  急性疼痛的治疗原则
第一节  成人术后镇痛
第二节  从急性术后疼痛到慢性术后疼痛
第三节  小儿疼痛及镇痛
第四节  分娩镇痛
第五节  腔镜检查的镇痛

第十六章  神经病理性疼痛的治疗原则
第一节  神经病理性疼痛病因、机制
第二节  慢性头面部疼痛的治疗
第三节  慢性颈肩部疼痛
第四节  腰背疼痛
第五节  骨关节疼痛
第六节        内脏痛
第七节        复杂性区域疼痛综合征

第十七章  椎管内阿片药物镇痛治疗
第一节  概况
第二节  椎管内阿片样药物镇痛的意义
第三节  应用原理及作用机制
第四节  椎管内阿片样药物镇痛临床应用
第五节  不良反应及处理
第六节  存在问题

第十八章  癌痛的治疗
第一节  三级阶梯镇痛药物治疗
第二节  化疗、放疗与激素治疗
第三节  癌痛的介入治疗
第四节  特殊部位癌痛的处理
第五节  儿童癌痛的治疗
第八节        临终癌痛患者的镇痛

第十九章  NMDA 受体拮抗剂

第二十章  其他药物
第一节  抗风湿药
第二节  抗偏头痛药
第三节  免疫抑制药
第四节  神经妥乐平
第五节  中枢性抗肌痉挛药
第六节  钙磷代谢调节药
第七节  神经破坏药
第八节  其他类药物

附录一  国际疼痛研究学会(IASP)关于慢性疼痛综合征的分类
附录二  防治术后恶心呕吐指南(中华医学会麻醉学分会疼痛治疗专业组,2007年)
附录三  糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见
英中文名词对照
中英文名词对照
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:51:23 | 显示全部楼层
第一章 疼痛的定义和发生机制
第一节 疼痛概述
  世界卫生组织((World Health Organization,WHO,1979年)为疼痛所下的定义是“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”。
  对患者而言,疼痛是机体面临损害或疾病的信号,是影响生活质量的重要因素。提醒患者应加以重视,及早就医,积极治疗以防机体遭受更大和更长久的损害。对医师而言,疼痛既是机体对创伤或疾病的反应,也是疾病的症状。急性疼痛起病急,严重者可伴有心率加快,呼吸急促,血压升高,出汗增多,瞳孔散大,胃肠道蠕动减慢,并可导致代谢、内分泌甚至免疫功能的改变。而慢性疼痛持续数月以上,常可降低食欲,影响睡眠,导致抑郁焦虑等生理、心理和社会功能改变。因此疼痛需要及早治疗。
1995年美国疼痛学会即提出“将疼痛列为第5大生命体征”,在2000年和2001年,欧洲以及亚太地区疼痛论坛上提出“消除疼痛是患者的基本权利”,在2000年第10届国际疼痛学会(International Association for the Study Pain,IASP)大会上,与会专家达成基本共识,即慢性疼痛是一种疾病。
从医学伦理学和尊重患者权利的角度出发,每个医务工作者都应充分认识到患者有陈述疼痛、表达疼痛程度、得到完全镇痛、受到尊重并得到心理和精神上支持的权利和知情权。
为了正确认识疼痛,评价疼痛,在以下场合应将疼痛作为血压、呼吸、脉搏、体温相平行的第5大生命体征加以常规描述和定期记录:①在任何可能引起痛苦的措施和治疗之后都应评价和记录疼痛程度;②在实施疼痛干预措施的一定时间内评价疼痛的变化和镇痛措施的效果;③在慢性疼痛的持续过程中;④在新的疼痛可能出现时。
疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持续时间相对较短,通常指疼痛时间短于3个月,而与疼痛强度无关。急性疼痛是疾病的症状,因而反应强烈,并可引起损伤和人们的注意,严重疼痛可伴有挣扎、对抗、瞳孔散大、出汗、气促、心率加快,并可启动内分泌和体液反应。急性疼痛可能复发,例如偏头痛,但每次复发也可认为是急性疼痛的一次发作。突发性疼痛是指由于疼痛刺激的突然增强导致的原镇痛方案的短期失效,或定义为接受慢性疼痛药物治疗的患者在镇痛水平基线上的短暂性疼痛,与活动相关或不相关,原因尚不明确,此种疼痛也是急性疼痛的一种特殊类型。慢性疼痛曾被定义为超过6个月或3个月的持续疼痛。慢性疼痛通常无任何可识别的原因或组织损伤的情况下持续存在,现在对慢性疼痛的定义更强调患者常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变,患者的正常生理功能和生活质量严重受损。急性疼痛如果不能在初始状态下充分被控制,可能发展为慢性疼痛,这可能是由于疼痛传导路径的改变,伤害感受器发生敏化或者局部神经递质的直接上调以及脊髓神经元的可塑性改变,中枢神经系统致敏所致。也有人将急性疼痛定义为持续1周以内的疼痛,将1周至3个月以内疼痛定义为亚急性疼痛,疼痛持续超过3个月为慢性疼痛。
慢性非癌痛与慢性癌痛有一定的区别,对于癌痛患者疼痛的缓解依赖于肿瘤细胞的杀灭和疼痛传导路径的阻断,由于考虑到不少患者预期生存的时间有限,对药物的长期使用可能出现的毒性顾虑较少。而对于慢性非癌痛患者,减轻疼痛和提高生活质量同样重要,这些患者通常有常人一样的预期生命,在疼痛出现前有特定的社会和工作背景,因此疼痛的缓解要求使用毒性尽量小、尽可能保存患者生活和工作质量的药物,强阿片药或侵入性方法仅用于其他方法难以缓解的疼痛。
依照疼痛的发生性质,疼痛可以分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。伤害性疼痛是有害刺激作用在伤害感受器而导致的疼痛,它与实际的组织损伤或潜在损伤相关。神经病理性疼痛是指中枢或外周神经长期受到损害后,原先只负责冲动传递的神经纤维或疼痛中枢产生了神经冲动所导致的疼痛。神经病理性疼痛通常定位较差,患者感觉为稳定或间断性的刺痛、戳痛、撕裂痛、麻木痛或麻刺痛,痛觉高敏(hyperalgesia),痛觉异常(allodynia,轻微的温柔刺激也导致疼痛),阿片类药物对神经病理性疼痛止痛作用较弱,而三环类抗抑郁药、抗惊厥药和一些抗精神病药物有一定效果。疼痛还可以分为混合性疼痛,即兼备上述两种疼痛机制。伤害性疼痛还可分为躯体痛(又分为皮肤皮下浅表痛和骨关节肌肉软组织的深部痛)和内脏痛。
疼痛还可分为反射性疼痛、心源性疼痛、特发性疼痛等。
第二节 急性疼痛的发生机制
  疼痛形成的神经传导基本过程可分为4个环节:伤害感受器的痛觉传感(transduction),一级传入纤维、脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束的痛觉传递(transmission),皮层和边缘系统的痛觉整合(interpretation),下行控制和神经介质的痛觉调控(modulation)。理论上,阻断任何环节都可使疼痛缓解。
一、疼痛传感
  疼痛感受器是伤害感受器,对伤害性刺激敏感。伤害感受器是周围神经的组成部分,能接受、转换和传递来自皮肤、黏膜、骨骼、肌肉和内脏器官的伤害性刺激,其细胞体位于脊髓神经节中。
    伤害性刺激是指刺激程度强到足以能够损害或潜在损害的刺激。
皮肤、躯体(肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼)、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏神经末梢是痛觉的外周感受器。体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。皮肤痛感受器又分为高阈机械痛感受器和多模式痛觉感受器。前者只对伤害性机械刺激发生反应,后者对多种伤害性刺激发生反应。持续性伤害刺激可使上述两种感受器阈值降低,形成痛觉过敏(hyperalgesia)。内脏伤害感受器感受空腔脏器的膨胀或缺血,躯体伤害感受器感受运动系统疼痛。
  任何外界或体内的伤害可导致局部组织破坏,释放内源性致痛因子,如氢离子、钾离子、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱等,均可以刺激疼痛感受器。受损的神经纤维本身也可释放致痛因子,如P物质、降钙素基因相关肽和损伤细胞释放的一些酶类,在局部合成产生致痛因子,如前列腺素(主要是前列腺素E2、D2、F2α)、缓激肽等。这些化学物质可以刺激感受器。损伤和炎症过程中形成的炎性介质,如巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1),肥大细胞释放5-羟色胺等,提高对内源性致痛物质的反应强度和对外界刺激的反应程度。
二、痛觉上行传递
  传导疼痛的一级传入神经轴突是有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维,其神经胞体位于脊髓背根神经节。Aδ纤维较粗(3 μm),感受疼痛和温度,快速传递强烈和定位准确的锐痛。此类纤维终止于脊髓背角的第I和V层。C纤维较细(<1 mm)无髓鞘,传递较慢及不易定位的钝痛和灼痛信号,纤维终止于背角第Ⅱ层,由C纤维到投射神经元的疼痛会引起十分强烈的神经元放电。
  伤害刺激信号由传入纤维传入脊髓背角,经过初步整合后,一方面作用于腹侧运动细胞,引起局部的防御性反射,如肌肉痉挛等,另一方面再向上传递。一级传入纤维进入脊髓后,在平行的1-2节内交叉至对侧的腹外侧,与二级神经元形成轴突,并组成上行束。上行束主要为脊髓丘脑束,也包括脊髓下丘脑束、脊髓网状束和脊髓脑桥扁桃体束。
  感受伤害刺激的细胞集中在脊髓背角,尤其是第I、第Ⅱ和第V层,第Ⅱ层细胞(胶状细胞)的轴突走行距离短,对伤害性信号起调节作用。第V层细胞对触、压、温度及各种伤害性刺激都能发生反应,被称为广动力型细胞。
  头面部的痛觉一级神经元胞体位于三叉神经半月神经节,其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧,组成三叉丘系,投射到丘脑腹后内侧核(VPM)。自VPM发出的纤维,经内囊枕部投射至大脑皮质中央后回(1、2、3区)的下1/3处。
  内脏痛的传入途径比较分散,一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢,而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维,因此内脏痛往往是弥散的,定位不够明确,且有固定的投射部位。
  在脊髓传导通路中有许多受体参与疼痛信号的传导。这些受体包括:阿片受体和兴奋性氨基酸受体(如NMDA受体)、神经激肽1型(NK-1)受体、辣椒素(capsaicin)受体和大麻素(cannabinoid)受体等。其中阿片受体(μ、δ、K)是疼痛信号传递及镇痛过程中最重要的受体。过去认为这3种阿片受体主要分布于脊髓背角和脑等中枢神经系统。最近研究发现,3种阿片受体分布于整个神经系统,包括外周神经系统及中间神经元。当致痛因子激活多种疼痛信号传导受体时,疼痛信号的传递将变得更加复杂。在脊髓背角,短时程反应的兴奋性氨基酸系统由非NMDA受体介导,而P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统由NK-1受体和NMDA受体共同介导。
    在疼痛传导过程中,疼痛信息并非一成不变地传递到更高的结构。在脊髓内,相互联结的神经元及其释放的物质组成了网状结构,统一控制次级信号的传递。脑啡肽中间神经元可以调整投射到神经元上的刺激,也具备释放内啡肽等物质的作用。所以Aδ纤维不仅能影响投射神经元,也会影响脑啡肽能中间神经元,可改变内啡肽的释放。阿片物质释放和作用也受其他因素的影响,当C纤维受刺激时,不仅会传递到投射神经元,也会传递到其他不同的中间神经元和γ-氨基丁酸中间神经元。神经递质γ-氨基丁酸也会抑制脑啡肽能神经元。
三、皮层和边缘系统的痛觉整合
  脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元,发出纤维:①至白质、扣带回和额叶,产生躯体的疼痛感觉,包括疼痛的特性、强度和部位;②与网状结构和丘脑核相连,因此在感到疼痛时,呼吸和循环会受到影响;③延伸至边缘系统、额叶和扣带回,导致疼痛的情绪变化;④与垂体相连,引起内分泌系统改变;⑤与上行网状激活系统相连,影响注意力和警觉力。丘脑既是各种躯体感觉信息进入大脑皮质之前最重要的传递中枢,也是重要的整合中枢,如髓板内核群,包括中央核(CM)、中央外侧核(CL)及束旁核(Pf)等。Pf、CL是痛觉冲动的接受中枢,而CM核可能是一个调制痛觉的中枢结构。
  在边缘系统的某些结构,如扣带回、海马和下丘脑等部位也可记录到痛敏细胞,这可能和疼痛的情绪成分有关。刺激膈区和视前区可使疼痛阈提高,也能缓解患者的顽固性疼痛症状。尾状核是基底神经节中最大的一个核团。电刺激尾状核可能缓解癌症患者的顽固性疼痛。
  大脑皮质在痛觉的整合过程中的主要作用是对痛觉进行感受和分辨。
  下行痛觉调控是痛觉信号的调控系统。内源性痛觉调制系统不仅能感受和分辨疼痛信号,而且还可能产生较强的自身镇痛作用。
在脊髓背角胶质区存在大量GABA能中间神经元,其轴突及含囊泡的树突与传入神经C纤维末梢形成突触连接。在GABA受体亚型中,GABAB主要集中在脊髓背角Ⅰ、Ⅱ层,C纤维末梢上存在这类受体。GABAB受体激动剂可以对脊髓背角神经元的伤害性反应产生持续时间较长的抑制。在脊髓背角胶质区存在大量参与背角痛觉信号调节的内源性阿片肽(脑啡肽和强啡肽)、中间神经元及各类阿片受体。
四、下行性抑制和神经介质的痛觉调控
大脑中存在痛觉抑制结构。疼痛时脊髓中抑制疼痛信号传入大脑的下行通路活性增强,这与中脑导水管周围灰质(PAG)的下行性抑制作用相一致,下行抑制结构的强度与身体状态、应激状态等有关。在下行抑制系统中,肾上腺素和5-羟色胺是重要的神经递质。大脑导水管周围灰质是内源性痛觉调制下行镇痛系统中起核心作用的重要结构,连接丘脑、下丘脑和延髓头端腹内侧网状结构(RVM),通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。延髓头端腹内侧网状结构包括中缝脊髓系统和中缝旁脊髓系统。①中缝脊髓系统:中缝大核的5-羟色胺能神经元是PAG下行抑制的重要转递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元,但是它们不投射到NRM,许多实验表明,PAG主要通过神经降压素(neurotensin)激活NRM中神经元的活动。②中缝旁脊髓系统:主要包括网状旁巨细胞核(RPG)、外侧网状旁巨细胞核(Rpgl)、Rpg腹侧的网状巨细胞核的α部分(Rgcα)。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能、5-羟色胺能下行纤维都经DLF终止于脊髓背角,是痛觉下行抑制的重要组成部分。在延髓,除了RVM,延髓尾部的外侧网状核(LRN)和蓝斑核(LC)也是下行抑制系统中的重要结构,去甲肾上腺素是LC和LRN下行抑制的主要神经递质。总之,在汇集脑高级部位的各种传出活动对脊髓痛觉信号的传导起调制影响时,PAG和RVM起着最后驿站或共同通路的作用。当下行镇痛系统发挥内源性痛觉调制作用时,就可产生抑制疼痛作用。
  下行痛觉易化系统的激活通过降低痛阈值(敏化)提高机体对伤害性刺激的反应能力,也使患者表现出对疼痛高度敏感。
  阿片肽是下行痛觉调控系统中最重要的激活及调节因子。内源性阿片肽是阿片受体的内源性配体,当组织受损伤及应激状态下,除产生致痛性炎性因子外,免疫细胞、神经元、角化细胞、垂体、肾上腺也释放内源性阿片肽,包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。这些内源性阿片肽在外周初级传入神经元与阿片受体结合,可以减弱末梢神经伤害感受器活性,减弱激活动作电位的传导,减少外周神经感觉末梢的炎症前神经肽(P物质、降钙素基因相关肽)的释放。内源性阿片肽还可以与脑、脊髓背角、神经节的阿片受体结合,激活下行痛觉调控系统,产生镇痛效果。人体自身镇痛潜能在较大程度上受内源性阿片肽释放及其参与的下行痛觉调控的影响。
痛觉调控系统还参与止痛药的镇痛作用机制过程。例如,吗啡、芬太尼等阿片类止痛药属外源性阿片,其作用与内源性阿片相似。外源性阿片也是通过激活脑、脊髓背角、神经节的阿片受体发挥镇痛作用。当外源性阿片与阿片受体结合时,将与抑制性G蛋白结合,减少环磷腺苷生成,直接或间接抑制Ca2+及Na+通道的离子电流,减少P物质释放,从而抑制疼痛信号传导,达到镇痛作用。三环类抗抑郁药则是通过选择性抑制神经末梢对神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取而发挥辅助镇痛作用。
第三节 神经病理性疼痛的定义和病因
1994年国际疼痛学会定义神经源性疼痛为“起源于外周或中枢神经系统的病变或功能障碍或短暂的脏器损伤所致的疼痛”,而其中去除“短暂的脏器损伤”一条即为神经病理性疼痛这一亚型。2001年,神经病理性疼痛重新简化定义为“来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛”。
一、神经病理性疼痛的病因
神经病理性疼痛原因众多,包括从物理损伤到代谢性的复合性神经病变。它与临床症状之间关系复杂,大多数患者存在神经损伤时并无病理性疼痛,少部分患者却会在发生中枢或者外周神经损伤后出现极为严重的疼痛,并且长期存在。神经病理性疼痛可因神经系统受无伤害的或有伤害的刺激及许多疾病所诱发,包括:①末梢或中枢神经系统损伤,如神经受压,截肢,碾碎伤及脊髓损伤;②带状疱疹感染后或有关HIV(human immunodeficiency virus人免疫缺陷病毒)的神经疼痛;③神经受压,如肿瘤压迫,腕管综合征;④代谢紊乱,如糖尿病性神经痛或尿毒症所致;⑤缺血,如血管梗死,脑卒中。神经病理性疼痛是由一组病因和表现不尽相同的疾病混合形成。表1-1为神经病理性疼痛的常见原因;表1-2为常见的导致神经病理性疼痛的一些病症。目前对于神经损伤后神经病理性疼痛个体敏感性的认识还不够,很难预测何种神经损伤的患者会发生异常的神经病理性疼痛。因此也无法清楚解释为何临床症状相似的患者,其疼痛程度和性质却各有差异。

表1-1  神经病理性疼痛的病因
病    因        相应神经病理性疼痛
外伤性机械损伤        受压型神经病变、神经横断损伤、灼痛、脊髓
代谢性或营养性        损伤、术后疼痛、幻肢痛
病毒        乙醇性神经病、糙皮病、脚气病
神经毒性        带状疱疹后遗神经痛、艾滋病性疼痛
非病毒性疾病        长春新碱、顺铂、铊、砷、放疗
缺血        糖尿病、恶性肿瘤、多发性硬化、三叉神经痛
神经递质功能障碍        脉管炎、淀粉样变、先天性疾病、丘脑综合
征、脑卒中后疼痛、复杂性区域疼痛综合征












表1-2  常见的引发神经病理性疼痛的相关病症
外周        中枢
外伤性机械损伤(包括医源性的)
缺血性神经病变
神经根及神经压迫
多发性神经病变(遗传性、代谢性、毒性、炎症
性、传染性、类肿瘤性、营养性、淀粉样变和脉
管炎)神经丛损伤
残肢痛、幻肢痛
带状疱疹后神经痛
三叉神经及舌咽神经痛
癌症相关神经痛(肿瘤侵犯神经、手术损伤神经、
放化疗,放疗损伤神经)
瘢痕疼痛        脑卒中(梗死或出血)
多发性硬化
脊髓损伤
脊髓空洞症/延髓空洞症








二、神经病理性疼痛的分类
不论病因和病灶局部解剖如何,许多患者神经病理性疼痛的临床表现极为相似,主要的特征有:①继续存在的自发性疼痛;②疼痛出现于感觉神经病灶所破坏的区域;③阈下(温柔)刺激引起疼痛;④呈高兴奋性,对超阈刺激反应增强;⑤可有牵涉痛和刺激停止后持久存在的疼痛;⑥常包含交感神经活动。神经病理性疼痛常根据病因学诊断(如:糖尿病神经病变、带状疱疹后遗痛、创伤后神经痛)或神经病变的解剖学位置(中枢痛或外周神经痛)来分类。
按照机制方面更为详尽的分类目前还不可行。例如,外周神经损伤时,很大范围的神经支配区域会发生机械痛觉超敏,但目前尚不能指出精确全面的相关机制。目前有一部分动物模型和人类研究提出一些与之相关的或单独存在或共同起作用的可能病理生理学机制来解释此现象:①Aδ/C纤维相关的外周敏化作用;②某些沉默伤害感受器的激活;③外周神经机械感受以及伤害感受传入神经之间的假突触传递;④Aβ纤维介导的脊髓背根神经功能抑制的缺失;⑤中枢敏化(如:脊髓大有髓鞘传入神经和特异伤害感受神经元上本来存在但关闭的突触联结的开放);⑥背根机械感受神经的生芽;⑦脑干对脊髓下行促进系统的激活。
三、诊断
神经病理性疼痛属于神经源性疾病的一部分,它是由神经系统损伤或功能障碍所致,其诊断的4要素如下:①病理学有已知的神经损伤;②疼痛的性质,烧灼痛、放射痛、刺痛、电击样痛等,并可能出现疼痛高敏或疼痛异常;③功能缺失,神经损伤后的感觉或运动缺失或自主神经症狀;④对常规治疗反应,对阿片或NSAIDs等常规治疗只有部分敏感。
诊断神经病理性疼痛首先需要精确详细的病史采集,重点是疼痛的发生以及可能的相关疾病如创伤、手术等。其次,病史可能提供信息,给出一些特异的诊断如三叉神经痛、舌咽神经痛。其他很多神经病理性疼痛并不是间歇性发作,也不是特异病征性的,通常为持续性,有时与间歇发作的疼痛相重叠。所有的神经病理性疼痛都发生在受损神经或传导通路的神经支配区域内,患者自行描绘疼痛区域若符合解剖学神经支配的相应区域更能帮助诊断。截肢部位的幻肢痛和尺神经压迫时手部尺侧痛是两个影射痛的典型的例子。
神经病理性疼痛患者常自我描述疼痛是自发性的或由异常刺激所致,这种刺激痛表现为痛觉异常(通常情况下不足以产生疼痛的刺激却产生疼痛,常为轻微的机械刺激或冷刺激)。疼痛异常并不是神经病理性疼痛特有的,也可发生在一些非神经病理性疼痛如皮肤晒伤、关节炎症以及癔症等情况。痛觉过敏是增加了对正常疼痛刺激的感知强度,即小刺激引起强烈疼痛,神经病理性疼痛还经常伴有感觉异常以及感觉迟钝等自发或刺激的异常感觉。
对神经病理性疼痛患者的全面检查应包括感觉、运动和自主症状体征,加以详细的病史,以确定或者排除诊断。因为疼痛是一种主观感觉,故神经性疼痛的诊断很大程度依赖于受损神经、神经丛、神经根或者中枢通路所支配的相应区域的感觉异常的证实,详尽仔细的对自主感觉功能的床边检查是极其重要的。患者感觉偏差包括感觉过敏或者感觉迟钝的范围,以及性质和时空上的改变对病情的评估都很重要。感觉检查这一程序最适宜当其他信息都收集全面后,作为一系列诊断性检查的最后一步,用各种不同的样式绘图描绘出感觉障碍的区域,看是否与受损神经所支配区域相一致。对脑卒中或者多发性硬化发生中枢性疼痛的患者的详细研究显示,疼痛的状况看似与躯体感觉通道或运动系统的改变并无关系,但中枢性疼痛相关的感觉障碍的体征变化标准和脊髓-丘脑-皮层系统相关,从而引起了对温度和(或)疼痛刺激的感觉变化。当出现疼痛和(或)感觉障碍等一系列中枢易化的症状和体征后,需经过仔细考虑、详细检查和鉴别诊断,考虑到可能的非神经性原因的一些情况。这种情况仅会偶尔出现,常常是症状和体征已经发展了一段时期,有时被解释为神经或神经根支配区域的变异。进一步的检查躯体感觉状况,精神生理定量躯体感觉测试(quantitative somatosensory testing, QST)技术可用于完善标准的临床神经生理检查,尤其是发现小纤维系统的病变和一些阳性体征,如动态机械痛觉超敏。QST技术为不同躯体感觉通道相关的阈值的改变和阈上刺激反应的缺陷或阳性变化提供了特异和分级评估的方法。对此种刺激模式的检测手段还有很多种,选择何种测试方法以及要采用多少数量的检测取决于时间因素和研究患者的适合性考虑。当怀疑疼痛是神经病理性时,临床最通常采取的简单方法为触碰、震动按摩和温度等。对这些检测方法的定量手段包括von Frey细丝、vibrametry和基于Peltier元素装置(评估4种不同的热刺激:温、冷、热痛、冷痛)的方法。
需注意的是,感觉偏差的体征在神经病理性疼痛并非完全等效的。感觉的改变最先是在神经病理性疼痛的概念下阐述的,但近期的一些研究提示在伤害性疼痛患者的一些亚群中,如肌肉骨骼痛患者,存在相似、短暂且各种各样的感觉紊乱,包括中心疼痛区域和(或)远段区域的分布边界缺失。考虑到躯体感觉检查的结果,适合真正的神经病理性疼痛的特异特征(异常感觉区域的明显界限)在检查期间结果是可重复的。伤害性疼痛的躯体感觉异常的生理基础仍不甚明了,但该现象清晰的说明了疼痛状态下感觉异常的存在并不是神经病理性疼痛的特异性病征。而且,精神原因的疼痛如癔症,也常常报道有感觉异常,暗示着精神和躯体之间的突出联系。应该强调床边感觉检查,仔细描绘出感觉异常的区域,与从采集的病史中怀疑的解剖学神经分布区域相比较的重要性。
运动系统无损伤但出现运动功能障碍如震颤和肌无力,很可能是躯体运动反射的一种保护性行为或者心理上限制的保护。自发的体征改变很可能是神经损伤或者伤害性传入后脊髓-脊髓上反射的直接结果。生理的躯体交感反射活性增强是疼痛的结果,而不是像通常所认为的那样是疼痛的原因(交感维持性疼痛)。
静脉给药后的疗效不应作为唯一的诊断标准,因为在神经病理性疼痛和其他疼痛之间对药物的反应可能有重叠。但是疗效测试可以指导用药,也可用作对病理生理学研究的讨论和探索。
总之,外周或中枢的神经病理性疼痛的诊断,应以病史和体征提示为神经病变原因为前提,并且有着和神经解剖学相一致的疼痛分布区域和该区域的感觉异常(表1-3)。

表1-3  神经病理性疼痛诊断基础
详细的病史采集
疼痛区域绘制
仔细有逻辑顺序的检查
细致检查包括:
神经生理学检查(肌电图、神经电流图、感觉触发电位、F反应)
定量感觉测试
四、急性痛和神经病理性疼痛
急性疼痛,或者称“伤害性疼痛”,发生于强烈、有害性的刺激作用于皮肤或者深部组织的情况下。有害刺激主要指一些自然事件:机械性的(捏夹)、温度的(热或冷)、化学性的(酸或蜜蜂叮咬)或者一些人为事件(电击伤)。急性疼痛导致一类特殊的初级感觉神经纤维、伤害感受器等激活,引发神经冲动的发放,这些神经冲动沿着外周神经传导,经过背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)的感觉神经细胞到达脊髓或脑干,它们在此激活中枢神经系统的二级或三级神经元,被大脑转换成疼痛的意识。急性疼痛有炎性疼痛和神经病理性疼痛两种类型,慢性疼痛也包括此两种类型以及两者的混合型。
    1.炎性疼痛  经常与急性疼痛一起被定义为“伤害性疼痛”。皮肤或其他组织有红肿热等炎症感染征象,伴有自发痛和触觉敏感,伤害性刺激一旦去除,急性疼痛也随之消失;但如果已经存在炎症反应,疼痛和触觉敏感很可能延续数小时、数天、数月甚至数年,例如刮伤、挫伤、烧伤、轻微感染、肌肉关节痛、背痛和紧张性头痛。炎性疼痛通常对NSAIDs(如阿司匹林)和阿片制剂(如吗啡)治疗敏感性佳。
2.神经病理性疼痛  外周或中枢神经系统损伤所造成的一种疼痛。中枢痛如卒中后痛、截瘫后痛、带状疱疹后神经痛(postherpatic neuralgia),糖尿病的末梢神经痛,幻肢痛(phantom limb pain)和坐骨神经痛(siatica)。神经病理性疼痛性质上常为烧灼样痛,有时为阵发的尖锐的或电击样痛。治疗较困难,但某些抗惊厥药、抗抑郁药和抗心律失常药有效,局部或全身的使用局麻药阻断神经也有效。阿片制剂对神经病理性疼痛也有一定效果,但反应性比炎性疼痛要差。
五、伤害性感觉和疼痛的分子机制
(一)伤害性感觉的化学介质
应用上述所提及的遗传学的方法可以相对容易的确定引发疼痛感知的内源性介质的作用部位及其特征。受损组织释放一系列的分子引发对疼痛的感知,蛋白水解级联瀑布反应作用于可溶性的前体分子产生与痛阈改变有关的肽类,其他介质如脂质、一氧化氮(NO)等,在细胞间及细胞内传递信号,作用于产生疼痛复合物的下游组件,同时对诱导疼痛和改变痛阈也有重要的作用。
1.三磷腺苷(ATP)  ATP以毫摩尔的级别存在于所有的细胞中,多种伤害性刺激使细胞内ATP释放至细胞外环境中,感觉神经元上的G蛋白耦联受体(GPCRs)和载离子受体都能被ATP激活。被ATP活化的嘌呤能受体P2X3 阳离子通道在伤害性感受神经元上有表达,该通道作为一镇痛靶点在反义方法、无效性突变小鼠以及特异性药物拮抗剂等多种研究中被加以评估(North, 2003)。目前有许多研究证实该受体在炎症反应和神经病理性疼痛中起着重要的作用。Barclay等人(2002)采用鞘内给予反义寡核苷酸治疗来下调P2X3受体功能,在该处理7天后,脊髓背角的初级传入末梢中P2X3蛋白水平下降。此种反义治疗还被发现能在2天内抑制坐骨神经部分结扎后痛觉过敏的产生和显著逆转已存在的痛敏现象,此逆转作用的时程与P2X3受体蛋白和功能的下调相一致。尽管有这些发现,目前尚无在神经病理性疼痛时P2X3受体表达上调的直接证据。事实上,还有研究发现在大鼠L5/L6脊神经结扎后P2X3的下调(Kage, 2002)。一些数量较少的小直径神经元表现出对α,β-亚甲基-ATP(一种P2X3选择性激动剂)的敏感反应性,而大直径神经元和另一些小神经元在功能性P2X3受体的表达上有所延迟。TNP-ATP是一种强效的P2X3受体拮抗剂,但其代谢活性不稳定,同时能作用于P2X1-4各种亚型。尽管如此,研究发现TNP-ATP能完全逆转痛觉超敏,尽管是在短暂的1 小时内(Tsuda, 2003)。近期新发现了一种强效稳定的P2X3和P2X2/3异聚体拮抗剂,复合物A317491(Jarvis, 2002),能逆转大鼠神经病理性疼痛模型中的机械超敏和热痛敏。P2Y受体在神经病理性疼痛中可能有一定的调节作用,Okada等人(2002)发现在大鼠坐骨神经结扎模型中鞘内给予P2Y受体激动剂UTP和UDP能产生显著的抗超敏效应。
2.激肽  蛋白水解级联瀑布反应引起肽类物质的释放,B1和B2型G蛋白耦联的缓激肽受体介导了这些血源性局限性作用的肽类的释放,从而产生众多效应。激肽释放酶-激肽系统调控了循环系统的伤害性反应原,促成了损伤组织的炎性疼痛和伤口愈合(Marceau和Regoli, 2004)。
3.前列腺素  脂质类介质,尤其是前列腺素,很久以来都被认为在降低痛阈方面起着重要的作用。NSAIDs能抑制环氧化酶,抑制花生四烯酸(AA)的代谢,从而阻断前列腺素的合成。类前列腺素物质的许多生物效应是由GPCRs所介导,是一系列活化的蛋白激酶改变了电压门控通道的特性的结果。其他更短效的脂质如氢过氧化二十烷四烯酸(hydroperoxyeicosatetraenoic, HPETE)是AA的衍生物,能直接作用于像TRPV1(辣椒素受体)的离子通道,使感觉神经元去极化(Hwang, 2000)。
嗅上皮的与嗅觉相关的GPCRs的表达被认为是GCPRs整个家族与感觉神经元相关的方式。然而激活这些MAS样受体的相关配体和其在调节伤感性感受器兴奋性的可能作用机制目前仍不明了(Dong, 2001; Han, 2002)。
大麻素(cannabinoid, CB)及阿片类物质能抑制痛觉通路,感觉神经元和中枢神经系统的CB1受体目前被认为是神经病理性疼痛激活产生镇痛作用的有效靶点(Fox, 2001)。在部分坐骨神经结扎模型中,CB选择性激动剂WIN55,212-2,CP-55,940,和HU-210在皮下注射3 小时内完全阻断了机械痛觉超敏的发生。Zhang等人(2003)的研究表明,伴随着外周神经损而不是外周炎性反应的慢性疼痛模型,诱导了腰段脊髓中CB2受体高限制性和特异性的表达。传统的阿片类药物对急性炎性疼痛和某些如糖尿病神经病变等特定的神经病理性疼痛有明确有效的治疗作用(Rowbotham,2003)。痛敏肽/FQ孤啡肽系统(nociceptin/orphanin FQ)在调节神经病理性疼痛中的作用仍不明确,且有争议。早先有些研究提示痛敏肽在神经病理性疼痛模型中有镇痛作用(Hao, 1998),而与之相反的是Mabuchi(2001)采用痛敏肽/FQ孤啡肽拮抗剂JTC801可以减轻神经病理性疼痛的热痛觉过敏现象。
(二)机械感觉
1.酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel, ASICs)  哺乳动物的酸敏感离子通道是与线虫(MEC-4和MEC-10突变体)的机械感受相关的一类超家族通道成员,在感受神经元中高表达(Waldmann和Lazdunski, 1998)。目前鉴定出4种不同基因编码ASIC亚型,ASIC1-4,加上两种交变的变异体ASIC1和ASIC2拼合方式,目前已知的共6种亚型。尽管质子是目前唯一证实的ASICs的活化剂,考虑到ASICs和MEC通道之间的同源性,加之感受神经元内高表达的ASICs,使研究者猜想这些通道在机械感受信号转导中的一定功能(Lewin和Stucky, 2000)。然后,染色研究显示ASIC各亚型沿神经纤维分布,而不是在神经末梢处有特异富集的分布;感受神经末梢的特异表达在传导酸刺激或者机械刺激时是必须的。尽管如此,免疫学研究发现很多Aβ纤维的神经末梢有免疫活性的ASICs,这和长期以来被人熟知的低PH不能引起机械感觉受体的阈值降低理论并不相符(Lewin和Stucky, 2000)。因此,Welsh等人(2002)猜想ASICs可能和MEC-4和MEC-10一样经目前尚未知的机制属多蛋白传导复合物,从而掩盖了这些通道的质子敏感性。
基因敲除小鼠的研究并不支持ASICs是哺乳动物机械感受转换器的说法,应用感受末梢神经细胞体模型,背根神经节神经元确有机械刺激电流的作用(Drew, 2004)。比较ASIC2和ASIC3无效突变小鼠的神经元和野生型的,根据细胞大小、动作电位时程和异凝集素B4(IB4)结合能力分类的各神经元亚群对机械刺激表现出截然不同的反应,与其表型相一致。其中,尤其是动作电位时程和机械感受敏感性之间有着惊人的联系。猜想低阈值机械感受受体对机械刺激电流表现出较快的适应,相反的是,相比于低阈值机械感受受体神经元,伤害性感受受体对慢或瞬时的适应电流反应的波幅要小。ASIC2和ASIC3无效突变小鼠和野生型小鼠的神经元在振幅和动力学方面无显著差异。钌红(辣椒素受体阻断剂)可以经电压依赖的方式阻断机械刺激电流,此作用在突变型和野生型之间程度相当。质子门控电流的分析显示,对野生型基因和ASIC2/3基因双敲除小鼠,绝大多数的低阈值机械感受受体不表现ASIC样电流特性而表现为对低PH敏感的持续电流。这些发现更加支持了还存在另一种离子通道对背根神经节机械感受传导起着重要的作用。Lazdunski的研究小组还研究了ASIC2基因敲除小鼠在听觉、皮下机械感受和内脏机械伤害感受的特性,其研究结果也未能对ASIC2在机械感受中的作用给出阳性的结果(Roza, 2004)。
2.瞬时受体电位通道(transient receptor potential channel, TRP)  果蝇(NOMPC or MAN)和秀丽隐杆线虫(OSM-9)突变体的实验都证实,瞬时受体电位通道(TRP)家族与机械感受受体相关。迄今为止哺乳动物中未发现有与NOMPC或者MAN密切同源的通道,但TRPV4与OSM-9有中等程度的同源性(26%氨基酸,Liedtke, 2003)。TRPV4在啮齿类动物中广泛表达,其中在肾脏表达最高,在心脏、肝脏、脑、睾丸等组织中也有较高程度表达,尽管该通道在感受神经元本身无表达,有趣的是发现它们在耳蜗、三叉神经节和Merkel细胞这些与机械感受相关的地方也有表达。在有低张刺激、脂质和适宜温度时,TRPV4门控的发生异源性表达。研究还发现相关的TRPV1通道也能被多种刺激门控开放,推测该通道可能为多种感受刺激的整合器。压缩小鼠尾巴测定伤害性感受阈值的尾压行为学研究发现TRPV4无效突变的小鼠阈值几乎为对照组的两倍,而von Frey细丝测定缩脚阈值两者相近。总之,TRPV4是否能直接被机械刺激激活或者参与了机械刺激原位的感受仍不清楚;Suzuki(2003)电生理学方式报道的惊人发现与DRG神经元中TRPV4的稀疏分布相矛盾。
除了TRPV4,TRPV1在膀胱机械感受和多囊蛋白中的作用也被研究,与TRP家族通道不太相关的是,TRPV1可能与有纤毛的肾脏上皮细胞的机械感知功能有关(Nauli, 2004)。Birder等人(2002)证实,TRPV1敲除的小鼠,尽管膀胱形态学明显正常,但在排尿反射和膀胱容量感知的脊髓信号传导上有缺陷。已知膀胱扩张能引发ATP释放,而TRPV1的缺失使扩张膀胱或低张肿胀的尿道上皮细胞所激发的ATP释放量减少。而且,用辣椒素刺激的体外培养的尿道上皮细胞能引发ATP的释放,提示TRPV1的激活是引起ATP释放的充分且必要的因素。目前尚无机构提出TRPV1能被机械刺激门控开放的报道,且TRPV1缺失不影响皮下机械感受(Caterina, 1997)。因此,TRPV1在此通路上的作用还有待进一步的研究;也许机械刺激由经化学介质(可能为脂质)的方式门控TRPV1的开放。从该角度对机械刺激的尿道上皮细胞进行电生理学分析可能是有益的研究方向。
多囊蛋白-1(PC-1)经调整G蛋白信号通路调节Ca2+通道和K+通道(Delmas, 2004),而PC-2是Ca2+通透性阳离子通道。两者皆有与TRP通道相似的膜拓扑结构,两者中任一基因突变可致多囊肾的发生。Nauli(2004)发现这些蛋白的正常功能对肾脏上皮细胞纤毛的机械感知至关重要。在PC-1功能障碍的动物,纤毛感知流体应力的改变引发的正常的细胞内Ca2+增加被削弱或消失;去除细胞外Ca2+能抑制野生型细胞的这种反应,采用针对PC-2细胞外结构域的抗体证实了Ca2+确实经此通道进入细胞。研究者猜想PC1(细胞外结构域较大)是机械感受器,而后再激活紧密伴随的PC-2通道。最后,TRPA1被认为参与了内耳初级机械感受(Corey, 2004);该通道也存在于少量的感受神经元,有可能也是机械感受部位。
3.化学介导的机械感受  血流改变时,内皮细胞释放一定数量的诸如NO、ATP、P物质等因子,Cockayne等研究者(2002)发现缺失P2X3受体的小鼠膀胱反射显著减弱,排尿次数减少,膀胱容量增大;还发现在支配膀胱的感觉神经上正常分布有P2X3受体。他们其后的研究显示膀胱扩张引发ATP的级联释放,P2X3敲除动物对膀胱扩张的感觉神经纤维反应性变差。Cook和McCleskey(2002)发现当角质化细胞和成纤维细胞在感觉神经元附近溶解时,ATP作用于P2X受体,神经元去极化。此发现提出了这样一种可能性:一些伤害性机械刺激可能经由损伤临近细胞和激活ATP释放激活伤害感受器。Nakamura和Strittmatter(1996)先前提出嘌呤受体P2Y1可能对触觉诱发的冲动产生有一定的作用。他们对爪蟾卵细胞表达的一些DGR cRNAs中进行表达克隆筛选发现了P2Y1,内部电流中外界缓冲液的囊泡刺激ATP的释放,激活该受体。
(三)温度感受器
一些TRP通道同时也是温度敏感性的,无论是对整个有机体还是体外培养的感觉神经细胞产生伤害性热觉产生反应的基础。这些通道表现出不同的温度激活阈值(TRPV1>43℃,TRPV2>52℃,TRPV3>36℃, TRPV4>27℃-35℃,TRPM8<25℃~28℃,TRPA1<17℃),且在初级感觉神经元和其他一些组织中有表达。更令人不解的是,对伤害性热觉的行为学反应在TRPV1无效突变的小鼠并不能抵消,其他的一些TRP通道更可能是通过一种协同方式共同决定着感觉神经元和皮肤对温度的感知(Peier, 2002; Woodbury, 2004)。
(四)电压门控通道
1.钠通道  哺乳动物神经系统的钠通道家族由一组10个结构相关的基因组成,长久以来人们熟知低浓度的钠通道阻滞剂有强有效的镇痛作用(Strichartz, 2002)。神经元兴奋性的研究、动物模型中各种通道亚型表达的方式分析以及基因敲除和反义研究证实了这些通道在炎症反应和神经病理性疼痛的作用。Na V1.8和Na V1.9这两种钠通道在外周神经系统特异性表达,绝大多数分布于伤害性感觉神经元,这些特异亚型已经备受关注,成为镇痛药物作用的靶点。Na V1.7存在于交感和伤害性感觉神经元,应用特异性伤害感受器敲除的小鼠证实此通道在炎性疼痛中具有关键性作用(Nassar, 2004)。Na V1.3这种胚胎性通道和一种β亚型(β3)在某些神经病理性疼痛时的DRG神经元表达上调。
Na V1.3在成人的中枢神经系统大量表达,在成人外周神经系统正常也有低量的表达。轴索断裂(axotomy)或其他形式的神经损伤可引起感觉神经元而不是初级运动神经元Na V1.3和相关的β3亚单位再表达(Waxman, 1994)。这种现象无论在体外还是在体实验中都能被高浓度的胶质源性神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF)逆转,已知Na V1.3能从非激活状态快速恢复(Cummins, 2000)。轴索断裂诱发受损神经元中河豚毒素敏感性(TTX-S)钠通道的快速激活,该现象也能被GDNF和神经生长因子(nerve growth factor, NGF)抑制(Cummins, 1997, 2000)。GDNF抑制Na V1.3表达的同时,异位动作电位的产生减轻,CCI模型所致的热痛觉和机械痛觉相关的行为学改变也得到缓解(Boucher, 2000)。而且,实验性脊髓损伤背根的广动力范围伤害性感受神经元中的Na V1.3表达上调;同时伴随着这些神经元的高兴奋性和疼痛。反义敲除脊髓损伤动物的Na V1.3能减轻背根神经元的高兴奋性和疼痛相关行为(Hains, 2003)。因此,这些研究提示,Na V1.3再表达在增强神经元兴奋性和脊髓或神经损伤后的神经病理性疼痛中有着重要的作用。
Na V1.8主要表达于伤害感觉神经元(Djoihri, 2003),决定细胞动作电位去极化阶段的钠离子流主要经由该通道。此通道的功能性表达被炎性介质包括NGF所调节,反义研究和基因敲除研究支持该通道在炎性疼痛中的作用(Akopian, 1999)。反义研究还提示该通道在神经病理性疼痛形成中的作用(Lai, 2002),Na V1.8突变的小鼠表现出异位动作电位传导扩布缺陷(Roza, 2003),然而,这些小鼠的神经病理性疼痛行为在较早的时间点表现正常。
膜联蛋白(一类被钙离子活化后可与膜磷脂结合的蛋白,参与膜转运及膜表面其他一系列依赖于钙调蛋白的活动)Ⅱ/p11与Na V1.3结合,促进细胞膜功能性通道的插入(Okuse, 2002),可能提供了能调节Na V1.8表达和感觉神经元中Na V1.8流水平的作用靶点。感觉神经元上还有Na V1.9表达(Dib-Hajj, 2002);它决定了持续的钠离子流,在激活与稳态失活状态间有一定的重叠,因此很可能决定了激活的阈值(Baker, 2003),提示阻断Na V1.9对治疗疼痛可能有效。尽管正常水平Na V1.9的表达依赖于NGF或GDNF的供给,由于缺乏Na V1.9突变以及选择性阻断剂,目前尚无充分的数据证明该通道在疼痛状态中的作用(Cummins, 2000)。有证据显示炎性介质能经由G蛋白耦联机制上调Na V1.9通道的功能性表达。现有的一些研究结果使钠通道备受关注,成为镇痛药物作用的靶点,但特异性Na V1.3、Na V1.7、Na V1.8和Na V1.9拮抗剂目前尚未接受临床测试。
    2.钾通道  钾通道对神经元兴奋性也有着重要的作用,神经病理性疼痛的动物模型中钾通道在转录水平收到不同程度的调控。Ishikawa等人(1999)应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)技术发现在CCI疼痛模型中,同侧DRG的Kv1.2,1.4,2.2,4.2和4.3的mRNA水平在术后3天时下降至对侧的63%~73%,7天时下降至34%~63%;并且,Kv1.1mRNA水平在7天时下降至约对侧的72%,而Kv1.5,1.6,2.1,3.1,3.2,3.5和4.1的mRNA水平在任何时候都无显著变化。有趣的是,在DRG上的这些Kv通道中,只有Kv1.4似乎是小直径感觉神经元唯一表达的通道,且在神经病理性疼痛Chung模型(脊神经选择性结扎)中该通道表达大大减弱(Rasband, 2001)。Passmore等人(2003)的研究证明,KCNQ钾离子电流(M流)在决定痛阈上也有一定的作用。在大鼠神经病理性疼痛和炎性疼痛模型中,瑞替加宾(一种抗癫痫药)增强了M流,减轻了伤害性感受传入脊髓背根。
    3.钙通道和神经递质释放(transmitter release)  大量证据证明电压门控的钙离子通道在神经病理性疼痛的发病机制中的重要作用,各种各样的药物作用于钙通道亚类而发挥有效的镇痛作用。N型Cav2.2通道突变的小鼠在受到机械和热刺激后神经病理性疼痛行为明显减轻。有两种治疗神经病理性疼痛的高效镇痛药选择性作用于钙通道亚型:蜗牛毒素奇考诺肽阻断Cav2.2-α亚单位,广泛使用的加巴喷丁与α2δ钙通道亚单位有高度亲和性(Gong, 2001)。电压门控钙通道仅包含一个α亚单位,和钠通道在结构上有一定的同源性,但其他相关的附属亚单位则要复杂得多。功能性的钙通道复合物主要包含以下5种蛋白结构:α1(170 kDa),α2(150 kDa),β(52 kDa),δ(17~25 kDa)和γ(32 kDa)。
加巴喷丁和脑组织中的α2δ1位点有高度亲和性。有趣的是,神经病理性疼痛时α2δ1上调与加巴喷丁敏感度有良好的相关性(Luo, 2002),提示α2δ1亚型很可能是加巴喷丁的作用位点。并非所有发生痛觉超敏的神经病理性疼痛动物模型中都有α2δ1的上调,Luo(2002)比较了大鼠DRG和脊髓中α2δ1的表达水平,和加巴喷丁对机械神经损伤(CCI,脊神经横断或结扎)发生痛觉超敏,代谢性疾病(糖尿病)或化学神经病变(长春新碱神经毒性)治疗敏感性,所有类型的神经损伤均发生了痛觉超敏,但DRG和(或)脊髓α2δ1亚型表达上调和对加巴喷丁敏感仅发生在机械损伤和糖尿病神经病变中。此研究结果可能部分解释为何加巴喷丁对某些类型的神经病理性疼痛患者无效。
Saegusa等人(2002)关于Cav2.2基因无效突变小鼠的特性研究进一步的支持钙通道作为镇痛药物作用靶点的看法。尽管Cav2.2分布广泛,已有Seltzer模型的转基因小鼠证实了在炎症反应和某些特殊的神经病理性疼痛时的不足,这些突变小鼠的热痛阈值和机械痛阈值异常的稳定。Cav2.2在慢性疼痛中的作用和一种已知的N型钙通道阻断剂作用相一致,奇考诺肽,一种来自海螺的毒素,高度亲和的阻断了Cav2.2通道,被发现对动物模型和人类有镇痛作用。鞘内注射奇考诺肽能剂量依赖的阻断已存在的热痛觉过敏,对已存在的机械痛觉超敏也能可逆的阻断。在此急性疼痛模型中,鞘内给予奇考诺肽比鞘内吗啡更有效,作用时间更长,但副作用也增加,还不能用于临床。
    (五)感觉神经元作为组织损伤的继发感受器
越来越多的证据显示非神经细胞在组织损伤时能释放各种介质,影响到痛阈的改变和痛觉的感受。因此,巨噬细胞和小胶质细胞表达P2X受体在神经病理性疼痛的发生中有作用(Tsuda, 2003)。类似的,敲除感觉神经元温度敏感TRP受体的转基因小鼠,主要表型效应丧失,提示角蛋白细胞还有一些其他热敏感通道与感觉神经元上的受体发生间接、一致的信号传递关系(Chung, 2003)。随着外周痛觉机制的继续深入研究和作用于外周靶点的新型镇痛药物的开发,相信有着更广阔光明的未来。
第四节 慢性疼痛的发生机制
   慢性疼痛是人们就诊最多的原因之一,发生率20%~45%,而且需较长时间就诊和治疗。据一项美国统计表明,美国2.9亿人口,慢性疼痛人数约8 600万人,造成经济损失900亿美元/年。英国5 900万人口,有2 400万慢性疼痛人数,每年经济损失200亿美元。加拿大3 100万人口,慢性疼痛人数1 400万,经济损失100亿美元/年,所以疼痛既是一个很大的健康问题,也是社会和经济的问题。
一、慢性疼痛的发生机制
  除伤害感受性疼痛的基本传导调制过程外,慢性疼痛的发生还表现出不同于急性疼痛的特殊发生机制:
1.脊髓敏化的形成 伤害感受器被反复慢性刺激促使脊髓背角细胞发生病理变化,胶质细胞等合成新的神经递质,如内皮素1,通过内皮素受体亚型的作用并对原有递质EAAS、SP、CGRP等发生调制,导致脊髓背角整合。
2.受损神经异位电活动  慢性疼痛常表现为在组织损伤愈合后的持续性疼痛。神经损伤导致神经元的异位电活动是痛觉异常的生理基础。神经损伤引起的痛觉异常通常与神经损伤方式有关。横断性神经损伤可能在中枢残端形成神经瘤状结构,这是由于轴突运输的正常通道受到破坏,来自胞体的轴浆和其他活性物质被无序堆积在残端而形成神经瘤。此种情况下,虽然受损器官的末梢感受器不能诱发任何疼痛,但患者会感到神经的原靶器官自发产生幻肢痛或自发性疼痛。然而,选择性地损伤有鞘纤维而保留传递痛觉信号的C类纤维,则表现为自发性疼痛和感觉倒错,而损害性刺激损伤神经支配的感受器则诱发出痛觉过敏、痛性感觉异常。神经损伤诱发异位电活动的发放形式与正常神经末梢受刺激产生的传入活动具有明显的差别,受损神经可以在无任何外部刺激的条件下产生高频簇状放电,导致痛觉过敏和感觉异常。
3.痛觉传导离子通道和受体异常  在慢性疼痛过程中,痛觉传导离子通道和受体发生异常变化。神经损伤区及其DRG神经元对离子通道药物的敏感性明显高于正常神经。神经轴突的钠离子、钾离子、钙离子通道都可能发生异常表达和异位分布,大量的异位和自发的非编码传入放电,促使痛觉过敏和感觉异常。慢性疼痛促使谷氨酸盐释放,并激活NMDA受体,导致神经细胞与其他不参与疼痛传导的细胞建立新的联系,在大脑不同区域建立的新联系使疼痛的定位和机体自身镇痛过程变得更为复杂,从而引起慢性疼痛感觉的扩散、泛化以及痛觉皮区分布界限的紊乱。慢性神经病理性疼痛时,交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质和前列腺素等,使传入神经敏感化;也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元,形成痛觉过敏,甚至发生感觉超敏(allodynia)现象。
4.中枢神经系统重构  慢性疼痛的“疼痛记忆”表现为损伤治愈后疼痛信号依然持续存在。这种“疼痛记忆”并非心理性因素的结果,而是具有中枢神经系统重构的病理基础。“疼痛记忆”将进一步加重慢性疼痛对患者认知行为和精神心理的损害。
二、脊髓损伤后的幻觉痛发生机制
  脊髓损伤后的幻觉痛是脊髓损伤所致的多种慢性疼痛中的一种,指患者感觉发生于损伤平面以下已丧失皮肤痛觉区域的疼痛,又称中枢性疼痛。1917年 Riddock首次观察到脊髓损伤后的幻觉痛现象。在身体想象理论、激惹理论、心理因素与疼痛的双向作用及中枢兴奋性改变等多种发生机制学说中,大多认同Bedbrook和Melzack提出的中枢兴奋性改变学说。脊髓损伤后感觉传入的缺失促使脑干下行抑制系统的抑制作用减弱(或丧失),激活损伤前大脑对痛觉记忆的神经基质,使由躯体感觉、内脏感觉及交感神经等传入系统传来的非伤害性刺激触发的神经元池长时间异常疼痛放电模式,传入到皮层引起痛觉。在脊髓损伤幻觉痛的发生中,除中枢兴奋性改变外,也发生类似周围神经损伤后所发生的痛觉受体重新分布及敏化现象。痛觉受体过度表达及兴奋阈值降低(痛觉敏化),临床表现为自发持续性麻木痛。
(徐建国 谢蔚影 刘小明)
参考文献
1. Carpenter KJ, Dickenson AH. Molecular aspects of pain research. Pharmacogenomics J. 2002;2(2):87-95.
2. Cervero F, Laird JM. Understanding the signaling and transmission of visceral nociceptive events. J Neurobiol. 2004;61(1):45-54. Review.
3. Craig AD. Pain mechanisms: labeled lines versus convergence in central processing. Annu Rev Neurosci. 2003;26:1-30.
4. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth. 1995 ;75(2):193-200.
5. Hunt SP, Mantyh PW. The molecular dynamics of pain control. Nat Rev Neurosci. 2001;2(2):83-91.
6. Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994;117 ( Pt 3):579-91.
7. Ren K, Dubner R. Descending modulation in persistent pain: an update. Pain. 2002;100(1-2):1-6.
8. Salter MW. Cellular neuroplasticity mechanisms mediating pain persistence. J Orofac Pain. 2004;18(4):318-24.
9. Watkins LR, Maier SF. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(12):973-85.
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:52:03 | 显示全部楼层
第二章  疼痛的分类
疼痛医学是一个涉及多学科多领域的知识体系,合理而扼要的疼痛分类法不仅对理解这一庞大而复杂的体系有着提纲挈领的作用,而且对正确的评估和治疗疼痛起着重要的指导作用。因而自疼痛学发展至今,国内外学者已从不同角度对于疼痛的分类提出了诸多观点。结合多年基础研究与临床实践的经验与理解,我们尝试对疼痛的分类作一更深入的总结和剖析,与读者共享。
第一节          疼痛的定义
对疼痛下定义一直是个困难而广受争议的问题。1979年,国际疼痛研究协会(international association for the study of pain, IASP)对疼痛提出了以下定义:“与组织损伤和潜在的组织或类似的损伤有关的一种不愉快的感觉和情绪体验”。1994年,根据对疼痛内涵的进一步理解,疼痛的定义又有了更多的注释。IASP认为,对于大多数人群,组织损伤是疼痛定义的“金标准”。但人们也认识到,没有组织损伤或组织损伤愈合以后,疼痛仍然可能存在,疼痛有时还受情绪等心理因素影响。因此在对疼痛概念的进一步论述中认识到,疼痛与神经系统内组织损伤信号的传导并不等同,所以心理因素也不能完全从客观的疼痛指标中剔除。
换言之,疼痛通常带有比较强的主观性,即每个人的体验和表达都是不同的。因而定义疼痛时,也应该考虑两个问题:①大面积的组织损伤可能没有或只有轻微的疼痛;②疼痛可能没有组织损伤。所以IASP进一步提出,同样的损伤可能引起不同的疼痛感受,并认为这可能和以下因素有关:①产生疼痛的不同病理情况;②心理活动;③与疼痛有关的情绪变化如抑郁、焦虑或充满希望、乐观;④文化背景的影响,决定了患者是否能忍耐。
理解疼痛如何来分类有助于提供有效的评估和治疗方法。但是至今尚无一个被广泛认可的疼痛分类方法。目前最常用的分类方法是根据疼痛的持续时间划分。正如Gatchel所述,时间分类可较好的帮助理解生物心理因素对疼痛的作用,以及指导评估和治疗。但值得注意的是,简单的时间分类往往忽略了其他一些因素,如急性反复发作的疼痛(间歇性急性疼痛),进而忽略了与疾病进展有关的因素,如肿瘤和COPD。在此我们首先从病程发展的角度来讨论常规分类的急性和慢性疼痛。
第二节  疼痛学相关的名词和术语
疼痛术语的名词表最早出现在1979年第6期的Pain杂志上,在此前,很多名词业已存在并被广泛使用,如其中之一“异常性疼痛”已在疼痛和其他杂志的栏目中迅速应用。这些术语现已被翻译成多个语种。在1982年第14期Pain杂志中又对这些名词作了补充。此后数十年,IASP和其他学科的众多专家和学者又对其进行了多次的修订和完善。
这些术语及其定义的目的并非为提供一份综合性的词汇表,而是为在疼痛研究领域的不同学科成员间提供一份尽可能规范化的术语名词。该表按字母顺序排列,除应用于疼痛研究领域外,主要用于体表相关的感觉领域,而特殊感觉并未包括在内。
另外,值得强调的是定义这些术语的内涵在于其目的并非是用于试验研究或生理学、解剖学等某些基础学科,而更主要是为用于临床医疗实践的发展需要。鉴于语种不同所造成的翻译限制,在此介绍一些常用的疼痛学名词和术语。
1.痛觉异常或触摸痛(allodynia)  正常情况下不产生疼痛的刺激引起的疼痛。常常出现在神经系统损伤的患者,触摸、轻微的按压都能引起痛觉。Allodynia改变了感觉的性质,正常的感觉被感知为痛觉。另一种痛觉异常-痛反应过度或痛觉过敏(hyperalgesia)则是一种痛反应的放大,性质却未发生改变。而allodynia的刺激-反应的性质发生了改变。
2.灼痛(causalgia)  神经损伤后出现的一种持续的烧灼样痛、痛觉过敏、痛反应过度等异常表现,通常伴有血管运动功能以及后期的皮肤外观改变。
3.中枢痛(central pain)  由于中枢神经系统的原发性损伤或功能异常所引起的痛觉异常。
4.感觉不良(dysesthesia)  自发的或诱发的一种不舒服的异常感觉。广义的感觉异常还应该包含痛觉异常和痛反应过度。
5.痛反应过度(hyperalgesia)  是对一种阈上痛刺激产生过度的痛反应,刺激-反应模式不变。而痛觉异常(allodynia)则是对正常的阈下刺激产生痛感觉。
6.感觉过敏(hyperesthesia)  对刺激产生过度的痛感觉,这种刺激不包含各种特异性刺激。hyperesthesia包含了allodynia 和hyperalgesia两种性质不同的痛觉异常,可以是痛阈降低,也可以是痛反应增强。
7.神经痛(neuralgia)  疼痛沿着神经分布,具有阵发性特点,但并不能和阵发性疼痛相等同。
8.神经病理性疼痛(neuropathic pain)、神经源性疼痛(neurogenic pain)  均指起源于或因神经系统原发性损伤或功能异常而引起的疼痛,根据损伤的神经系统部位不同又可分为中枢痛和外周痛。使用神经源性疼痛这一名词是因为关于这方面的定义目前十分混乱。
9.神经病变(neuropathy)  单个神经的病理改变或功能紊乱称单神经病变,若发生于多支神经或多种单神经元病变,分布呈双侧或弥散则称为多神经病变。神经炎(neuritis)是神经病变中的特例,目前专指影响神经的炎症性过程。神经病变并非涵盖了所有的神经病变如神经失用症、神经断伤、神经切断,及一过性损伤如击打、牵拉、癫痫样放电。
10.伤害性受体(nociceptor)  对一种伤害性刺激(或一种如果长期存在便具有伤害性的刺激)特别敏感的受体,应尽量避免使用“痛受体”(pain receptor)或“痛通路”(pain pathway)等不规范名词。
11.损伤刺激(noxious stimulus)  是对组织产生损伤的一种刺激。
12.疼痛(pain)  与实际或潜在的组织损伤相联系的一种不愉快的感觉或情感体验。注:不应忽略失去语言表达能力的个体对疼痛的感知体验和镇痛需求。疼痛是主观的,每个人都是通过以前受伤的生活体验来学习这一名词的,生物学家认为引起疼痛的刺激对组织是有损伤的,因此,疼痛是与实际或潜在的组织损伤相联系的一种不愉快的感觉或情感体验。毫无疑问,它是身体感觉的一部分,但总是不愉快的,因而也是一种情感的体验。与疼痛相似,但并非不愉快的那些情感如瘙痒,则不应被称之为疼痛。而不愉快的感觉异常如感觉减退,可能有疼痛但并非必须,因为从主观而言,它们不具备疼痛常见的特征。
关于缺乏组织损伤或病理原因的条件下发生的疼痛亦有很多报道,但通常这些疼痛的发生存在心理因素的原因。仅凭患者主诉我们无法将这种感觉同损伤引起的疼痛区分开,如果患者认为这种感觉是疼痛,并且如果患者以一种与表达组织损伤造成的疼痛同样的方式来表达这种感觉,那么这种感觉就应该被认为是一种疼痛。这一定义避免了将疼痛与刺激混淆。由伤害性刺激诱发的伤害性感受器或伤害性传导通路的活化并不是疼痛,而只是一种心理状态,尽管我们可能认为疼痛大都有身体上的病因。
13.痛阈(pain threshold)  疼痛的最小感知体验是可以被辨识的。传统上的阈值定义正如从前定义的那样,痛阈是感知疼痛的最小刺激强度。但正确的定义应该是患者自身的真实体验,而不是外界测量的刺激强度,大多数疼痛研究人员都普遍用刺激来定义痛阈,但应避免使用这种方法。然而阈刺激仍然是可以被辨识和测量的。在身心医学中,阈值被定义为50%的刺激能被辨识的水平,按照此定义,痛阈应该是50%的刺激被感知为疼痛的水平。如果这种刺激未被感知,痛阈就不能作为疼痛的一种测量手段。
14.疼痛耐受水平(pain tolerance level)  能承受疼痛的最高水平。和痛阈一样,疼痛耐受水平是个体的一种主观体验,而通常对刺激强度的测定仅反映疼痛耐受水平上的刺激,而不反映疼痛耐受水平本身。因而与痛阈相同,疼痛耐受水平存在同样的争议,即不应按外部刺激来对之进行定义。
15.感觉异常(aresthesia)  一种不正常的感觉,自发或诱发的,应对比区别于感觉减退。经过广泛讨论后,目前推荐接受的定义是,感觉异常被用于描述那种并非不愉快的非正常感觉,而感觉减退主要用于描述那种不愉快的非正常感觉。对感觉异常的定义也暗示了这种自发或诱发的感觉是不期望的,因而从某种程度而言,感觉异常也泛指所有不正常的感觉,其中包括感觉减退。但反之则不行,因为感觉减退并不包括所有异常感觉而仅指那些不愉快的感觉。
第三节  病程发展角度的分类
根据疼痛的持续时间以及损伤组织的可能愈合时间可以将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛相对通用的定义为:与组织损伤、炎症或疾病过程相关的,持续的时间较短(通常短于3个月)的一种疼痛类型。如蜜蜂的蜇痛、刀刃的刺痛、分娩的产痛等。急性疼痛通常是组织损伤的标志,促使个体采取适应性或保护性的行为,如患肢制动、就医诊治等。因而在大多数情况下对机体具有保护作用,此外急性疼痛中组织损伤和疼痛体验往往存在一一对应关系,随着损伤组织的痊愈,疼痛也随之消失。
与急性疼痛相对应,慢性疼痛被定义为组织损伤痊愈后依然持续存在的、或者持续时间超过3~6个月的一种疼痛类型。如癌性疼痛、纤维肌痛、带状疱疹后遗神经痛等。两者在时间、病因、预后、治疗等方面均存在很大差别(表2-1)。但是慢性疼痛可以根据病变的病理改变不同,时间限制有所不同。带状疱疹因为受损的神经和支配的皮肤在3个月左右便基本愈合,因此急慢性疼痛的划分可以3个月为界限进行划分。
表2-1  急性疼痛和慢性疼痛
急性疼痛                                慢性疼痛
持续时间短暂(<3个月)                持续时间较长(≥3~6个月)
病因明确                                病因可能不明
可估计预后                              常规应用镇痛药物治疗
预后不明                                需多学科综合治疗

尽管如此,从病理发展的过程来看,这两种疼痛其实是连续病理过程的两个阶段。理解疼痛如何从急性疼痛转归为慢性疼痛,以及除了组织损伤外造成疼痛慢性迁延的因素非常重要。基础研究发现神经元内新基因的表达在组织损伤后20分钟内即被启动,而这正是中枢神经系统内神经元敏化与重塑的基础。慢性疼痛模型如神经结扎约在1天内即可触发长期的行为学和组织学改变。最新的临床研究表明,急性疼痛可以快速发展为慢性疼痛。新生儿足部产伤可增加其对触摸和环境的局部敏感性,并可能与数月后免疫接种时过激的行为学反应相关;在成人,已证实几乎各部位的手术,在围术期,如给予良好的镇痛措施可降低其对镇痛药的需求并改善术后几个月的功能状态。也证明了根据急性带状疱疹患者的疼痛强度和治疗开始时间及治疗效果,可预计其以后发展为带状疱疹后遗神经痛的可能性。这些观察结果说明了损伤后数小时内即可触发长期的持续性疼痛发生的生物学和心理学基础。
因此,急性疼痛应被视为一个由组织损伤触发的广泛而持续伤害性的和行为学的链式反应的初始阶段。此链式反应可能在时间和空间上产生进一步放大,但通常会在几周内消失。如果对疼痛反应的抑制机制并没有和放大机制同时启动,那么任何微小的损伤都可发展为慢性疼痛。短暂的组织损伤几个月后机体的反应可能在损伤发生的当天就已经被决定了。正如其他复杂的动态系统一样,在损伤初期,不同的受伤个体以及伤害性刺激在强度、性质、种类方面的差异可造成这一链式反应发展的各个方面发生很大差异。Jones描述了急性组织损伤所引发的链式反应模式图(图2-1),反应的结果可导致慢性疼痛的发生。
刺激(急性组织损伤)

                                       
神经递质释放        谷氨酸、天冬氨酸
        脑啡肽
胆囊收缩素 神经肽Y         

        P 物质、降钙素基因相关肽
        强啡肽
血管活性肠肽 钙离子       

                                       
电生理学反应        兴奋性突触后电位
        痛觉感受器敏化
         
                         上扬现象
         
                                       
细胞内应激反应         钙离子
        c-fos
?bcl-2
 
        NO 合酶
        c-jun
?bax
 
        蛋白激酶C
                          
                                       
组织结构的变化                                出芽
         
                                  重塑
         
                                  ?细胞凋亡
 
                                       
神经心理学反应                  感知                      烦躁易怒        痛苦        痛觉异常 功能损害
                 转移                                 慢性疼痛综合征**
                 回避                                  生活质量下降
        -3  -2  -1    0       1        2           3       4             5      6          7      8
        (秒)*        (分)                 (时)                   (天)        (月)        (年)
* 秒时间段取对数运算值  **IASP关于慢性疼痛综合征又作了进一步的分类(参附录)
图2-1  急性组织损伤引起的链式反应
与上述病理过程的发展变化相对应,Gatchel根据疼痛患者临床的病情发展将急性疼痛向慢性疼痛转归分为3个阶段(图2-2)。 从这3个阶段的病情演化可以看出,在急性疼痛期,组织损伤与对个体所造成的伤害后果基本相等,但随着疼痛的持续和发展,心理素质、社会关系、人格特征或原有基础疾病等诸多因素的卷入已使造成伤害的病因并不再单纯局限于组织损伤,而这一点也是病程发展至慢性疼痛期时病因复杂、需要多学科综合治疗的基础。


















图2-2  急性疼痛向慢性疼痛的转归


目前,人们已发现并认识到伤害性信号能对个体造成重要的生理影响(麻醉状态下这种影响仍存在),对患者疼痛的早期控制能改善急性疼痛的发展与其转归。因而当今针对急性疼痛的治疗研究也迅速发展起来。 新兴的疼痛治疗措施包括一些新的分子靶点、程序给药、针对损伤的外周位点或中枢传导通路的药物治疗、及多种药物的联合应用以及超前镇痛理念等,这些新兴的治疗方法的应用使临床医师可以将组织损伤与原本连续发生的伤害性的行为学的链式反应中止下来,从而有效减少了慢性疼痛的发生,大大提高了临床疗效。


第四节  发病部位的角度分类
基于疼痛产生的部位不同可将疼痛分为躯体痛、内脏痛和非特异性疼痛3种类型。躯体痛和内脏痛不仅产生的部位不同,产生的机制也不尽相同,因此治疗也有很大的差异(表2-2)躯体痛是由体表(皮肤组织)或深部组织(骨骼肌肉组织)的痛觉感受器受到各种伤害性刺激所引起,前者又称为浅表躯体痛,后者称为深部躯体痛。躯体痛的常见原因有术后切口痛、肿瘤骨转移等。内脏痛是由于渗透、压迫、牵拉,或扭转胸、腹、盆腔脏器导致这些部位的痛觉感受器活化而引起的疼痛,常见原因包括肠梗阻、盆腔炎等。
表2-2  疼痛的分类及各种疼痛的特点
        浅表躯体痛        深部躯体痛        内脏痛
伤害性感受器的位置        皮肤、皮下组织、黏膜        肌肉、肌腱、关节、筋膜、骨骼        内脏
刺激种类        外界机械、化学、温度刺激、皮肤疾病        过度牵拉、机械损伤、压迫、缺血、炎症        器官牵张、肌肉痉挛、收缩、缺血、炎症
感觉定位        精确定位        定位弥散或放射,有体表牵涉痛        定位模糊,有体表牵涉痛
刺激性质        锐痛、刺痛或灼痛        通常是钝痛或抽筋        深部痛或锐刺痛,常牵涉到一定皮区
相关症状和体征        皮肤触痛、痛觉过敏、异常性疼痛        皮肤触痛、反射性肌痉挛、交感兴奋        恶心、呕吐、不适、出汗、触痛、反射性肌痉挛*
临床病例        日光、高温或化学物质的灼伤,皮肤的切割伤或挫伤        关节炎、肌腱炎、筋膜炎        疝气、阑尾炎、胰腺炎、消化性溃疡、尿潴留
* 急性内脏痛常伴有自主神经系统的症状。
值得一提的是,深部躯体痛和内脏痛中还存在着体表的牵涉痛(referred pain),疼痛的感知部位位于远离病变关节或内脏脏器的体表部位,如心绞痛时疼痛可牵涉至左上肢,胆囊炎时可出现右肩部的牵涉痛,颈椎小关节退行性变的肩背痛或上胸背痛、腰椎小关节退行性变的腰背痛和臀部疼痛等。牵涉痛的产生可能和脑内对内脏感觉信息缺乏专一的传导通路、脑内传递内脏信息的感觉神经元与传递皮肤肌肉信息的感觉传导通路发生交汇有关,因而大脑将来自内脏的信息错误地诠释为来自皮肤和肌肉,此现象被称为“汇聚性内脏-躯体感觉输入”,是内脏牵涉痛发生的神经学基础。
除躯体痛和内脏痛外,其他所有原因不明的疼痛皆可划归为非特异性疼痛,这种疼痛的产生与心理、社会因素的关系密切,随着现代社会生活节奏的加快,工作压力的增加,这种病例亦相应增多,其主诉症状明显但却常无阳性体征,多见于抑郁症或焦虑症患者。但在非特异性疼痛的诊断前,必须谨慎的排除一些原发病的存在,以免耽误一些严重的原发病诊治。

第五节  病理生理学角度分类
从病理生理学角度分析疼痛的发生机制,可将疼痛划分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。这种划分的优点在于可从更深层次的视角来理解各种疼痛,为治疗提供依据。
伤害性感受是由伤害性刺激激活和致敏伤害性感受器如Aδ和C类神经纤维而引起的一种生理反应,疼痛是人类对伤害性感受的知觉。但是,疼痛的本质是一种比单纯伤害性感受更为复杂的现象。
从疼痛产生的病理生理过程来看,疼痛可分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。
1.伤害性疼痛  是对组织损伤产生的一种病理生理过程,组织损伤产生的各种介质如H+、前列腺素、缓激肽、5-羟色胺、腺苷等,刺激感觉神经末梢,使各种末梢感受器敏化,导致沿着神经纤维传导各种痛信号,引起痛感觉。
2.神经病理性疼痛  与伤害性疼痛不同的是,神经病理性疼痛通常没有组织损伤,往往是中枢或外周神经系统神经损伤或损伤后功能紊乱引起的疼痛。如带状疱疹愈合后神经系统功能紊乱的存在,导致后遗神经痛的迁延不愈,脑卒中后导致中枢性疼痛的出现。
神经病理性疼痛因为其产生的机制较复杂,外周组织损伤或外周神经系统损伤时,反复的刺激信号传入导致脊髓和脊髓以上的中枢神经系统出现一系列后链式反应,引起神经系统的形态学和功能也出现一系列异常,如神经递质的合成和释放方式改变、中枢神经系统的某些功能出现下调和上调(如抑制性系统的下调、兴奋性系统的上调)等。还有报道发现抑制性中间神经元的数量和形态也会发生改变,功能也相应出现变化。这些中枢神经系统结构和功能的改变在外周组织损伤愈合后或外周神经损伤愈合后仍然存在,使得神经病理性疼痛成为一种长期存在的痛感受。此外,与伤害性疼痛不同的是,神经病理性疼痛的治疗较之前者的治疗要困难得多,预后也不尽如人意。
为更好地说明两者间的联系和区别,可用图2-3表示。
换言之,伤害性疼痛是机体对伤害性刺激一种正常的功能性反应,并且疼痛的感知与刺激的强度之间通常有密切的联系,因而伤害性疼痛是机体对潜在的组织损伤一种保护性指示信号。而神经病理性疼痛是“由于神经系统的原发性损害或功能障碍所引起的疼痛” (IASP的定义),它可由外周至中枢神经系统各个水平上的病理变化引起(如创伤、缺血、感染)或继发于进行性的代谢性疾病、感染性疾病和结构紊乱(如糖尿病、淀粉样变性、人类免疫缺陷病毒感染和神经卡压等)。
图2-3显示在正常的中枢神经传导系统中“健康”的伤害性感受器被激活后表现的疼痛生理过程。组织炎症可致敏外周和中枢痛觉传导通路而引起伤害性疼痛。正常情况下,全部过程都保持在生理性疼痛的范围内,然而在一定条件下,一个伤害性状态可以进展为病理性神经病变状态。传入神经纤维可以因异位放电而激活,异常的结构变化可以发生在脊髓背角(中枢重塑)。在疼痛的传导和相互作用中,生理状态和病理状态在外周和中枢之间可以相互影响。












图2-3  伤害性疼痛和神经病理性疼痛

在伤害性疼痛向神经病理性疼痛的发展演化过程中,中枢敏化或重塑机制扮演了重要的角色,它解释了为什么神经病理性疼痛的症状总与刺激的强度不成比例(如痛觉过敏或异常性疼痛),为什么在伤害性刺激去除或损伤组织痊愈后疼痛却依然存在(如持续性疼痛)。在此,我们可通过表2-3对神经病理性疼痛的特征和种类作一总体的理解和把握。

表2-3  神经病理性疼痛的特征和种类
        疼痛性单神经元病变或多神经元病变        去传入神经痛        交感神经依赖性疼痛*        中枢痛
定义        沿一支或多支受累神经支配区域分布的疼痛        由于失去传入神经冲动而产生的疼痛        交感神经系统的持续活化所产生的疼痛        由中枢神经系统的原发损害或功能障碍引起的疼痛
                               
疼痛的特征和相关症状        &#8226;持续的、深部的灼痛,刺痛或肿痛
&#8226;阵发性刀割样疼痛
&#8226;异常皮肤敏感性        &#8226;性质:灼痛、刺痛、痉挛、压榨痛
&#8226;痛觉过敏
&#8226;感觉迟钝
&#8226;其他异常感觉        &#8226;性质:灼痛、跳痛、压榨痛、枪击样疼痛
&#8226;异常性疼痛
&#8226;痛觉过敏
&#8226;自主神经系统功能失调相关症状和营养障碍        &#8226;性质:灼痛、麻木、针刺痛、枪击样疼痛
&#8226;自发痛或诱发痛
&#8226;±感觉缺失
&#8226;痛觉过敏
&#8226;感觉迟钝
                               
来源        &#8226;代谢性疾病(如糖尿病)
&#8226;毒素(如乙醇、化疗)
&#8226;感染(如HIV、带状疱疹)
&#8226;创伤
&#8226;压迫(神经卡压)
&#8226;自身免疫性或遗传性疾病        &#8226;外周神经、神经节、或神经丛的损伤
&#8226;中枢疾患或损伤        &#8226;外周神经损伤(如CPRSII)
&#8226;传出神经(运动)交感化
&#8226;神经受循环儿茶酚胺的持续刺激

        &#8226;缺血(脑卒中)
&#8226;肿瘤
&#8226;创伤(脊髓损伤)
&#8226;瘘管
&#8226;脱髓鞘
                               
临床疾病        &#8226;糖尿病神经病变
&#8226;乙醇性神经病变
&#8226;带状疱疹后遗神经痛
&#8226;腕管综合征        &#8226;幻肢痛
&#8226;乳腺切除术后痛        &#8226;CRPS
&#8226;幻肢痛
&#8226;某些代谢性神经病变        &#8226;脑卒中后遗痛
&#8226;某些肿瘤性痛
&#8226;多发性硬化相关性疼痛
*交感依赖性疼痛是一种疼痛的机制而并非诊断,它和多种疼痛类型相联系,但也可作为一种独立的疾病。
对于疼痛的分类的探讨,不同的学者,不同的视角,各有千秋。本文从病程发展、发病部位、及病理生理三个角度对疼痛种类加以划分,力求以简明文笔对疼痛的本质作一深入的诠释,以期有助读者对疼痛学的理解和提高。
(杜冬萍  杨美蓉)
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:53:50 | 显示全部楼层
第三章  疼痛的诊断和强度评估
第一节 疼痛诊断的思路和内容
对于任何疾病,诊断是治疗的前提和基础。1999年在维也纳召开的第九届世界疼痛大会上首次提出“疼痛不仅仅是一种症状也是一种疾病”。因此,任何疼痛也一样需要明确原因和诊断,才能有效消除患者的疾苦。疼痛是一个主观感觉,到目前尚没有任何仪器可以估价疼痛的性质及其强度。因此,与其他疾病相比,疼痛的诊断具有其特殊性和复杂性,诊断的重要性在疼痛性疾病显得尤为突出。很多疼痛性疾病得不到良好的治疗效果,其中一个主要的原因就是得不到明确的诊断。近年来随着疼痛医学的不断发展,对疼痛性疾病的诊断有了很大的进展。但由于临床疼痛是一门新兴的学科,有必要强调诊断的重要性, 把诊断作为从事疼痛治疗的医师必须掌握的基本功。
诊断疼痛性疾病时,首先要明确疼痛诊断的内容和诊断的思路。疼痛诊断的程序和内容主要包括采集一般病史、临床检查、疼痛评估结果,最后做出疼痛的诊断和鉴别诊断(表3-1)。疼痛诊断时,需要明确的内容包括以下几个方面:
表3-1  疼痛诊断的步骤和程序

                                 
                                                         




                                                      
                                                   



一、明确疼痛的原因
引起疼痛的原因很多,炎症、退变、外伤、畸形、肿瘤等都可以引起同一部位的疼痛,心理因素、社会因素和经济因素也在很大程度上影响着患者对疼痛的感觉,医师不应因此而放弃寻找疼痛的原因。只有明确疼痛的原因,医师才能对患者的病情做出恰当的解释,并给予及时有效的治疗。而且,明确了诊断,也就为实施特定的治疗方案提供了医学和法律上的依据。
疼痛,特别是脊柱病变引起的疼痛,已不再像几年前那样是个“黑箱”了。根据可靠的病史和体格检查,加上日趋完善的影像学检查,一般均可以明确脊柱病变引起的疼痛的具体原因,给予对症处理。但是要警惕仅凭影像学检查可能产生的误导或发现某些实际上与现有的疼痛无关的病理改变。例如:一位老年男性患者的MRI发现许多可能导致疼痛的原因,如多间隙的腰椎间盘退变、L5水平髓核突出和L4水平椎管狭窄。但他并没有神经性跛行的病史,若仅根据检查就开始为患者行手术治疗,可能会给患者带来灾难性后果。
二、明确病程的急缓
发病的急缓、病程的长短不同,可能诊断不一,选择的治疗方法也大相径庭。如急性腰扭伤引起的后关节半脱位、滑膜嵌顿,用手法矫治可收到立竿见影的效果。但若已是慢性,则需行神经阻滞、射频等方法治疗。如带状疱疹神经痛若疼痛短于3个月诊断为带状疱疹神经痛,疼痛持续长于3个月以上诊断为带状疱疹后遗神经痛,后者治疗方法、效果与前者不同。
三、明确疼痛的分布部位
局部疼痛还是存在牵涉痛对诊断意义不一样。局部性疼痛是指仅出现在某个部位的疼痛,一般是在基本病变区。牵涉痛的定义是远离病变区的疼痛,此种类型的疼痛具有躯体和内脏伤害感受性及神经病变性的特点,可作为评价器质性病因的参考。例如颈、臂疼痛可能由心脏疾病所引起,肩部疼痛可能系横膈受刺激的缘故,而膝关节疼痛则可能因髋部病变所造成。对这种牵涉痛的规律应给予足够的重视,以提高疼痛病因的诊断水平。让患者在标有身体各部位的疼痛测量图标出其疼痛的区域分布,对确定疼痛的来源、性质和是否存在牵涉痛很有帮助。
除了明确疼痛是否局限于某一特定区域或还存在牵涉痛外,神经根损伤引起的放射痛和神经生理改变是否与相应的皮肤、肌肉、骨骼节段相一致,或者此变化是由周围神经损伤所致,还是更象是膈肌受激惹后表现为伴肩部疼痛的上腹部钝痛都要明确。
四、明确疼痛部位的深浅
除了明确疼痛部位是软组织疼痛还是骨关节疼痛或内脏疼痛,还要明确病变的深浅。患者的述说往往是病变在体表的投影,而实际病变的组织层次在哪里即深浅很重要。只有对病变作准确地平面定位和立体定位,才能使治疗真正在病变组织发挥作用同时不损伤健康组织。如L5~S 1椎间盘源性疼痛,要确定在体表的投影,如L5~S 1棘突间右侧1.0 cm处压痛,在深部的位置要确定间盘突出向右侧侧隐窝的哪个区、哪个域、哪个层。
五、明确引起疼痛的病变组织或器官的病理改变
对于炎症引起的疼痛,要明确感染性(一般的、特殊的)的还是无菌性的;损伤要分清是急性外伤还是慢性老损;如确诊为腰腿痛的原因是腰椎间突出症后,还要明确间盘突出的类型是膨出型、突出型、脱出型还是游离型,明确间盘突出的大小、位置(突出间盘的长度、宽度和厚度),以便选择正确的治疗方法(手术、微创或牵引)及治疗的能量或剂量。
六、明确疼痛的程度和进行相应的心理评估
评价患者的疼痛强度对决定治疗方案至关重要。镇痛药物的选择、给药途径和用药剂量都需据此做出选择。目前还没有一个仪器可以评估患者的疼痛的强度。疼痛的程度一般应用评分量表,主要包括分类语言评分量表和数值模拟量表。一般情况下,轻度急性疼痛和非病理性疼痛可采用单维的数字分级评估,病理性疼痛和慢性疼痛常需要多维的评估方法。
疼痛患者的心理学症状中,涉及焦虑和抑郁的最多,而慢性疼痛又以抑郁为多。据报道慢性疼痛患者抑郁的发病率在10%~100%。当患者的主诉症状和疼痛程度超出了体征和诊断性治疗的解释时,常常需要对其进行心理评估和初始的心理学的支持。心理评估可以应用相应的量表。进行评估时应首先了解患者以往的就诊记录,要仔细弄清患者以前用过的药物及其不良反应,药物成瘾的可能性,睡眠问题及性功能状况,还要了解患者的家庭背景。患者所受的教育,工作经历以及他对工作的满意度在评估中是很关键的。从这些信息中医师可就患者应对能力的强弱给予评估。
七、明确患者重要脏器功能
    即评估患者的身体状况,主要脏器功能及对疼痛诊断治疗的耐受性和安全性。疼痛的治疗一些方法如神经阻滞有一定的危险性,对于年老、体弱、合并重要生命器官功能低下的患者,对一些治疗方法耐受性差,应严格掌握适应证,控制麻醉药的剂量。对于伴发某些严重器质性疾病的患者,一定要排除其他明确诊断后再治疗。如肩周炎的患者要排除肺部肿瘤、冠心病等才能注射治疗。症状疑是椎间盘突出的患者,一定要详细询问有无肿瘤病史,CT等影像学检查排除肿瘤侵犯后才能行椎管内注射治疗。
第二节 疼痛诊断的方法
一、详细询问病史
  系统而重点地采集病史,对疼痛的诊断很有价值,约半数以上的疼痛病例,可根据病史做出诊断。疼痛患者病史的采集同其他各科基本相同,详细了解疾病的发生发展情况,在全面系统的问诊基础上,重点询问疼痛的特征,疼痛首次出现的时间、环境、活动状态、疼痛的部位、程度、性质以及与体位的关系、影响因素、发作规律(持续时间、间隔时间,疼痛加重缓解原因)、治疗经过、治疗效果及过敏史等。采集疼痛患者的病史主要包括以下各方面:
1.一般资料  包括姓名、性别、年龄、籍贯、职业、民族、婚姻以及工作单位等均应详细询问。不少疼痛病症与性别有关,如偏头痛、类风湿性关节炎、骨质疏松症等,主要见于女性,而强直性脊柱炎、劳损,多见于男性。同是腰骶部痛,女性可由盆腔淤血综合征引起,男性可由前列腺炎引起。同一部位的疼痛,不同年龄患者可由不同原因引起。如腰背痛,在老年,多见于退变性疾病、转移癌;在中年,多见于劳损、椎间盘突出症、肌筋膜疼痛综合征;在青少年,多见于外伤、畸形、结核、强直性脊柱炎。疼痛与职业的关系也很密切,如长期伏案工作的教师、电脑操作员等易患颈椎病,长期弯腰工作的矿工、电气焊工人和驾驶员容易发生退行性腰椎病和椎间盘突出,脑力劳动者易患肌紧张性头痛,网球肘多发于网球运动员和会计等。
2.主诉和相关症状  这是医师从患者身上了解到的最初的信息。包括疼痛、可能有乏力、麻木或其他医师的诊断,这有助于医师明确需要重点检查的部位区域。
⑴发病的原因或诱因:许多疼痛性疾病有明显的诱发因素,如功能性疼痛在潮湿寒冷的环境中易发病,偏头痛容易在月经前发作,睡眠后开始经部疼痛常为颈部肌肉痉挛或颈椎病。所以应询问生活、工作时的习惯体位、姿势、用力方式,环境温度、湿度,有无扭伤、摔伤等。有外伤史的要明确外伤时的具体情况。如人从高处坠落后的病情需要了解坠落的高度、患者着地的部位以及当时地面的情况和坠落的原因。车祸时关键要验明撞击时的速度和方向、车辆的种类、是否系安全带以及安全气囊是否打开。
⑵疼痛的部位:除分清头面、颈项、肩臂、胸、腹、背、腰骶、臀髋、四肢等部分外,还要仔细询问疼痛发生的具体部位,如下肢痛,要问清是大腿、膝、小腿、踝还是足的疼痛,疼痛位于上述部位的哪一侧。如同是大腿痛,内侧痛应考虑是否是第三腰椎横突综合征或闭孔神经炎,后侧痛应考虑引起坐骨神经病变。如头面部疼痛,要明确是哪一侧,是额部、顶部、后枕部还是眼部、唇部、或是下颌部等。如患者同时有几处疼痛或某一范围疼痛,则看其范围是否与神经支配一致。
⑶疼痛的性质: 包括钝痛、酸痛、绞痛、刺痛、灼痛、胀痛、麻痛、跳痛还是刀割样痛,疼痛是持续性还是间歇性,有无放射等。患者对疼痛的描述是医师确定其疼痛原因和部位的另一关键因素。如针刺样、电击样疼痛、麻木、夜间痉挛或烧灼样痛,多提示为有神经损伤的神经病学过程。波动感和撞击感多提示血管病变。运动和深呼吸时出现锐痛、刺痛多提示为肌肉和骨骼的病变,特别是肌肉痉挛。
⑷疼痛的程度:可用语言模拟评分或数值模拟评分。一般患者描述用轻度、中度和重度;也常用VAS评分,O分为无痛,l~3分为轻度疼痛,4~7分为中度疼痛,8~10分为重度疼痛。详细见后。
⑸疼痛持续的时间:疼痛持续时间不同,诊断不同,疾病性质不同,治疗方案也不完全相同。如带状疱疹神经痛若疼痛短于3个月诊断为带状疱疹神经痛,疼痛持续长于3个月以上诊断为带状疱疹后遗神经痛。病史采集时,疼痛持续的时间是决定对其行紧急处理或常规诊治最重要的因素。
⑹ 缓解因素或加重因素:疼痛缓解或加重因素可以是机械性的如:行走、弯腰等姿势、咳嗽、举物和运动和非机械性的因素如季节、天气、月经等因素。要注意也可以是精神性的包括社会应激、经济问题、焦虑和抑郁等。显而易见,如果多数因素为精神性的,那么心理咨询更有助于疼痛的解决。   
了解疼痛加重或缓解的因素有助于正确诊断:如静息痛活动后减轻提示椎管外软组织损害,运动痛休息后减轻提示腰椎管内软组织损害;腹压增高疼痛加剧提示椎管内病变等。白天活动后出现的疼痛和僵硬多提示肌腱炎、滑囊炎或肌肉劳损;有酸痛和晨僵,白天减轻常见于炎性关节病如类风湿性关节炎。晨僵持续的时间有助于判断炎症的活动性及对治疗的反应。活动后加重的酸痛常提示关节或脊柱的退行性病变。
⑺疼痛的伴随症状:疼痛的伴随症状也是病史中比较重要的组成部分,如颈肩部疼痛伴有头晕、心慌等症状,就应该考虑是否是交感神经型颈椎病,伴有四肢麻木、踩棉感应该考虑脊髓型颈椎病,因而对疼痛性疾病患者应详细询问有无头晕、恶心、呕吐、视物模糊、耳鸣、眩晕、心慌、心悸、畏寒、发热以及大小便改变等。
⑻诊治经过:要仔细询问患者的治疗经过,这不但能够了解患者对何种治疗效果有效、何种治疗效果不佳,也能从诊疗过程中排除或确定诊断,又能了解患者的心理状态,以及期望何种诊断或治疗。
既往治疗过程能缓解疼痛的情况对诊断患者疼痛的起因很有帮助。患者对阿片类药物、非甾体类药物或抗惊厥类药物的反应有助于对疼痛原因的判断。患者对物理治疗、小关节注射、硬膜外激素注射和脊柱推拿治疗的反应等,均可对判断引起疼痛的原因提供一定的线索。椎间盘手术后患者疼痛缓解4~6个月后同一神经分布区又出现更持久的疼痛,这暗示可能与手术后硬膜外纤维化或瘢痕形成。有时确定患者已经用过何种方法和患者用哪些方法治疗无效同等重要。
3.系统回顾和既往史  通过系统回顾可以让患者回忆起一些似乎与疼痛原因无关的轻度全身性疾病。患者常常对自己所患疾病与疼痛之间的关系一无所知,但是敏睿的医师可以从中发现一丝线索。例如,多数疼痛患者不会把面部皮疹或脱发与红斑狼疮引起的关节疼痛联系在一起。
既往史是患者健康状况的总结,不但可以了解患者的健康状况能否承受疼痛治疗,也能了解患者既往疾病与本次发病的关系,又能从患者对既往就医的评价来判断患者对目前的医疗环境的印象,这不但有利于明确诊断,也有利于避免或减少医疗纠纷。既往史中关键的一项是要确定患者现在或以前是否因精神疾病接受过治疗及其接受治疗的原因,以前是否曾患过需要紧急处理的疾病,当然还应了解患者以前或现在是否存在乙醇和其他物质滥用的情况。药物史也是非常重要的组成部分。要了解何种药物可以缓解疼痛,其能缓解疼痛的时间和有无不良反应及不良反应耐受性。患者对医嘱依从性,是否将药物和乙醇或违禁药品同时服用等。
4.个人史  应询问有无嗜烟、酒及吸毒等病史与不良嗜好,女性要询问月经婚育史。询问患者的教育经历以及从事的职业,我们可以了解其智力、修养以及对医务人员谈话的理解能力。另外,还需进一步了解患者是否因为疼痛而丧失了工作能力。
5.家族史  家族史重点应放在有慢性疼痛的家族成员身上。他们是否有残疾以及他们是如何处理其疼痛和社会问题的。对怀疑有结核、强直性脊柱炎、肿瘤等疾病者应仔细询问家族成员中有无类似病史。有时家族成员的缺失、家庭关系的融洽情况也是引起疼痛的原因。采集一份有价值的家族史,查明家庭成员的精神健康状况是非常重要的。
6.询问病史的技巧  在处理日常问题时,需要根据患者的主诉有目的地询问,不能被患者喋喋不休的诉说所影响,以尽快做出初步诊断。如患者诉“腰腿痛3个月”,我们应立即联想到能引起该部位疼痛的常见疾病包括:腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰椎滑脱、腰部肌筋膜疼痛综合征、强直性脊柱炎、致密性髂骨炎、股骨头缺血坏死等。因而在询问病史时应注意以下问题:
(1)首先问疼痛白天重还是晚上重:如果白天重则先考虑腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰部肌筋膜疼痛综合征等疾病;如果晚上重则先考虑强直性脊柱炎、致密性髂骨炎等;白天晚上都痛则考虑腰椎滑脱、股骨头缺血坏死等。
(2)如果白天疼痛重,继续询问晨起重还是下午重:晨起重考虑腰部肌筋膜疼痛综合征,下午重考虑腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症。
(3)如果晚上疼痛重,则继续询问有无晨僵:有先考虑强直性脊柱炎等,无先考虑致密性髂骨炎等。
(4)如果白天晚上都痛则继续询问是否起立困难:有起立困难考虑股骨头缺血坏死,无起立困难考虑腰椎滑脱。
(5)如果白天下午疼痛重继续询问有无间歇性跛行:有间歇性跛行考虑腰椎管狭窄症,腰椎管狭窄症引起的跛行特点是开始行走时可能无下肢症状,随着行走距离的增加出现下肢疼痛、无力、麻木等症状并逐渐加重,休息数分钟后症状多能完全缓解。无间歇性跛行考虑腰椎间盘突出症,虽然它也可以引起跛行,但其特点是患者一直有下肢疼痛、麻木等症状,随着行走距离的增加,症状加重,但短暂休息后症状多不能缓解。
询问病史的过程中,我们也必须要了解患者此次就诊的动机。有些患者可能对新的或不同的治疗方法要求不高,他们只需确认其疼痛不是继发于某些恶性的或致命的疾病。有的患者可能想为工伤或交通事故造成的损伤出具医学证明,偶尔,患者也因害怕癌症或癌症经治疗后复发而就诊,或是因为心理问题来诊。也有的患者会因为保险、工伤等问题而隐瞒发病的时间、原因或诱因。
二、体格检查
在详细询问病史的基础上,应养成全面系统检查患者的习惯。疼痛科的体格检查包括望诊、触诊、叩诊、听诊,在脊柱四肢还应该包括动量诊。望诊重点观察一般情况包括营养、发育、神志、面色、体型、皮肤颜色、出汗程度、有无色素沉着、异常毛发分布、静脉怒张、肝掌、蜘蛛痣等;观察站、坐、卧、行4种体位和躯干、四肢的曲线、曲度以及有无肢体畸形、肌肉萎缩、步态异常等。触诊包括压痛的程度、部位、有无放射痛,皮肤的温度、湿度,肌力和肌张力,有无感觉异常,有无肿块以及动脉搏动情况等。四肢或脊柱的叩痛常提示有炎性病变、肿瘤或骨折等。肢体活动时有无异常响声,如腱鞘炎时的弹晌以及半月板破裂的弹响等。关节活动度先测量健侧后测量患侧,先主动后被动,测量时要两侧对比,可以用目测也可以借用器械测量。肢体的长度可以用目测或借助x线测量,临床常用皮尺测量。测量时肢体的位置应对称。肢体的周径多用皮尺在骨性标志明显或肌腹最膨隆处测量。检查时检查部位应充分暴露,女性患者的查体最好在其他医师的陪同下进行。
发现阳性体征,为进一步检查明确诊断提供线索。如观察患者的步态是非常重要的,要看步态是否平稳、平衡、协调,是否有利于缓解疼痛,是喜欢用健肢还是患肢,其是否协调,是否更象是神经科疾病引起的广泛共济失调步态,患者是否只有拄拐或扶着墙行走时才能保持平衡。必须注意血压和心率等生命体征。许多药物如抗抑郁药、甾体类制剂、钙通道阻滞剂等都可能影响血压和(或)心率。要注意药物的不良反应对生命体征的影响,尤其是对高血压病或控制不好的高血压病患者。
疼痛患者的神经病学检查与一般的体检类似。用轻触、冷刺激和针刺等方法仔细检查和比较双侧肢体同一位置和同侧肢体不同皮区的感觉对疼痛科医师来说极为重要。测量相关肢体的周径以判断有无肌肉萎缩也非常重要。最后,由于脊柱病变的进展和疼痛治疗措施的干预(如椎管内注射、脊髓刺激器和鞘内注药泵),检查反映长距离传导束的体征〔如阵挛和(或)巴彬斯基征〕是极为重要的。如果外伤或脊柱手术后出现背痛、四肢乏力或大小便失禁的患者出现阵挛和巴彬斯基征,则需立即行脊柱的影像学检查并判断是否需要神经外科会诊。
神经病学检查中最特殊的方面是自主神经系统的检查。自主神经发出冲动的变化可以引起皮温的显著变化和可能对轻触产生异常感觉,包括感觉过敏(即轻轻触摸受累区域的皮肤就有刺痛的感觉)。通常,若感觉过敏与皮肤的外周神经无关,那它就是复杂性区域疼痛综合征(CRPS)的疾病;而若与有关,则多提示为神经痛或神经病。
   各部位的检查分述如下。
1.头面部检查  包括头颅、面容、五官、脑神经等多方面的检查,重点观察头颅、面部有无畸形、外伤,咽部有无充血、红肿。触摸寻找有无压痛点、扳机点如按压眶上孔、眶下孔、枕神经投影区等处。检查视力、色觉是否正常,眼球运动情况。检查听力和嗅觉情况。
2.颈部检查
(1)望诊:观察颈部的姿势和头位,如头部有无偏向一侧。观察颈部皮肤情况、有无肿块及颈椎曲度变化等。
(2)触诊:重点寻找压痛点和触摸有无肿块。患者取坐位,头稍前倾,医师一手扶患者额部,另一手拇指自C2向下或自C7棘突向上逐个触诊棘突,注意其有无位置偏斜棘突、间隙有无变窄、项韧带有无肥厚、囊肿及压痛等;再触棘突旁1.5~2 cm(深处为椎间关节)有无压通、放射痛或串麻感,颈后、颈侧及颈前肌群有无痉挛、条索、结节及压痛,枕大神经、枕小神经及耳大神经有无变粗、压痛,甲状腺、颈淋巴结有无肿大,气管是否居中。
(3)颈椎活动度:在正常颈椎运动中,点头动作由寰枕关节完成,摇头及旋转由寰枢关节完成,侧屈动作由中段颈椎完成,侧屈伸动作主要由下段(C6~7)颈椎完成。同时要测量颈椎活动的度数,正常颈部活动度为:前屈35°~45°下颌可触及胸骨柄,后伸35°~45°,左右侧屈均约60°,左右旋转各60°~80°。
(4)神经定位检查:确定颈部脊神经根与颈髓是否有病变以及病变的水平对疼痛的治疗有决定性意义。颈髓受损,体征多出现在下肢,具体检查请参考相关书籍,下面仅仅叙述确定神经根病变水平的临床定位方法。临床定位主要方法:主观感觉到疼痛或感觉过敏的区域;客观皮节感觉的位置;主观运动减弱;客观肌肉检查和深层反射测定所证实的位置。因为大多数的病变多累及C5~8神经根,应重点检查这4对神经根,左右对比意义较大。
C5神经根所致的肌力减弱最好以三角肌(臂外展)和冈上、冈下肌(臂外旋)来定位。C6神经根最好以肱肌肌力减弱和二头肌前臂旋后减弱。C7神经根最好的定位方法是测定三头肌的肌力减弱,而借助尺侧和桡侧屈腕肌、旋前圆肌和拇长伸肌的肌力加以证实。手指内在肌的测定可检查C8神经根有无病变。客观检查包括感觉减退和痛觉减退,前者用棉签检查,后者用针刺检查。
腱反射检查对定位最有价值。常用的方法如下:
1)肱二头肌反射:医师以左手托扶患者屈曲的肘部,并将拇指置于肱二头肌肌腱上,然后以叩诊锤叩击拇指,正常反应为肱二头肌收缩,前臂快速屈曲。反射中枢在C5~6。
2)肱三头肌反射:医师以左手托扶患者的肘部,嘱患者肘部屈曲,然后以叩诊锤直接叩击鹰嘴突上方的肱三头肌肌腱,反应为三头肌收缩,前臂稍伸展。反射中枢在C7~8。
3)桡骨骨膜反射:医师左手轻托腕部,并使腕关节自然下垂,然后以叩诊锤轻叩桡骨茎实,正常反应为前臂旋前,屈肘。反射中枢在C5~8。
由于颈椎病变可使颈髓受到损害,所以必须做病理反射。上肢常用的是Hoffmann征,方法:医师左手持患者腕关节。右手以中指及示指夹持患者中指,稍向上提,使腕部处于轻度过伸位,然后以拇指迅速弹刮患者中指指甲,由于中指深屈肌受到牵引而引起其余4指的轻微掌屈反应,为阳性。
(5)特殊检查
    1)臂丛神经牵拉试验:让患者颈部前屈,检查者一手放于头部,另一手握住同侧腕部,呈反方向牵拉,若患者出现疼痛、麻木则为阳性。若在牵拉的同时迫使患肢做内旋动作,称为EASTEN加强试验,阳性多见于颈椎病。
2)椎间孔挤压试验:患者坐位,头微向患侧弯,检查者立于患者的后方,用手按住患者头顶部向下压,若患侧上肢串痛、发麻即为阳性,见于颈椎间盘突出。
3)压顶试验:患者端坐,检查者立于其后方,在病人头中立、后仰位时分别按压其头顶,若患侧上肢有放射痛、发麻即为阳性,见于颈椎病。
4)斜角肌试验(也叫深呼吸试验):患者端坐,两手置于大腿上,比较两侧桡动脉搏动力量后,让患者深呼吸并将头转向患侧,同时下压其肩部,再比较两侧桡动脉搏动,若患侧减弱,则为阳性,表明锁骨下动脉受压,见于前斜角肌综合征;若在转头前就有脉搏的改变,则可能有颈肋。
5)引颈试验(也叫颏部拔伸试验):患者端坐,用双手分别托住其下颏及枕部,用力向上做颏部牵引,使椎间孔增大。若患者自感颈部及上肢疼痛、麻木减轻,或耳鸣、眩晕等症状减轻则为阳性,多见于颈椎病,可作为颈部牵引治疗的指征之一。
3.肩部检查
(1)望诊:观察患者肩部,坐位或站立位时双肩是否对称,高低是否一致。局部皮肤有无改变。肩部外形有无肿胀、畸形、肌肉萎缩、隆起、凹陷、方肩、垂肩、平肩等。           
(2)触诊
1)骨触诊:患者取坐位。沿其锁骨内侧向外侧触诊,检查有无压痛、畸形、骨擦音。检查肩峰有无压痛、异常活动,肩峰外下方有无明显凹陷和空虚感。触诊胸骨上切迹,胸锁关节位置有无改变。触诊肱骨大结节有无压痛、骨擦音、异常活动。
2)软组织触诊:肩部软组织触诊分4个区:肌腱袖、肩峰下滑液囊和三角肌下滑液囊、腋窝、肩胛带突出的肌肉群。通过肩部软组织触诊了解其正常关系,发现有无变异、肿块、肿瘤。进一步了解肌肉的张力、质地、大小和形状。
常见压痛点如下:
喙突:在锁骨下窝,是胸小肌、喙肱肌、肱二头肌每头腱及喙肱、喙肩、喙锁韧带的起点,这些组织病变如肩周炎时,在喙突及喙肱肌有明显压痛。
肱骨小结节:位于肱骨头前内侧,是肩胛下肌、喙肱韧带的止点,其下方小结节嵴是背阔肌(偏上外)及大圆肌(偏下内)的止点。损伤、肩周炎等病变,肱骨小结节及其嵴可有压痛。
肱骨大结节:位于肱骨头前外侧,其顶点是冈上肌止点,其外下方是冈下肌及小圆肌止点,其下方大结节嵴是胸大肌止点,这些肌肉病变可在各自止点处压痛。
肱骨结节间沟:为大、小结节之间的骨沟,其内有肱二头肌长头腱及其滑膜鞘通过,该腱鞘有炎症时,此处压痛明显。
肩峰下:肩胛冈的外端为肩峰,肩峰下滑囊发炎时有明显的压痛。
冈下窝:为冈下肌起始部,其深面有丰富的神经血管网,该处损伤、发炎时压痛明显,并可放射至上肢。
肩胛骨外缘中下部:是小圆肌的起始部,该肌病变,此处压痛。
肩胛骨下角:为大圆肌的起点,该肌病变,此处压痛。
冈上窝:有冈上肌起点及其肌腹,该肌病变,此处压痛。
肩胛骨内上角和肩胛骨内侧缘:肩胛骨内上角是肩胛提肌止点。肩胛骨内侧缘是大小菱形肌的起始部,该二肌病变,可有压痛。
(3)叩诊:在屈肘90°位,由肘下沿肱骨纵轴向上叩击,如有叩痛提示肩关节或肱骨病变。
(4)听诊:若关节囊、滑液囊、腱鞘、肌肉、肌腱、筋膜、韧带发生增厚、粘连等病变,或肩关节软骨面粗糙不平、有关节鼠,可在肩关节活动时,于病变部位听到弹响或摩擦音,并触及弹动或摩擦感。
(5)肩关节活动范围及其肌肉运动功能检查:检查时患者站立,肩关节置中立位。检查肩关节的前屈、后伸、外展、内收、外旋、内旋运动。检查时防止患者脊椎和肩胛胸壁连接参与活动,力求被测肩关节活动范围正确。前屈运动正常可达90°,后伸45°, 外展90°,内收40°, 外旋30°,内旋可达80°。
(6)特殊试验
1)搭肩试验[杜加(Dugas)试验]:主要检查肩关节有无脱位。检查时先嘱患者屈肘,将手搭于对侧肩上,如果手能搭到对侧肩部,且肘部能贴近胸壁为正常。若手能搭到对侧肩部,肘部不能靠近胸壁;或肘部能靠近胸壁,手不能搭到对侧肩部,均属阳性征。
    2)落臂试验:用以诊断肌腱袖有无破裂。检查时患者取站立位,将患肢被动外展90°,然后令其缓慢地放下,如果不能慢慢放下,出现突然直落到体侧,为试验阳性,说明肩部肌腱袖有破裂。
    3)肱二头肌抗阻力试验[叶加森(Yergason)试验]:主要用于诊断肱二头肌长头腱滑脱或肱二头肌长头肌腱炎。检查时嘱患者屈肘90°,医师一手扶住患者肘部,一手扶住腕部,嘱患者用力屈肘、外展、外旋,医师给予阻力,如出现肱二头肌腱滑出,或结节间沟处产生疼痛为阳性征,前者为肱二头肌长头腱滑脱,后者为肱二头肌长头肌腱炎。
    4)肩周径测量[卡拉威(Callaway)试验]:医师用软尺以患者肩峰绕过腋窝测其周径。肩关节脱位时,由于肱骨头脱出,其周径增大。需将患侧与健侧作对比。
    5)疼痛弧试验:嘱患者肩外展或被动外展其上肢,当外展到60°~120°范围时,冈上肌腱在肩峰下摩擦,肩部出现疼痛为阳性,这一特定区域的外展痛称疼痛弧。
    6)直尺试验:正常的肩峰位于肱骨外上髁与肱骨大结节连线之内侧,医师用直尺贴于患者上臂外侧,一端接触肱骨外上髁,另一端能与肩峰接触则为阳性征,说明有肩关节脱位或有肩胛骨颈部明显移位骨折。
    7)冈上肌腱断裂试验:嘱患者肩外展,当外展30°~60°时可以看到患侧三角肌明显收缩,但不能外展上举上肢,越用力肩越耸。若被动外展患肢越过60°,则患者又能主动上举上肢。这一特定区的外展障碍为阳性征,说明存在冈上肌腱的断裂或撕裂。
4.肘部检查
(1)望诊: 应两侧对比观察,重点注意有无畸形和肿胀。正常肘关节有10°~15°的提携角(生理性外翻),大于或小于该角度分别叫做肘外翻或肘内翻。骨折或脱位时可造成肘部轮廓的改变即骨突部出现畸形,如有后脱位肘后凹陷。肘部的肿胀注意区别以下3种情况:软组织肿胀呈弥漫性肿胀;有骨折或韧带关节囊损伤呈局部肿胀;肘关节积液早期表现为鹰嘴两旁的正常凹陷消失或丰满,大量积液时肘呈半屈曲位(该关节腔容量最大)。
(2)触诊:有无肿物、结节、条索状物,若有则注意质地、活动度、压痛等。在检查的同时注意压痛点的寻找,常见的压痛点:
1)肱骨外上髁:为桡侧腕长、短伸肌和指伸肌等伸肌腱起点,这些肌腱慢性劳损或肱骨外上髁炎时,压痛明显。    l
    2)肱骨内上髁:为尺侧腕屈肌、指浅屈肌、指深屈肌等屈肌腱的起点,屈指总肌腱劳损时,压痛明显。   
    3)桡侧副韧带:居肘关节囊外的桡侧,该韧带损伤、桡骨头骨折或脱位时,此处有压痛。   
    4)尺侧副韧带:居肘关节囊外的尺侧,该韧带损伤,创伤性滑膜炎,此处压痛。
5)尺神经沟:是肱骨内髁与鹰嘴之间的沟,迟发性尺神经炎、复发性尺神经脱位、肱骨内髁骨折时,该处压痛明显。   
6)肘后关节间隙:创伤性滑膜炎及肘的骨关节病时,肘后关节间隙压痛。
7)鹰嘴:为肱三头肌肌腱止点,该肌腱止点损伤、肌腱断裂、鹰嘴骨折、肘后滑囊炎等,鹰嘴有压痛。
(3)关节运动功能:肘关节完全伸直,前臂旋后,拇指朝外,为肘关节中立位。肘关节可屈曲135°~150°;伸直0°,内旋80°~90°,旋后80°~90°。
(4)特殊试验
1)伸肘试验:患者将患侧手放在头顶上,再伸直肘关节,若不能伸直,则为阳性,见于鹰嘴骨折。
2)桡骨头试验:以检查患者左手为例。让患者屈左肘90°,检查者左手握住的左手,右手示指和中指并列,中指尖置于患者肱骨外上髁处,示指所按处就是桡骨头。将患者前臂做旋前和旋后运动,示指尖即可感到桡骨头的旋转运动。如果桡骨头向前或向外突出,旋转受限,即为阳性。见于桡骨头脱位。
3)抗重力伸肘试验:患者立位,弯腰,上臂侧平举,主动伸肘,如不能完全伸直,或同时肘后出现疼痛,即为阳性。见于肱三头肌腱止点断裂或撕脱、骨折。
4)肘后三角测验:肘后三角由肱骨内上髁、外上髁与鹰嘴之最高点组成。正常时肘关节伸直位,三点在一条直线上。屈曲位,后面观呈一倒置的等腰三角形,侧位观,肱骨上髁之凹点与尺骨鹰嘴背侧之凸点在一条直线上。肘关节后脱位、鹰嘴骨折、外上髁或内上髁骨折、肘关节侧方脱位、肱骨髁部骨折时三角的关系遭到破坏;但肱骨髁上骨折,肘后三角不变形。
5)旋臂屈腕试验[密勒(Mill)征或网球肘试验]:让患者屈腕屈肘,前臂旋前,检查者一手握住肘关节上方,另一手握住腕部,被动缓慢伸直肘关节,若肱骨外上髁处出现剧痛,即为阳性。见于肱骨外上髁炎、桡侧腕长伸肌腱扭伤。      
    6)伸肌紧张试验[柯宗(Cozen)试验或腕背伸直抗阻力试验]:让患者握拳屈腕,在检查者将手压于手指背侧做对抗的情况下用力伸指、伸腕,如出现肱骨外上髁处疼痛,即为阳性。见于伸腕肌劳损、肱骨外上髁炎。
7)屈肌紧张试验:让患者握住检查者的手指(示指至小指)强力伸腕握拳,检查者手指与患者握力做对抗,若出现内上髁部疼痛,即为阳性。多见于肱骨内上髁炎。
8)肘被动外翻试验:患者肘部伸直或屈曲150°,检查者用一手抵住肘外侧作为支点,再将前臂外展,若肘外侧出现挤压性疼痛,即为阳性。见于肱骨小头干脆性骨软骨炎。
5.腕部及手部检查
(1)望诊
1)腕和手的姿势:观察手的休息位与功能位的变化,以助诊断。
手的休息位是手处于自然静止状态,此时手部的肌肉处于相对的平衡状态。休息位时腕关节背伸10°~15°,并有轻度尺偏,手的掌指关节及指间关节半屈曲,拇指轻度外展,指腹接近或触及示指远端指间关节的桡侧,第2~5指的屈度逐渐增大,呈放射状指向舟骨。如果损伤中枢神经、周围神经、肌肉或肌腱时,破坏了手部肌肉原有的平衡,则改变了休息位而产生畸形。
  手的功能位为腕背伸20°~30°,拇指充分外展,掌指关节及指间关节微屈,其他手指略为分开,各指间关节的屈曲位置较为一致:即掌指关节及近端指间关节半屈曲,而远端指间关节微屈曲。
2)腕和手部肿胀:腕部肿胀:腕部出现肿胀,多因关节内损伤或病变。腕部挫伤、韧带或关节囊撕裂、腕骨骨折或月骨脱位则肿胀明显。急性化脓性腕关节炎则全腕肿胀显著,且发红发热。腕关节结核呈梭形肿胀,不红不热。风湿性关节炎肿胀发展迅速,时肿时消,往往呈对称性肿胀。
    鼻咽窝肿胀:正常的生理凹陷消失,多因腕舟骨骨折。
    腕背侧肿胀:多见于伸指肌腱腱鞘炎、腕骨骨折、腱鞘囊肿等。
    掌指关节与指间关节肿胀:外伤可引起肿胀。如无明显外伤,远端指间关节肿胀,中年以上患者多见于骨性关节炎;近端指间关节梭形肿胀,多见于类风湿性关节炎。
3)腕和手部畸形
    腕部餐叉样畸形:发生于伸直型桡骨远端骨折。
    爪形手:若因前臂缺血性肌挛缩所致,出现掌指关节过伸,近端指间关节屈曲畸形。由尺神经损伤所致,则掌指关节过伸,指间关节半屈曲,无名指、小指不能向中间靠拢,且小鱼际肌萎缩。
    铲形手:由正中神经和尺神经合并损伤所致,表现为大、小鱼际肌萎缩,掌部的两个横弓消失,掌心变为扁平,状如铲形。
    腕下垂:桡神经损伤后,前臂伸肌麻痹,不能主动伸腕,形成腕下垂。此外,外伤性伸腕肌腱断裂亦可出现垂腕畸形。
    锤状指:主要由指伸肌腱止点及附近断裂,或止点处发生撕脱骨折,引起远端指间关节屈曲,不能主动伸指,形成锤状。
    先天性多指等畸形。
4)手部肌肉萎缩
    大鱼际肌萎缩:多由正中神经损伤,肌肉麻痹造成,或腕管综合征正中神经长期受压所致。大鱼际处创伤,造成正中神经运动支损伤,也可引起大鱼际肌萎缩。
    小鱼际肌萎缩:由尺神经损伤或在肘后内侧尺神经沟处长期受压,或尺神经炎,可造成小鱼际肌萎缩。
骨间肌萎缩:掌侧骨间肌萎缩因解剖位置关系,临床表现不明显,而背侧骨间肌萎缩可清楚看到。
(2)运动检查:腕关节、掌指关节、远端及近端指间关节的运动,都以中立位0°起点,其运动的幅度即为运动度数。正常伸腕可达60°,屈腕可达60°。手向桡侧作桡偏运动正常可达30°,向尺侧作尺偏运动,正常可达40°。掌指关节伸直位0°,可过伸15°~25°。近端指间关节与远端指间关节达到伸直位0°为正常。掌指关节的屈曲正常可达80°~90°。近端指间关节屈曲,正常可达90~100°。远端指间关节屈曲,正常可达60°~90°。  手指外展,正常可达20°,内收0°,拇指背伸达50°,拇指屈曲可达90°。拇指掌侧外展 90°,背侧内收为0°。
(3)触诊
1)骨触诊:先检查患者的桡骨茎突、尺骨茎突、桡骨及尺骨远端,触诊其骨轮廓及有无压痛;然后检查近排、远排腕骨,依次触诊掌骨、指骨,注意有无骨中断、触痛。检查掌指关节、近端及远端指间关节有无肿胀、触痛、畸形、运动障碍。
2)软组织触诊:包括腕管触诊、尺神经管触诊、肌腱触诊等 。检查时可发现正中神经分布区皮肤感觉迟钝,拇短展肌肌力弱、肌萎缩,甚至完全麻痹。嘱患者屈腕,医师用拇指压迫腕管近侧缘,麻木加重,疼痛可放射至示指、中指。触诊腕部尺神经管,检查小指及无名指尺侧半,若有皮肤感觉迟钝,小鱼际肌及骨间肌肌力减弱、肌萎缩或麻痹,提示有腕部尺神经管综合征。触诊屈腕肌主要为桡侧腕屈肌、掌长肌、尺侧腕屈肌;伸腕肌主要为桡侧腕长、短伸肌及尺侧腕伸肌;触诊伸指肌,依次检查指总伸肌腱、示指固有伸肌腱、小指固有伸肌腱。接着触诊拇长展肌、拇短伸肌、拇长伸肌。注意其肌张力有无变化,有无触痛,运动有无障碍。
    固定患者拇指的掌指关节,嘱患者屈曲指间关节,检查拇长屈肌收缩运动。嘱患者屈曲示、中、无名、小指掌指关节并伸展两指间关节,以检查骨间肌和蚓状肌功能。并可嘱患者外展手指,医师触诊背侧骨间肌收缩;内收手指,触诊掌侧骨间肌收缩。
    进一步检查大鱼际肌群的拇展短肌、拇短屈肌、拇内收肌,触诊其收缩;拇指对掌肌因位置深,不易触及,拇指充分对掌时,可触到该肌收缩。
    检查小鱼际的掌短肌、小指展肌、小指短屈肌,触诊其收缩;小指对掌肌被小指短屈肌所覆盖,不易触及。
(4)特殊检查
    1)腕三角软骨挤压试验:检查时嘱患者屈肘90°,掌心向下,医师一手握住患者前臂远端,另一手握住手掌部,使患手被动向尺侧偏斜,然后伸屈腕关节,使腕关节尺侧发生挤压和研磨,如疼痛明显即为阳性,表明三角软骨有损伤。
    2)握拳试验[又称芬克斯坦(Finkel-stein]试验:用于诊断桡骨茎突狭窄性腱鞘炎。检查时嘱患者屈肘90°,前臂中立位握拳,并将拇指握在掌心中,医师一手握住前臂远端,另一手握住患者手部使腕关节向尺侧屈腕,若桡骨茎突部出现剧烈疼痛,则试验为阳性。
    3)指浅屈肌试验:医师将被检查处的手指固定于伸直位,然后嘱患者屈曲需检查手指的近端指间关节,若不能屈曲,表明该肌腱有断裂或缺如。
    4)指深屈肌试验:检查时将患者掌指关节和近端指间关节固定在伸直位,然后让患者屈曲远端指间关节,若不能屈曲,表明该肌腱可能有断裂或该肌肉的神经支配发生障碍。
    5)屈指试验[本奈-李特(Bunnel-Littler]试验:本试验可评价手内在肌的张力。检查时,使患者掌指关节略为过伸,然后屈曲其近端指间关节,若近端指间关节不能屈曲,则可能是内在肌紧张或是关节囊挛缩。
    区别内在肌紧张或关节囊挛缩的方法:使患指在掌指关节部位略为届曲。然后被动屈曲其近端指间关节。该关节若能充分屈曲,则提示内在肌紧张。如果该关节仍不能完全屈曲,活动受限,提示近端指间关节的关节囊挛缩。
    6)压脉试验[爱伦(Allen)试验]:此试验是检查手部尺动脉和桡动脉的血液供应是否充分的一种方法。检查时嘱患者快速握拳数次,然后握紧,医师用手压挤患者握紧的拳,然后将拇指放在桡动脉上,示指与中指放在尺动脉上,同时向下将血管压瘪。在血管腔闭塞的情况下,让患者张开手,此时手掌应呈苍白色,然后松开腕部一条动脉,但要继续压迫另一条动脉,正常时,手会立刻变红。如红得速度很慢,意味着松开的动脉有部分阻塞或完全阻塞。另一动脉也可用同样方法进行检查,须两手对比。
6.胸背部检查
(1)望诊:观察胸背部皮肤颜色是否正常,呼吸动度及形式的观察,胸廓外形是否对称。胸椎是否有侧弯及后凸畸形。
(2)触诊
1)骨触诊:在胸部前面沿肋骨走行方向触诊,如有明显压痛,进一步作胸廓挤压试验,以了解有无肋骨损伤。触诊胸背部棘突以了解胸椎有无侧弯及后凸畸形。
2)软组织触诊:触诊胸壁有无肿胀、压痛。辨别压痛的深浅及范围。触诊胸背部软组织以了解有无肿物,胸椎棘突附近有无脓肿。
7.腹部检查  患者取仰卧位、屈髋屈膝位,平静呼吸,腹壁放松。
(1)望诊:腹部外形,腹壁有无肿物、血管怒张、肠形、腹式呼吸的动度。
(2)触诊:腹壁张力、压痛、反跳痛,肝或脾的大小、质地、有无压痛,腹腔及腹壁肿物的大小、形态、质地、动度、压痛等。
(3)叩诊:肝、脾及肿物的大小、界限,整个腹部及脏器投影区的叩痛,移动性浊音等。
(4)听诊:肠鸣音有无增强或减弱。
8.腰骶髂臀部检查
(1)立位检查:让患者背向医师而立,双目平视前方,双足并拢,双膝挺直,腰背部及骶尾部全部暴露,仔细检查。
1)观察脊椎外形:有无侧凸,以第几腰椎为中心突向哪一侧;生理前凸是正常、变浅、加深还是后凸。
2)观察骶棘肌、臀部肌群有无隆起、肿块、萎缩,两侧是否对称。
3)观察骨盆是否倾斜。
4)用三指触诊法:检查棘突及两侧骶棘肌,中指触摸棘突有无偏斜、肥厚、压痛,示指、环指分别触摸两侧骶棘肌有无紧张、压痛、硬结、条索等。
5)腰椎活动范围:检查后伸时,医师一手托扶患者腰部,检查前屈时,医师一手托扶患者腹部避免患者向后或向前摔倒。如在其做某项活动时出现疼痛,要注意疼痛出现的部位,有无放射痛及放射痛的部位。
腰椎前屈运动正常可达80°~90°,腰椎后伸正常可达30°,侧弯可达20°~30°,左右旋转可达30°。
(2)俯卧位检查:患者俯卧,腹下垫枕,两上肢靠紧身体,全身肌肉放松,做以下检查:
1)脊柱弹性及压痛点:医师两手掌重叠下压脊柱,自腰椎到骶椎,以检查脊柱弹性及疼痛部位。两手拇指左右两侧一起自上而下逐个检查疼痛好发部位,如脊肋角、腰、横突、髂腰角、髂嵴、臀上皮神经投影、梨状肌下孔投影、骶髂关节、坐骨结节、坐骨神经干等。
2)肾区及脊柱叩诊:医师左手平置于L1棘突旁、12肋下,右手叩击左手背,力量逐渐增加,以检查肾脏有无叩痛,用叩诊锤逐个叩击每个棘突及其旁开1.5~2 cm处,骶髂关节等。
3)特殊试验
梨状肌紧张试验:一手按住骶部,另一手握住踝部(屈膝90°)内外推小腿,若出现臀及下肢疼痛,为阳性,多见于梨状肌综合征。
股神经紧张试验:检查者一手固定患者盆骨,另一手握踝上,使大腿后伸(膝关节伸或屈),如出现大腿前方放射痛,即为阳性,表示股神经根(L2~4神经根)有受压可能。
伸腰试验:患者两下肢伸直, 检查者固定其两小腿,让患者双手抱住枕部觉腰痛,即为阳性,可能腰椎间关节有病变或腰肌有病变。由于骨盆已固定,故骶髂关节病变不会引起本试验阳性。
腰大肌挛缩试验(过伸试验):患者患肢屈膝90°,检查者一手握住踝部将下肢提起,使髋关节过伸,若骨盆随之抬起为阳性,见于腰大肌脓肿及早期髋关节结核等。
跟腱反射:屈膝90°,医师左手压住足底前端,稍下压,叩击跟腱处,基足出现踱屈,则跟腱反射存在,根据踱屈动度大小,分别记为(+)、(++)、(+++)、(++++)、(-)。(++)为正常。
(3)仰卧位检查
1)特殊试验
屈颈试验[索特-霍尔(Soto—Hall)征]:患者主动或被动低头屈颈,可使脊髓上升1~2cm,同时向上牵拉神经根及硬膜囊。在腰骶神经根有病变时,如腰椎间盘突出症等,将因牵拉神经根而产生大腿后放射痛,甚至屈患侧下肢,即为阳性。但椎间盘突出症的突出物若在神经根内侧该试验也可阴性。
直腿抬高试验(Laseque征):患者两下肢伸直,检查者一手扶患者膝部使腿伸直,另一手握踝部徐徐上举,若上举达不到正常的高度(70°~90°),并出现腰痛和同侧下肢放射痛,为阳性。小于40°为明显阳性,40°~60°为阳性,大于60°为轻阳性,多见于腰椎间盘突出症。
健侧直腿抬高试验[法杰兹坦(Fajerztain)试验或交叉直腿抬高试验]:抬高健肢,达一定的高度时,感到腰及患肢痛,为阳性,多见于腰椎间盘突出患者。
直腿抬高加强试验[背屈踝试验或布瑞嘎(Bragard)附加试验]:在直腿抬高到引起疼痛时,稍降低腿的度数,突然将足背伸,引起剧烈放射疼痛为阳性。此试验可用来区别由于髂胫束、绳肌或膝关节囊部紧张所造成的直腿抬高受限,因为背伸肌只加剧坐骨神经及小腿腓肠肌的紧张,对小腿以上的肌筋膜无影响。
胫神经试验(弓弦试验):在直腿抬高引起疼痛时固定大腿而屈膝20°,使腘窝胫神经稍松,再以躅指压迫位于腘窝中的胫神经,诱发疼痛并沿小腿放射为阳性。
  仰卧挺腹试验:患者两上肢置于胸前或腹部,以枕及两足跟为支点,挺腹,使腰背离床,如出现腰痛,并向患侧下肢放射为阳性。如无疼痛,可深吸气后,屏气30 S,直至脸色潮红,若患肢出现放射痛为阳性。该试验系借助增加腹内压力而增加椎管压力,以刺激有病变的神经根,引起腰腿痛,见于椎间盘突出症。
梨状肌紧张试验(内旋髋试验):患肢伸直,主动内收内旋,若出现臀部疼痛并沿坐骨神经放射,即为阳性。说明坐骨神经在梨状肌处受损。
骨盆分离及挤压试验:检查者两手压在患者双侧髂前上棘处,向内挤压或向外分离骨盆或在耻骨联合处轻轻向后按压。若骨盆某处出现疼痛,说明该处有骨折。如骶髂关节疾患,可在腰部出现疼痛,但腰椎间关节疾患不出现疼痛。
床边试验[骶髂关节分离试验、分腿试验、盖斯兰试验(Gaenslen)]:患者患侧骶髂关节与床边相齐,两手紧抱健膝,使髋膝关节尽量屈曲,患侧下肢置于床下,检查者两手分扶两膝,使其向相反的方向分离,若骶髂关节痛为阳性,说明骶髂关节有病变。腰骶关节病变者,此试验阴性。此试验也可让患者采用侧卧位,患侧在上,患者用力屈曲健髋、膝关节,检查者一手前推骶部,另一手后扳患侧下肢。
髋膝屈曲试验(骨盆回旋试验):患者屈曲髋、膝关节,检查都把住患者膝部,使髋膝关节尽量屈曲,并向头端挤压,使臀部离开床面,腰部被动前屈,若腰骶部出现疼痛,则为阳性。见于腰部软组织损伤、劳损或腰椎间关节、腰骶关节、骶髂关节病变;腰椎间盘突出症时,此试验常为阴性。
“4”字试验(盘腿试验):患者健侧下肢伸直,患侧屈膝90°,髋外展,患侧足放在健侧大腿上。检查者一手按压对侧髂骨,另一手下压膝部,若下压受限,髋关节痛则为阳性,见于髋关节病变(因此时股骨头完全挤入髋臼,髋关节腔容积最小)。若骶髂部疼痛,则可能为骶髂关节病变,若耻骨联合部痛,可能为耻骨炎。
骶髂关节定位试验:检查者抱住患者两膝后部,使屈髋90°,小腿自然放在检查者右臂上,检查者左手压住膝部,使骨盆紧贴于检查台,肌肉放松。然后以双大腿为杠杆,将骨盆分别向左和右侧挤压,一侧受挤压时,对侧被拉开,骶髂关节疾患时,向患侧挤压疼痛减轻,而向健侧挤压患侧被拉开,疼痛加重。
  膝腱反射:双膝屈曲弓起,被检测膝部置于另侧膝上,用叩诊锤叩击被检侧髌韧带,小腿上跷,根据跷起幅度标出膝反射情况,其中(+)为减弱、(++)为正常、(+++)为活跃、(++++)为亢进,(-)为消失,如椎间盘突出压迫坐骨神经则膝反射减弱或消失,如颈胸部脊髓受压或中枢神经损害时则为活跃或亢进,正常人也可以有膝反射减弱或活跃。
足背伸肌力和伸踇肌力:检查者一手尺侧缘放于患者双足背,让患者做足背伸动作,并克服检查者给予的阻力,测出足背伸肌肌力。检查者右手拇、示指分别抵住双足踇趾,让患者伸踇趾克服阻力,测出伸踇背伸肌肌力。
2)足趾、足背及小腿的感觉:测试足趾、足背及小腿处的感觉,两侧相比,并与上肢相比。
3)下肢病理反射:病理反射是中枢神经损害时出现的异常反射,正常人不能引出。
(4)侧卧位检查
1)斜扳试验(腰部扭转试验,筒柄试验):患者侧卧位下腿伸直,上腿屈曲,检查者一手将患者骨盆向前推,同时另一手将其肩部向后拉,使躯干急剧扭转,若发生腰骶部疼痛,为阳性。可能为骶髂关节或下腰部病变,如小关节病变。患者尽量屈髋屈膝、低头,使脊柱完全屈曲固定,然后做斜扳试验。若为阳性,说明骶髂关节有病变。
2)卧床翻身试验:骶髂关节炎症患者,向患侧卧多引起疼痛,故常卧向健侧,下肢屈曲,翻身时即感疼痛,故翻身时需一手扶臀部,或由他人帮助翻身。几乎所有骶髂关节疾患的患者,都具有这一阳性体征。
9.髋股部检查
(1)望诊:先让患者立正站好,从前面观察骨盆有无倾斜(两侧髂前上棘是否等高),髋部有无隆起、凹陷;从侧面观察腰椎屈度是否正常;从后面观察臀部上方、髂后上棘之上的两个凹陷的小窝是否在同一水平上。注意臀部肌肉有无萎缩,臀皱褶的数目、深浅有无变化。观察两侧股骨大转子位置有无上移。再让患者做各种动作,如下蹲、起立、落座、上床、穿鞋、脱裤、脱袜、行走、跑跳等,观察有无异常。再让患者平卧,将两腿伸直摆到中立位,观察双下肢长度,有无畸形。
   (2)触诊
1)骨触诊:先检查髋部的前面,触诊髂前上棘、髂嵴、股骨大转子、耻骨联合的骨轮廓,注意有无压痛,两侧对比是否等高。
2)软组织触诊:在股三角区触诊淋巴结是否肿大,局部有无肿胀、压痛等。于腹股沟韧带中点的下方触诊股动脉搏动是否正常。检查大转子部有无肿胀、波动感、触痛。沿髋外侧触诊臀中肌,注意其肌张力及有无触痛。 患者侧卧,于大转子和坐骨结节连线的中点触诊坐骨神经有无压痛、放射痛。坐骨结节处触诊有无肿胀、囊性波动感、触痛。触诊缝匠肌、股直肌、内收肌群、外展肌群的臀中肌、伸肌群的臀大肌和腘绳肌。检查时注意有无压痛与索状物,了解肌张力。
    髋部压痛点有:①大转子顶端:其压痛点在髋关节前方,相当于腹股沟韧带中点向下向外各2.5 cm处,见于髋关节化脓性感染或结核,大转子滑液囊炎股骨头缺血坏死等;②
小转子处:在髋关节屈曲外旋时,在小转子处压痛,见于髂腰肌止点病变;③髂骨翼内侧:有压痛肿块,见于髂肌下血肿,多同时合并有股神经压迫症状;④大转子处:大转子滑囊炎时,在大转子处有明显压痛;⑤腹股沟韧带与髂骨之间:该处压痛多见于腰大肌下滑囊炎。
(3)叩击上述压痛点处,也可有明显叩痛。
(4)听诊在髋关节主动或被动活动时可听到响声,称为弹响髋。常见于大转子滑囊炎、腰大肌下滑囊炎,分别在大转子与髂胫束之间、腹股沟韧带与髋骨之间出现滑动性弹响。
(5)髋关节活动:正常髋关节屈曲可达145°,后伸可达10°,外展可达45°,内收30°,外旋45°,内旋45°。
(6)特殊检查
1)大腿滚动试验[高芬(Gauvain)征]:患者仰卧,双下肢伸直,检查者以手掌轻搓大腿,使大腿向内外旋转滚动,如髋关节疾患并引起髋周围肌肉痉挛,则运动受限、疼痛,并见于该肌肉收缩为阳性。主要用于检查髋关节炎症、结核、胫骨骨折及粗隆间骨折及股骨头缺血坏死等。
2)托马斯(Thomas)征(髋关节屈曲挛缩试验):患者仰卧,尽量屈曲健侧下肢,大腿贴近腹壁,使腰部紧贴于床面,克服腰前凸增加代偿作用。再伸直患肢,如患肢不能伸直平放于床面,即为阳性。说明该髋关节有屈曲挛缩畸形,患肢大腿与床面所形成的角度即髋关节屈曲畸形的角度。
3)望远镜试验[套叠征、都普顿(Dupuytren)征、巴洛夫(Barlove)试验]:患者仰卧,助手按住骨盆,检查者两手握住患者小腿,伸直髋、膝关节,然后上下推拉患肢,若患肢能上下移动2~3 cm,即为阳性。另一种方法是:患者仰卧,检查者一手固定骨盆,另一手抱住患肢大腿或环抱患肢膝下,使髋、膝关节稍屈曲,将大腿上推下拉,反复数次,如有股骨上下过度移动感,即为阳性。说明髋关节不稳定或有脱位等。
4)“4”字试验:见腰骶髂臀部检查。
5)欧伯(Ober)试验(髂胫束挛缩试验):患者侧卧,健肢在下并屈髋屈膝,检查者站在患者背后,一手固定骨盆,另一手握患肢踝部,屈膝90°,然后将髋关节外展后伸,让患肢自然下落,正常时应落在健肢后,若落在健肢前方或保持上举外展姿势,即为阳性,见于髂胫束挛缩或阔筋膜张肌挛缩。
6)叩击试验:叩击足跟部或大粗隆外侧,若髋关节处引起疼痛或使疼痛加重,要考虑髋节脱位、骨折、股骨颈骨折以及骨股头缺血坏死等病变。
7)股骨大转子位置测定试验
内拉通(Nelaton)线:患者侧卧,患侧向上,屈髋20°,将坐骨结节显露最突出点与髂前上棘画一条线为内拉通线,正常时髋关节屈曲135°(股骨与躯干长轴相交角)位置,此线通过大转子顶点。若大转子顶点高于此线1 cm,表示大转子向上移位,见于髋关节后脱位或股骨颈骨折。
布来恩(Bfyant)三角:患者仰卧,两下肢伸直。若患肢畸形,使健肢与患肢成对称位。由髂前上棘至股骨大转子顶点画一条线(AB),再由大转子顶点与髂前上棘分别做引线垂直交于C点,即构成三角形(ABC)。两侧对比,如BC线缩短,表示大转子向上移位,意义同内拉通线。
休马克(Schoemaker)线与卡普兰(Kaplan)交点:患者平卧,自两大转子顶点在同侧髂前上棘,各划一连线,两线在腹壁相交。正常时,两线相交点在脐上中线。如一侧大转子上移,交点在对侧腹壁的脐下方。
耻骨联合横线:通过耻骨联合最高点做一水平线,正常时,此线可经过大转子顶点。若一侧大转子上移,则其顶点高于此线。
10.膝部检查
(1)望诊
1)步态:观察步态是否平稳而有节律。仔细观察有无因膝关节僵直或疼痛而引起异常步态。
    2)膝关节肿胀:膝关节严重肿胀时,膝关节前上方的髌上囊膨大,“象面”部轮廓不清(正常膝关节在屈曲80°时,从前面看膝部形似“象面”,髌韧带两侧凹陷,代表“象眼”,股四头肌代表“象耳”)。髌前囊发炎时,髌骨前面肿胀明显。单纯膝关节积液时,髌骨周围肿胀明显,呈马蹄铁状膨隆,膝关节结核时呈梭形肿大。
3)膝周围局限性肿块:如髌上滑囊炎、胫骨结节骨骺炎、腘窝囊肿、骨软骨瘤可出现局限性包块或高凸畸形。
    4)股四头肌萎缩:观察膝关节上方肌肉的轮廓,两侧是否对称,有无萎缩。膝关节半月板损伤、膝关节结核、下肢骨折长期固定,可出现股四头肌萎缩。
5)膝关节畸形:正常的膝关节有5°~10°的生理外翻角,若超过15°则为膝外翻畸形。如单侧出现膝外翻畸形称“K”形腿;两侧膝外翻畸形称“X”形腿。反之,正常生理外翻角消失,形成小腿内翻畸形,若为两侧,则称“O”形腿。正常的膝关节伸直可有0°~10°的过伸,如过伸超过15°,则称为膝反张畸形。
(2)触诊
    1)骨触诊:检查时患者取坐位或仰卧位,两膝屈曲90°,膝关节的骨隆起和关节边缘容易触诊清楚。先于膝关节前面触诊股骨和胫骨间关节间隙。在膝关节内侧可扪及股骨内侧髁、胫骨内侧髁。在膝关节外侧可扪及股骨外侧髁、胫骨外侧髁及腓骨小头。膝关节前下方可触及胫骨结节,检查有无压痛和异常隆起。髌骨在膝关节前方,屈膝位时位置固定,不能移动,伸直时可以移动,其内侧与外侧的一部分可摸清。当继发关节炎时,髌骨边缘变得凹凸不平。
2)软组织触诊:检查膝关节的前面、内侧、外侧、后面。 在膝关节前面触诊髌韧带,前内侧触诊股内侧肌,前外侧触诊股外侧肌,了解有无缺损、触痛。检查内侧半月板时,将小腿内旋,触诊有无压痛。沿关节线向内、后方、触诊内侧副韧带,检查是否有触痛和连续中断。缝匠肌、股薄肌、半腱肌的肌腱位于膝关节的后内侧,止于胫骨内侧髁的前下方,检查有无触痛。 检查外侧副韧带时,嘱患者被检查侧的踝部横放在对侧膝上,膝关节屈曲90°,髋关节外展、外旋,使髂胫束松弛,这样可以摸清外侧副韧带,注意局部有无触痛。髂胫束位于膝关节外侧的稍前方,患者伸膝抬起下肢或抗阻力屈膝时,可以摸清,注意其紧张度及有无挛缩。检查膝关节后面时,嘱患者屈曲膝关节,对腘窝深部组织进行触诊,注意有无肿物。
常出现压痛点的部位为关节内外间隙、关节囊附着部、膝内或外侧副韧带的附着部或实质部、髌韧带两侧脂肪垫、髌骨边缘、髌骨关节面后缘、胫骨结节或腘窝等,分别代表不同的病变。  
(3)听诊:弹响当膝关节主动或被动运动时,常伴有响声出现,对诊断膝关节疾病很有帮助。如髌骨软骨炎(髌骨软化症)可在髌骨上、下、左、右移动时与股骨髁间凹(髌骨关节)相摩擦而产生摩擦音。滑膜炎引起滑膜粗糙不平,在股骨髁侧方可听到粗糙的摩擦音。膝关节外侧半月板可在关节伸展活动时出现浊音弹响并伴有关节的震动,关节内游离体有时也可发生响声。如关节在活动有响声,但无疼痛及其他症状,则多无病理意义。
(4)膝关节运动功能的检查: 膝关节中立位膝关节伸直位为中立位是0°。屈曲120°~150°,伸直0°,过伸5°~10°,小腿内旋(屈膝90°时被动运动)20°~30°,小腿外旋(屈曲90°时被动运动) 20°~30°。
(5)特殊试验
1)浮髌试验:用于关节腔少量积液或中等积液的判定。一般关节腔积液超过50 ml则表现为阳性。方法如下:患者取仰卧位,膝关节伸直,股四头肌松弛,检查者一手虎口在髌骨上方压挤髌上囊,并用手指挤压髌骨两侧,使液体流人关节腔,然后用另一只手的拇指轻轻按压髌骨中央,若感到髌骨撞击股骨前面,为阳性,说明积液少。若髌骨随手指的按动而出现浮沉现象,表示积液量较多。
   患者直立时,髌上囊的积液自然流到髌骨后方,如果股四头肌松弛,髌骨自然离开股骨滑车,这时用两个拇指分别推动两侧髌骨,对比两侧感觉,如果髌骨被关节积液浮起,推动时有髌骨和股骨撞击感,即为阳性。
    2)髌骨摩擦试验[索一霍(Soto—Hall)征]:患者自动伸屈膝关节,髌骨与股骨踝间凹部摩擦而发出磨擦音并有疼痛感,即为阳性。
3)提拉试验:本试验有助于鉴别损伤处发生在半月板还是在侧副韧带。患者俯卧,膝关节屈曲90°,医师一手按住大腿下端,另一手握住患肢足踝部,提起小腿,使膝离开检查床面,作外展、外旋或内收、内旋活动,若出现膝外侧或内侧疼痛,则为提拉试验阳性。表明有内侧或外侧副韧带损伤。
    4)屈膝旋转试验[梯布瑞尔一费舍(Timbrill-Fischer)试验]:  检查时患者坐于床边,双膝屈曲足下垂,医师用拇指压在患者关节间隙的前侧方,相当于半月板处,另一手内旋和外旋患者小腿,反复多次。如有半月板破裂,可能在医师拇指下突然感有物体移动并引起疼痛。
    5)膝侧副韧带损伤试验:检查时患者仰卧位,膝关节伸直,如检查内侧副韧带,医师一手置患者膝外侧推膝部向内,另一手拉小腿外展,这时产生松动感和内侧疼痛,即为本试验阳性,表明膝内侧副韧带损伤或撕裂。反之,检查外侧副韧带有无损伤或断裂。
    6)半月板重力试验:检查外侧半月板时,患者侧卧位,将大腿垫高,使小腿离开床面,嘱患者作膝关节屈伸运动,使外侧半月板受到挤压和研磨,如有外侧发生疼痛或出现弹响即为阳性征。接着检查内侧半月板,嘱患者反方向侧卧,上面的腿略外展,作膝关节屈伸活动,使内侧半月板受到挤压和研磨,若无弹响和疼痛,内侧半月板正常。若出现弹响和疼痛,即本试验为阳性。
7)单腿半蹲试验:患者单腿站立,逐渐屈膝下蹲时出现膝次、疼痛即为阳性。若髌下出现摩擦音亦为阳性,该试验主要用于检查髌骨软化症。
  8)膝关节分离试验[侧方挤压试验、侧副刃带紧张试验、波勒(Bohler)征]:患者仰卧,膝关节伸直,检查者一手握住患肢小腿下端,将小腿外展,另一手按住膝关节外侧,将膝向内侧推压,使内侧副韧带紧张,如出现疼痛和异常的外展运动即为阳性,表示内侧副韧带松弛或断裂。必要时先阻滞压痛点,然后极度外展使内侧关节间隙加大张开的情况下,X线透视或拍片做进一步诊断。此检查同时挤压外侧关节面,如有外侧半月板损伤,则关节间隙感到疼痛。用同样方法将小腿内收,可以检查外侧副韧带的损伤和内侧半月板的损伤。
    9)“抽屉”试验(推拉试验、德韦尔试验):患者仰卧,将患膝屈曲约80°位置,检查者双手握住膝部下方,用肘关节压住足背固定患肢,向前后推拉,如小腿有过度向前移位表示前交叉韧带断裂或松弛,反之表示后交叉韧带松弛或损伤。异常活动与病变的关系可用“前前、后后”4个字来记忆。或理解为开抽屉阳性为前交叉韧带病变,关抽屉阳性为后交叉韧带病变。
10)麦克马瑞试验(Mc.Murray)(半月板弹响试验、回旋研磨试验):利用膝关节面的旋转和研磨动作来检查半月板有无损伤。本法有两个动作,每个动作包括3种力量。
患者仰卧,先使膝关节最大屈曲,左手固定膝关节,右手握足,尽量使胫骨长轴外旋,左手在腓侧推挤使膝关节外翻,在此外旋外翻的力量继续作用的同时,慢慢伸直膝关节.如果内侧有响声和疼痛,则证明内侧半月板有破裂。按上述原理做反向动作,在膝关节内旋内翻的同时伸直膝关节,如外侧有响声和疼痛,则证明外侧半月板有破裂,以上是麦克马瑞试验的基本检查方法。但实际操作时疼痛与响声位置与其相反,小腿内旋内翻再加伸曲往往是内侧半月板疼痛,反之外侧半月板疼痛。但有时不管向内或向外,只要膝关节有研磨和旋转,其疼痛始终固定于一侧膝关节间隙。
另一种操作法是:患者仰卧,检查者一手握膝,放在关节间隙内侧或外侧,另一手握住小腿下端,将膝关节尽量屈曲,然后使小腿内收、外旋,同时伸直膝关节,如有弹响,说明外侧半月板可能有破裂。膝关节极度屈曲时发生弹响,考虑后角破裂,屈曲至90°时发生弹响,则为半月板中央破裂,至于前角破裂,原则上应存膝关节伸直位时发牛弹响,但麦克马瑞以为本试验只能测知后角与中央部破裂,不能测定对侧前角。应注意鉴别髌骨摩擦或肌腱弹拨所发生的声响。在外伤早期,至少3周内做此试验没有意义,因为膝关节伤后周围软组织损伤尚未修复,此时做试验,不管有无半月板损伤,只要膝关节有屈伸和旋转就会产生疼痛,因此伤后早期做试验,即使阳性,也很难确定是半月板的损伤。
11)绞锁征:患者坐位或仰卧位,嘱其膝关节屈伸活动数次,若出现关节疼痛且不能屈伸,即为阳性征,表明半月板撕裂、移位而发生膝关节绞锁。   
11.踝部检查
(1)望诊:让患者脱去长裤鞋袜,以站、立、行、走、坐、卧等各种体位观察。双足是否呈内“八”字或外“八”字形,是否呈扁平足或弓形足或畸形如内翻足、外翻足。步态有无跛行,两足前进的距离是否相等。是否有肿胀和骨性隆起。踝关节的急性扭伤、化脓性炎症、结核、类风湿及创伤性炎症等,均可引起整个踝关节肿胀。若为局限性肿胀,在足背或内外踝下方者,多为腱鞘炎或腱鞘囊肿。在跟腱附着于跟骨结节处者,多为类风湿性骨炎或跟腱周围炎,在第2、3趾关节背侧者,多为趾骨头软骨炎;在第5趾骨头者,可能是滑囊炎。常见的骨性隆起,根据位置观察可作出初步判断,例如内外踝处明显隆起,多见于下胫腓关节分离,内外踝骨折;踝关节前方皱褶隆起,多见于跗舟骨内侧移位,另外,还有肿瘤性隆起,如骨软骨瘤等。
(2)触诊:压痛点骨折、骨病及韧带扭伤都有明确的压痛点,趾骨头软骨炎在第2、3趾骨头趾侧有压痛;第2、3或第4趾骨干处有压痛,可能是行军骨折;第5趾骨基底压痛可能是遭受直接打击或腓骨短肌强烈收缩造成的第5趾骨基底部撕脱骨折所致;扁平足压痛多在内外踝下方。跟骨上的压痛点对诊断很重要:如果压痛点在跟腱上,病变在跟腱或腱膜,常伴有肿胀和摩擦;若在跟腱的止点处,可能是跟腱后滑囊炎;在跟部后下方,可能是跟骨结节骨骺缺血性坏死,在跟骨的趾面正中偏后,可能是跟骨刺或脂肪垫的病变,靠前部的压痛可能是趾腱膜的损伤。跟骨本身的病变,压痛在跟骨的内外侧。内外踝的正下方两侧有压痛,可能是距下关节病损,可由内外翻动作加重疼痛来证实。
    跟腱断裂可在跟腱的止点的近端皮下触及肌腱断裂的横沟。腓骨肌肌腱滑脱可在踝关节伸屈活动时在外踝后方触及肌腱的弹跳感。
    对比两侧足背动脉搏动的有无和强弱。
(3)踝、足部关节运动功能检查:踝关节背伸正常可达30°,跖屈45°,内翻30°,外翻30°。跗骨间关节被动内收、被动外展活动可达25°。正常时此关节无自主的内收和外展运动。第l跖趾关节的屈曲30°~40°,背伸可达45°。足趾的运动可通过被动活动检查作为对照。
(4)特殊试验
1)足内、外翻试验:将足内翻及外翻时,如发生疼痛,说明内侧或外侧韧带损伤。
2)跟骨叩击试验:检查者握拳叩击跟骨,如有疼痛则提示有踝关节损伤。
3)挤压小腿三头肌试验:患者俯卧,足垂于检查床边,医师用手挤捏患者小腿三头肌,引起足踝跖屈为正常,若无跖屈活动,提示跟腱断裂。
4)斯特伦斯克(Strunsky)征:患者仰卧,检查者握患肢足趾,使之迅速屈曲,如前足弓有炎症可发生疼痛。
5)伸踝试验[霍曼斯(Homans)试验]:检查时嘱患者伸直小腿,然后用力背伸踝关节,如小腿肌肉发生疼痛,则本试验为阳性。提示小腿有深静脉血栓性静脉炎。
6)前足挤压试验:患者仰卧位,医师用手握住患者前足部横向挤压,若出现剧烈疼痛为阳性征,提示有跖骨骨折。
三、影像学检查
    (一)影像学检查的应用价值
1.诊断器质性病变的原因、性质  如炎症、退行性病变、损伤、畸形、肿瘤等。
2.明确病变的部位和程度  如CT显示腰椎间盘突出的程度、方向;MRI显示颈椎椎间盘突出后压迫硬膜囊的水平和程度,显示脊髓受压后的变性情况。
3.指导治疗  如CT片显示的有无后纵韧带钙化、骨化和骨性椎管狭窄,来决定颈、腰椎间盘突出症是否选择手术治疗和保守治疗。  
4.判断治疗效果  如腰椎间盘突出症溶盘术后3个月、6个月、9个月腰椎CT复查可见突出椎间盘密度降低、面积变小、直至消失的过程。有些治疗效果不好的病例,行影像学检查可以发现治疗失败的原因,如“肩周炎”治疗效果不好,X线平片检查发现肱骨头骨缺血性坏死和头下骨质增生等情况。
脊柱标准X线检查的主要价值是为中轴型疼痛的患者提供有用的信息,腰段应摄腰椎正侧位X线平片,颈段应首先摄正侧及双斜位平片。若其结果不能解释临床表现或疑为肿瘤时应再行CT检查或MRI检查。在选择治疗方法时最好再行CT检查,以明确后纵韧带是否有骨化。怀疑腹部病变先行B超检查,再根据需要行CT或MRI 检查。而对于有癌症病史的患者,特别是经常发生骨转移的乳腺癌或肺癌应该选择MRI检查或骨扫描(ECT)检查。怀疑血管病变可行彩色多普勒和红外热图检查。对影像检查结果独立认真阅读并结合临床进行分析,不能依赖报告。
(二)常用影像学检查方法
1.X线平片检查  X线穿透人体时,由于骨结构密度最大,吸收X线量最大,与周围的组织形成鲜明的自然对比,是检查骨、关节最常用、最经济的影像学方法。但对椎管内的结构、各部位的软组织结构,X线平片由于自然对比不明显,显像常不清晰,必须采用其他影像学检查。
(1)脊椎正位平片:阅读脊椎正位片,应注意以下几个方面:①观察脊椎有无侧凸,若有,注意凸向哪个方向,以哪一个椎体为侧凸的中心;②观察椎间隙是否左右等宽,若不等宽,则脊柱必然凸向椎间隙加宽的一侧;③观察椎间隙是否狭窄;④椎体的形态和结构,注意椎体有无肥大、增生、骨赘形成以及有无溶骨性骨质破坏等;⑤观察椎弓根的形态和间距,有无骨质增生和破坏。如骨转移癌,往往首先表现为椎弓根的侵蚀破坏;椎管内良性肿瘤可使椎弓根内缘凹陷,间距加大;⑥观察关节突关节位置是否正常,关节间隙是否清晰,关节面是否光滑;⑦观察横突有无肥大,L5椎体横突是否与髂骨相接触形成假关节;⑧观察棘突有无缺如,如骶椎隐裂;⑨注意椎旁正常软组织阴影是否加宽、模糊;有无出现异常的软组织阴影。
(2)脊柱侧位平片:由于侧位片能将椎体及后面的7个附件完全展开,不像正位片那样重叠,所以侧位片可观察脊柱的各部分结构(横突除外)。观察侧位片的顺序如下:①注意脊柱形态:有无生理曲度改变,有无异常的后凸、曲度消失和反曲等现象。②通过上下椎间隙、同一椎间隙的前后比较,是否出现异常改变。③椎体注意观察椎体的轮廓、结构和密度,有无椎体的压扁、楔形变,有无前缘的唇样增生、骨桥形成,有无骨质破坏。④注意上、下关节突及椎弓峡部有无断裂,有无骨折线和骨皮质的连续性破坏。⑤棘突注意观察其位置、方向及有无骨折。⑥了解前、后纵韧带及棘上韧带钙化或骨化情况。⑦脊柱前后软组织注意观察脊柱前后有无异常的软组织阴影出现。⑧二次骨化中心在胸、腰椎椎体前上方,呈边界清楚,密度较高的三角形小块状阴影,勿误认为异常。
(3)脊柱斜位平片:摄颈椎斜位片主要是为了显示椎间孔,椎弓峡部及小关节,正常腰椎斜位片的这些结构形似“猎狗”,上关节突直立,形似狗耳,椎弓根似狗颈,如狗颈断裂,并出现“项圈征”,则提示椎弓峡部裂。
上位下关节突(狗前腿)与下位上关节突(狗耳朵)之问形成的缝隙就是关节突关节的间隙,正常者该关节间隙清晰可见,关节边缘光滑。若患强直性脊柱炎时则关节间隙模糊不清,甚至消失,关节边缘硬化而不规整。
(4)常见疼痛性疾病的X线平片表现要点
1)颈椎病:生理曲度变浅,消失或反向成角。椎间隙变窄,椎体相对缘硬化,前后缘增生。椎间孔变小和狭窄。项韧带、前后纵韧带钙化。病变间隙的钩椎关节两侧不对称,在同一间隙的侧位片上显示小关节双边影,说明椎体有偏歪和倾斜。
2)腰椎间盘突出症:腰椎生理凸变或消失,出现腰椎侧凸。病变椎间隙变窄。病变椎体间隙的椎体相对缘骨质硬化和唇样增生。
3)椎弓峡部裂:椎弓峡部裂分先天性和外伤性,两者的共同特点是在斜位片上椎弓峡部出现骨折线,如同狗脖子戴项链,也叫项圈征。
4)强直性脊柱炎:腰椎侧缘增生并形成骨桥,脊柱呈竹节样改变。小关节突增生,关节间隙消失或变窄,关节囊钙化。椎体生理前凸变浅、消失、胸椎后凸加深。
5) 寰枢关节半脱位或功能紊乱:寰枢关节半脱位或功能紊乱可在张口正位片或断层片上出现下述改变:侧齿间隙左右不等,若相差大于3 mm为半脱位。寰枢外侧关节不对称、不等宽。侧块外缘与枢椎外缘的连续不光滑,有顿挫。侧块内缘与枢椎上关节前内侧骨嵴不相齐。
6)脊柱结核:椎体破坏、变扁、密度高低不匀,有时也有骨质硬化或死骨。椎间盘受侵犯而使椎间隙变窄。椎旁可见冷脓肿。侧位片病变椎体变形,脊柱后凸或成角。
7)肿瘤脊柱转移:椎体多呈溶骨性破坏,边界似虫蚀状;椎体压缩变扁。转移癌最容易侵犯椎弓根,使其边缘呈虫蚀状缺损。
8)股骨头缺血性坏死:早期:仅有少而小的头下囊泡,骨小梁紊乱;中期:头下囊泡增多增大,骨小梁间断,关节面毛糙。晚期:股骨头变形、破碎,关节间隙变窄或融合。
9)退行性膝关节炎:X线片可见髁间隆突变尖、内外侧关节间隙变窄、关节相对缘硬化、增生等改变。
    10)椎体血管瘤:椎体血管瘤平片上有比较特征性的表现。表现为椎体内出现垂直并行的增粗的松质骨硬化条纹,呈“栅栏状”,也可表现为“蜂窝状”的网状密度减低区,椎体皮质骨粗糙、模糊,但轮廓较完整。椎体边缘可有轻度膨胀,常累及椎弓根和椎弓。
    2.电子计算机断层摄影(CT)  CT全称为电子计算机断层扫描摄影(computed tomography)。CT图像与一般X线摄像不同,它不是把影像照在照片上,而是用X线对检查部位进行扫描,透过人体的X线强度用测量器测量,经信号转换装置和电子计算机处理,以完全不同于X线照片的方式构成检查部位的横断面图像。CT对人体组织、器官有很高的密度分辨率,可以很好的观察软组织结构,方法简单、迅速、无痛苦。
(1)正常脊椎的CT表现:椎管四壁前壁为椎体和椎间盘,侧壁为椎间孔、椎弓根和小关节,后壁为椎板和黄韧带。椎管内容中心圆形中等密度的是硬膜囊,其前方的低信号区是硬膜囊前间隙,其后方的低密度区是硬膜囊后间隙,其侧前方是侧隐窝,侧隐窝内可显示神经根。
(2)常见脊椎疼痛性疾病CT特点
1)椎间盘突出症:椎间盘向后和(或)侧方突出,个别可突到椎间孔或椎间孔外或下移。侧隐窝模糊,神经根受压或水肿变粗。硬膜囊前间隙消失,硬膜囊受压变形。突出的椎间盘内可出现点状或块状钙化的表现。
2)退行性椎管狭窄症:退行性椎管狭窄症分为两种,其共同特点是椎管容积,主要是矢状径的缩小。正常椎管矢状径为12~2l mm,CT测量颈部椎管矢状径<lO~1l mm即为狭窄,腰椎管矢状径<15 mm为可疑狭窄,<11.5 mm为肯定狭窄。
骨性椎管狭窄的特点:椎体小关节突均有明显的退变、增生。增生的骨性结构使椎管,特别是侧隐窝狭窄,神经根和马尾受压。
软组织性椎管狭窄的特点:椎管壁的骨性结构无明显退变、增生,主要是前方的椎间盘向后突,后方肥厚的黄韧带向前凸,使椎管矢状径明显缩小。软组织性椎管狭窄可采用非手术治疗,是疼痛治疗的适应证。
3)脊柱结核:脊柱结核最多见于腰椎,其次是胸椎和颈椎,其CT表现为:椎体骨质破坏,椎体的破坏始于椎体的前下或前上1/3处,邻近椎体终板,并沿前纵韧带向下扩展到邻近椎体。椎体前角局限性侵蚀和破坏是结核性脊柱炎的典型表现。
椎间盘破坏:椎体结核多累及椎间盘,表现为椎体上、下面软骨终板破坏,椎间隙变窄,椎间盘密度不均匀并膨隆;椎间盘与腰大肌间脂肪层面消失并出现腰大肌脓肿。椎间盘前缘明显隆突,提示为前纵韧带下脓肿。
4)椎体血管瘤:血管瘤是脊椎最常见的良性肿瘤,其CT特点是病变区内骨小梁减少,骨密度减低,其内有残余增粗的纵行骨小梁,横断面呈“圆点花纹状”,病变多累及一半以上椎体。
5)骨髓瘤:脊柱是骨髓瘤最多累及的部位。其CT表现的主要特点是纯溶骨性虫蚀状、穿凿样骨破坏区,椎体骨小梁变纤细、消失,可仅留皮质外壳,骨质疏松明显,无硬化边缘。
3.磁共振成像(MRI)  磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的成像参数和脉冲系列多,可使各种组织形成对比,尤其是对软组织的空间分辨率较高,且无骨质对图像所造成的伪影,对骨与软组织系统疾病的诊断提供了一种可靠而安全的方法。由于其对颅脑、脊柱、脊髓及关节病变的诊断价值较高,故在疼痛临床中应用较广。由于MRI信号主要取决于各组织的水分子和脂肪质子及血流速度,故信号的强度与上述因素的多少有关。呈高信号的组织主要为脂肪组织如硬膜外脂肪;呈低信号的组织有骨皮质和钙化、骨化组织如骨化的后纵韧带;呈中等信号的组织有软骨和肌肉等;信号强度可变者包括脑脊液(T1加权像呈低信号,T2加权像呈高信号)、亚急性期血肿(T1加权像呈高信号,T2加权像呈更高信号)及脊髓(T1加权像呈略高信号,T2加权像呈等信号)。
MRI的适应证非常广泛,但禁忌证要严格掌握,以免引起意外,伤害检查者的健康。凡装有心脏起搏器、疑有眼球内金属异物及动脉瘤用银夹结扎手术后者,均应严禁做MRI检查。监护仪器、抢救器材不能带入磁共振检查室,因此在检查过程中有生命危险的急诊、危重患者不能做MRI检查。幽闭恐惧症患者常不能完成此项检查。
(1)正常脊椎的MR表现:脊椎的MR检查可对颈椎、胸椎、腰椎等各段脊椎的矢状位、横断位和冠状位成像,显示各段的生理曲度,了解椎管的前后径,左右径,清晰显示脊髓和脊膜囊等结构情况,观察椎间盘内部结构。
    1)脊柱:脊柱椎体主要由松质骨组成,由于椎体骨髓中的水和脂肪质子以及部分缓慢流动的血液,正常椎体内信号较均匀,在T1加权像上呈均匀中高信号,T2加权像呈中低信号。但随着年龄的增长,骨髓内脂肪含量增多,可呈现弥漫性信号增高,这种改变无明显性别差异和在颈、胸、腰段分布上的差异。
2)椎间盘:椎间盘由髓核和纤维环构成。纤维环分内纤维环及外纤维环。椎间盘在T1加权像上中心部比周围部分信号强度略低,外周部分纤维环与前后纵韧带汇合处的信号强度更低。在T2加权像上,髓核及内纤维环呈高信号,外纤维环在T1加权和T2加权像上均呈低信号,与椎间盘后缘的后纵韧带不易区分。当椎间盘发生脱水变性时,椎间盘信号降低,在T2加权像上显示更为明显。
3)脊髓-脑脊液:椎管是由前方的椎体和椎间盘、外侧的椎弓根以及后方的棘突和椎板组成。椎管内的空间大约有50%被蛛网膜下间隙占据。脊髓位于蛛网膜下隙内,MRI可利用不同的扫描方法很好地显示脊髓-脑脊液之间的对比度。脊髓位于蛛网膜下隙中央,从枕骨大孔平面向下延伸,终止于L1-2椎间盘平面稍下(成人)。脊髓在T1加权和T2加权像中和周围的脑脊液呈不同的信号强度,故两者可清楚地加以区分。在T1加权像,脊髓呈稍高信号,脑脊液呈低信号;在T2加权像,脊髓呈等信号,脑脊液呈高亮信号。脊髓灰、白质可分辨,灰质的蝴蝶形结构可清楚显示。
4)硬脊膜、蛛网膜及其间隙:硬脊膜为致密纤维组织,其末端止于第2骶椎水平。脊膜在T1和T2序列呈低信号,虽然较薄,但在周围结构的衬托下可以显示。硬膜外间隙因为脂肪组织,在T1加权像上呈高信号,易于同其他组织相区别,在T2加权像上呈中等信号。在脊柱的不同节段其硬膜外脂肪的分布亦不相同,在颈段硬膜外脂肪较多,胸段要少些,在下胸段主要分布在两侧椎弓和硬膜之间,在腰骶段则主要分布在椎管的前半部。硬膜外静脉丛的信号很低,神经根的信号也较低,但在其周围脂肪组织的衬托下,常可清楚显示。
(2)常见疼痛性疾病的MRI特点:
1)椎间盘病变
椎间盘变性:椎间盘病变可发生于脊柱的各段,以腰骶段最多见,颈段次之,胸段较少见。
椎间盘退变:椎间盘信号由高变低,失去正常夹层样结构,在T2加权像上椎间盘中央信号减低明显。高信号髓核与低信号纤维环分界消失。受累椎间隙变窄,椎间盘变薄。
    椎间盘膨出:变性椎间盘的纤维环完整,超出椎体终板的边缘或向后膨突部分超过4 mm。矢状面可见变性的椎间盘向后膨出,呈现出凸面向后的弧形改变的低信号。横断面见椎间盘对称地超出椎体终板边缘,无局限性突出。椎间盘膨出的特点是高信号的髓核未突出于低信号的纤维环之外。在椎间盘变性膨出后期可见真空现象(椎间盘积气)和钙化,在T1加权和T2加权像上均表现为条状或斑片状低信号或无低信号区。
    椎间盘突出:高信号的髓核突出于低信号的纤维环之后,其突出部分仍与髓核母体相连。突出的髓核呈中等强度信号,边缘清楚,位于椎管中央或偏一侧,压迫硬膜囊。突出椎间盘的信号在T1加权像高于脑脊液,低于硬膜外脂肪;在T2加权像低于脑脊液,高于脊髓,与硬膜外脂肪相似。当突出的椎间盘体积较大时,硬膜囊受压变形。脊髓长期受压,可出现水肿、软化,在T1加权像上表现为低信号,在T2加权像上呈高信号。硬膜囊受压的深度在T1加权像显示较好。
神经根受压:椎间盘突向侧后方突出时,可造成神经根的受压,在横断面上显示较好,可观察到侧隐窝饱满,突出髓核突入椎间孔,推移椎间孔内脂肪,压迫神经根。
2)后纵韧带骨化:后纵韧带骨化(OPLL)是一种原因不明的脊椎后纵韧带的异常增厚和骨化的病理改变,常导致继发性椎管狭窄而压迫脊髓,引起严重的脊髓病。后纵韧带骨化最常发生于颈椎,也可发生于胸椎。颈椎后纵韧带骨化的早期仅表现为颈部疼痛和轻度活动受限,并可出现头晕、恶心、心悸等自主神经功能紊乱症状。当骨化增厚变大时可压迫颈髓和神经根造成椎管狭窄,出现相应的临床症状和体征。后纵韧带骨化的MRI表现为在T1加权和T2加权像上均呈低信号带或无低信号带。在椎体后缘和硬膜囊之间的低信号还增宽,硬膜囊前缘受压的范围较大,不仅局限于椎间盘水平,受压程度严重的可累及脊髓,致脊髓变性。
3)化脓性脊柱炎:化脓性脊柱炎并不多见,多由菌血症引起,好发于腰椎,胸椎次之,颈椎少见。不典型的化脓性脊柱炎可误诊为腰椎间盘突出症。MRI是早期诊断该病最敏感、最准确的方法之一。MRI不但可观察病变的部位和范围,而且能观察髓内改变。
椎体及椎间盘: 受累的椎间盘和相邻的椎体在T1加权像上呈较广泛的融合的低信号,两者界限不清。在T2加权像上呈高低混杂信号,病变间盘隐约可见轮廓。正常髓核内裂隙消失。
椎旁软组织:软组织肿块较常见。以病灶为中心,肿块弥散,边界不清。增强扫描呈斑片状强化,很少伴脓肿形成。
硬膜和脊髓:常合并硬膜外感染,部分形成硬膜外脓肿。硬膜外脓肿在T1加权和T2加权像上显示为高信号,位于硬膜外前间隙,以病变椎间盘为中心,向头或尾侧扩展,边界清楚,在T2加权像上更清晰,在硬膜囊和脓肿之间常常伴有细线状低信号影,为脓肿壁。如合并脊髓炎,在T2加权像上可见脊髓内异常高信号。
4)股骨头缺血性坏死:MRI对于股骨头缺血性坏死的早期诊断具有很高的敏感性,能对尚无自觉症状的患者做出早期诊断。股骨头缺血性坏死的MRI表现分为5期:
    O期:患者无自觉症状,X线无异常表现,而MRI检查有阳性发现。T1加权像上出现“双线征”。即坏死区的脂肪和充血水肿形成的内圈高信号区以及外围反应性增生的骨小梁形成的低信号区。
    Ⅰ期:股骨头不变形,关节间隙正常,X线显示骨质疏松。在T1加权像上股骨头负重区显示线样低信号,而在T2加权像上该区表现为局限性信号升高或“双线征”。
    Ⅱ期:股骨头不变形,关节间隙正常,X线显示股骨头内有高密度硬化区:在T1加权像上,股骨头区有新月形坏死区,信号较低且不均匀;在T2加权像上,坏死区信号升高。
    Ⅲ期:股骨头开始变形,但关节间隙正常,股骨头的完整性受到破坏,在T1加权像上呈带状低信号区,在T2加权像上,由于细胞内渗出或关节液充填骨折线而呈高信号。
    Ⅳ期:股骨头变形,关节软骨塌陷,关节间隙变窄。T1加权像上,坏死区呈低信号,内有死骨,信号不均;T2加权像上,坏死区信号升高。
5)椎管狭窄症:椎管狭窄症多见于腰、颈椎,发生于胸椎者较少。椎管狭窄症的MRI图像尤其矢状面T2加权像可很好地显示硬膜囊的受压情况,并可发现引起狭窄的原因。
髓外改变:椎间盘变性、向后突出,呈低信号;椎体增生、骨赘形成和(或)小关节增生肥大,呈低信号;后纵韧带骨化,呈低信号;黄韧带肥厚、呈低信号;硬膜囊受压及蛛网膜下隙变窄或消失,当多处病变时,可呈“串珠样”改变。
髓内改变:脊髓受压变形,脊髓内部信号异常,提示脊髓水肿、软化、囊变或出血等改变。
椎管矢状径的测量:①腰椎:<15 mm为椎管狭窄;10~12 mm为相对狭窄;<l0 mm为绝对狭窄。②颈椎:<1l mm为椎管狭窄;<10 mm为绝对狭窄。
6) 脊柱结核:脊柱结核是骨结核最常见的部位,以腰椎为最多,胸椎次之,颈椎较少见。MRI是能在病变早期发现病灶并确定病变范围的方法,矢状面检查可观察椎管内受累的情况。
    椎体和附件:脊柱结核以相邻的多椎体受累为特征。椎体形态呈多种改变,包括扁形、楔形和不规则形。MR表现也是多样的:多数在T1加权像上呈均匀的低信号,少数呈混杂低信号,极少为中高信号;在T2加权像上,多呈混杂高信号,部分早均匀高信号,极少呈现中低信号。增强扫描可见不均匀强化,少数呈现均匀强化。
    椎间盘:椎间盘改变包括椎间盘破坏、间隙消失及间隙狭窄,T1和T2加权像均表现为较低的信号(凝固性坏死改变)。增强扫描提示受累椎间盘不均匀强化。
    椎旁软组织:包括脓肿和肉芽肿,在T1加权像上呈低信号,少数呈中等信号;在T2加权像上为混杂信号,部分呈均匀高信号。增强扫描可见不均匀强化、均匀强化及环状强化3种方式。冠状面检查易于显示椎旁脓肿及范围。
    硬膜囊和脊髓:两者受压在脊柱结核中较常见,包括脓肿和变形的椎体后移压迫,脊髓受压水肿可在T2加权像上出现异常高信号。
7)脊髓空洞积水症:MRI是诊断脊髓空洞积水症首选的检查方法。在T1加权像上表现为脊髓中央低信号的管状囊腔,空洞相应节段的脊髓均匀性膨大,亦可正常甚至变细。MRI能判断病变范围和程度,还可同时显示颅颈部的先天畸形或伴发的肿瘤,这有助于病因诊断。当疑有肿瘤时,应做增强扫描。在髓内肿瘤中,管膜瘤最易形成脊髓空洞。
8)脊膜瘤:脊膜瘤可发生于枕骨大孔至下腰椎水平之间的任何部位,以上中胸段多见,颈段次之。颈段的脊膜瘤可表现类似颈椎病的症状,但查体往往发现有感觉平面的差异,CT检查可无异常发现。脊膜瘤的MRI表现在T1加权像上,约90%呈低信号或等信号,80%左右的脊膜瘤在T2加权像上表现为稍高信号或近乎等信号。肿瘤边界清楚,压迫脊髓并使之移位。当肿瘤呈等T1、等T2异常信号时,难以与正常脊髓区分,因此增强扫描是非常必要的。增强扫描后绝大多数呈显著强化。冠状位扫描能清晰显示脊膜瘤与脊髓的关系。
9)畸胎瘤:畸胎瘤是可发生于脊髓内任何节段的良性肿瘤,也可发生于脊髓外、硬膜下或硬膜外。其MRI表现为病变段脊髓增粗,病变常向脊髓外生长,造成硬膜囊增宽。肿瘤的信号强度取决于肿瘤内的脂肪、纤维与角蛋白含量。发生于脊髓外的畸胎瘤则压迫脊髓,使之变形或变性。畸胎瘤的MR表现较为多样化,一般呈混杂信号,因多含有脂肪,信号较高,易于分辨。
10)神经鞘瘤、神经纤维瘤:神经鞘瘤是实质性包膜完整的起源于神经鞘施万细胞的良性肿瘤,位于硬脊膜内,对脊髓本身造成压迫,同时可离开硬脊膜沿神经根向外延伸,表现为哑铃状,椎管内部分可很小,而椎管外部分可以很大,同时出现椎体、椎间孔、椎板及附近肋骨的侵蚀性变化。MRI仍然是该肿瘤的最佳检查手段在T1加权像上常为等信号,信号略高于脑脊液,T2加权像常表现为高信号。大的肿瘤可发生囊变,甚至出血。
    神经纤维瘤也可位于椎管内任何节段,且圆锥以下者亦不少见。肿瘤常呈圆形,在脊髓的侧方沿神经根生长,易进入椎间孔,并造成邻近椎弓根椎体的侵蚀。神经纤维瘤的MRI表现与神经鞘瘤相似,由于神经纤维瘤内部存在纤维组织,因此,在瘤内可有从中心开始的星状低信号。增强扫描肿瘤明显强化。冠状面和横断面扫描有助于观察肿瘤、脊髓及经椎间孔向外延伸生长的关系。
11)转移瘤:脊椎骨转移瘤是最常见的转移性病变之一,原发恶性肿瘤以肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌为多见,主要侵犯椎体及附件,常见于腰椎,其次为胸椎、颈椎和骶骨。MRI检查对转移瘤的诊断价值极大。当一个或数个椎体和附件累及时,转移灶在T1加权像上呈低信号,T2加权像上呈高信号。恶性肿瘤多不侵及椎间盘,椎间盘正常而附件受累多提示恶性肿瘤的可能性大。脊椎转移可以侵犯椎旁软组织,形成椎旁肿块。在T1加权像上呈中等信号。脊椎转移常引起脊髓压迫,矢状面检查可早期发现,这对决定治疗是非常重要的。
目前,大多数权威人士认为MRI检查可能是确定根性疼痛病因最有价值的一种方法。但我们必须牢记,由于MRI检查只能给出一个静止的影像,对脊柱失稳容易漏诊,所以对颈椎和腰椎拍摄功能位,X线平片常常是很有价值的。若患者以前做过脊柱手术,则有必要做强化MRI,以确定患者现在的疼痛是因为手术瘢痕所致,还是由间盘病变复发引起。
4.发射型计算机断层(ECT)  发射型计算机断层(emission computed tomography,ECT)是医学影像技术的重要组成部分,发射型计算机断层分为单光子发射型计算机断层(sPECT)和正电子发射型计算机断层(PET)两类。
    与其他医学影像技术相比ECT发挥了核医学的固有特点,它利用示踪剂在人体不同部位的浓度分布及其变化来成像,不仅可获得结构形态的图像,而且可获得生理功能变化的信息图像,可以显示脏器功能,研究代谢情况,提供定性与定量的信息。克服了X线对密度变化不大的病变不灵敏的缺点。
    ECT有较高的临床价值,最为突出的是不仅可获取静态图像,还可获取动态图像,在心脏和脑的检查上核医学占有突出的地位。近来,一些新的心脏及脑系统放射性药物的应用,除灵敏地反映各脏器的血流变化外,还用于大脑功能的研究。并在诊断冠心病、癫痫、痴呆、脑缺血等许多疾病中显示出独特的优越性,同时全身骨显像能比X线更早地显示骨病变的存在,作为检查肿瘤转移的主要手段。
四、实验室检查
从临床实际需要出发,有针对性地选用一些实验室检查,可提高诊断的准确性。下面所述说的是实验诊断在疼痛临床中最常用的一小部分。常用实验室检查及其意义如下:
1.血常规  对于疼痛伴有发热的患者应用血常规可鉴别感染性和非感染性以及感染类型。血常规可判断类风湿性关节炎病情轻重及有无活动,类风湿活动期和病情重的患者血红蛋白和红细胞总数可明显降低。对年老、体弱或肿瘤晚期需进行镇痛治疗的患者,应查血常规以估计患者全身状况、耐受程度,从而制定合适的治疗方案。对血红蛋白和红细胞总数较低的患者应慎重处理。
2.尿常规及尿液检查  对于腰痛应作尿常规检查,排除肾脏疾病。泌尿系结石、肿瘤、肾盂肾炎、肾小球肾炎等疾病可导致尿常规检查异常。对于腹痛怀疑胰腺或肝脏疾病时尿液检查可异常,如肝脏损害时尿胆红素可呈阳性,胰腺炎时尿淀粉酶活性增高等。
3.粪便检查  腹痛尤其是同时伴有大便异常者行粪便检查有辅助诊断作用。疑有肠道疾病时,如有消化道出血或肿瘤时潜血试验阳性;有细菌性痢疾时可查见白细胞;有寄生虫时可查见相应的虫卵等。
4.红细胞沉降率(ESR)  红细胞沉降率测定是各种风湿病和炎症性疾病的最简单而又重要的检测手段。红细胞沉降率增快可见于:①感染:临床上最常用血沉来观察急性感染、风湿热、风湿性关节炎及结核病等有无活动及治疗效果。活动性风湿热、风湿性关节炎等血沉常增快,病情好转时血沉逐渐减慢,无活动性时血沉正常。活动性肺结核血沉增快,病变渐趋静止,血沉亦逐渐正常,如病变再活动,血沉可再次增快。②肿瘤:对疼痛伴有肿块的患者,常用血沉判断肿块的性质。良性肿瘤,其血沉多正常,恶性肿瘤血沉常明显增快。对经过手术、化疗或放疗治疗后需进行疼痛治疗的患者,可用血沉判断肿瘤有无复发或转移。③对某些疼痛可用血沉判断是功能性或器质性疾病。如心前区疼痛,心肌梗死时血沉增快,而心绞痛时血沉正常。创伤引起组织坏死时,血沉亦可明显增快。④其他严重贫血、慢性肾炎、多发性骨髓瘤、甲亢,以及铜、砷、乙醇中毒时亦常增高。如有些多发性骨髓瘤患者就是首先因血沉明显增快而查明而确诊的。
需要强调的是,血沉属非特异性试验,其增快多提示器质性疾病,在临床应用时,其结果与血象相参照对辅助诊断及疗效观察更为有益。
5. C反应蛋白测定(CRP)  CRP的临床意义与血沉相同,均属非特异性指标。其临床选择指征与临床价值在很多方面两者是相同的。但CRP更敏感,更有利于早期诊断及动态观察。同时不受红细胞、血红蛋白、脂质和年龄等因素的影响,是反应炎症感染和疗效的良好指标。
临床常用CRP诊断风湿热、类风湿活动及其他关节炎性疾病,同时对治疗效果进行观察。CRP阳性,亦可见于肺炎、肾炎、恶性肿瘤及急性感染、外伤和组织坏死、心肌梗死、心功能不全、多发性骨髓瘤、白血病、胆石症、肝炎、痢疾、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、结核和菌苗接种等。但病毒感染时通常为阴性或弱阳性,故可作为细菌感染与病毒感染的鉴别指标。
6.抗链球菌溶血素“O”测定(ASO)  链球菌溶血素“O”是链球菌的重要代谢产物,具有抗原性,可刺激机体产生相应的抗体。患者在感染链球菌1周以后,体内便可出现链球菌溶血素“O”抗体,4~6周达到高峰,并可以持续数月,甚至数年。因此, ASO测定是证明有无溶血性链球菌感染的一种免疫学检查,少数非溶血性链球菌感染的疾病如病毒性肝炎、肾病综合征等,ASO也可升高。
7.类风湿因子凝集试验(RF)  类风湿因子(RF)是由于细菌、病毒等感染因子,引起体内产生的以变性IgG为抗原的一种自身抗体。目前已知有4种类风湿因子,即IgM型、IgA型、IgG型、IgE型。其中的IgM和IgA类风湿因子易于检测。IgA类风湿因子及IgM类风湿因子对类风湿关节炎诊断有较好的参考价值。类风湿因子与类风湿关节炎的关节破坏程度和关节外表现有关。但是类风湿因子阴性不一定就可以排除类风湿关节炎。类风湿性关节炎患者RF阳性率为52%~92%,多在70%左右。RF阳性者疗效差且多有并发症(如周围神经炎及动脉炎等);RF阴性表示病症较轻,且并发症少,疗效好。
  类风湿因子对诊断类风湿关节炎并无特异性。类风湿因子阳性也可见于其他风湿性疾病、蛋白代谢遗传异常,以及有慢性抗原刺激的其他疾病,如系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、多肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、慢性肝炎、肝硬化、结核,以及慢性支气管炎,特别时并发阻塞性非纤维化的患者。
8.血浆尿酸测定  对夜间突发性的关节剧痛(以跖趾或掌指关节多见)或慢性关节痛伴结节者应作此项检查以判断是否有痛风的可能。痛风患者血浆尿酸可显著增高。对确诊为痛风的患者判断治疗效果。在痛风的晚期,可引起肾功能的损害,使尿酸持续在较高的水平,从而更加剧肾脏损害,形成恶性循环。治疗有效时,尿酸应呈下降趋势。
9 .HLA-B27  其在强直性脊柱炎诊断中的意义长期以来均有争论。目前一般认为,HLA-B 27(+)有利于使我们更多地考虑AS的诊断。但是,因为普通人群HLA-B27阳性率达4%~8%,而AS的患病率仅0.3%左右,再加上AS患者中,还有10%左右HLA-B27(-)。因此单凭HLA-B27(+) 不能诊断AS,而HLA-B27(-)亦不能除外AS。
10.其他  应根据临床表现和可疑病变有针对性地选择特殊的实验室检查,避免盲目滥用。如怀疑骨转移癌检查碱性磷酸酶,怀疑多发性骨髓瘤查骨髓象、尿本周氏蛋白,疑为骨质疏松可以血清钙测定和骨密度测定等。对于可能患结缔组织病或狼疮类疾病的患者,因其可能存在血小板减少、贫血或白细胞抑制等,故应行全血细胞检查(CBC);还应查抗核抗体、红细胞沉降率和类风湿因子,如果是狼疮急性发作,可能还要检查补体的水平,而特异性更高的DNA和抗体检查应该由风湿病学专家提出申请。有时为了确诊,可选用有创的检查方法如关节腔穿刺液检查、脑脊液检查等,对于某些伴发疼痛的肿块可通过病理检查可以明确肿瘤的类型和性质。
五、神经传导研究和肌电图
肌电图(EMG)是通过描记神经肌肉单位活动的生物电流来判断所检查的神经肌肉功能状态。神经传导研究(NCS)基本上属于EMG的一部分,但又与EMG不同,前者提供定量信息,而后者则提供定性信息。上肢通常研究正中神经、尺神经和桡神经,下肢通常研究胫神经和腓总神经。这些神经很容易受到损伤,并常常涉及神经源性疾病。
NCS的异常在本质上分为两类,轴突受损和脱髓鞘病变。运动或感觉反应幅度的减低提示轴突受损,而放电时间或传导速度减慢提示脱髓鞘病变。而肌电图对周围神经损伤的诊断价值最大。周围神经损伤在神经根、丛或干损伤时,可根据异常肌电图的分布,确定神经受损的位置。如臂丛神经损伤时,骶棘肌如出现异常肌电位,提示损伤在椎间孔内;如该肌不出现异常肌电位,提示损伤位置在椎间孔外,对临床治疗具有参考价值。神经再生时,肌电图上出现新生电位较临床上感觉及运动恢复征象要早,如出现新生电位,但以后滞留于某一阶段,则提示再生受阻。此外,神经传导功能丧失、部分去神经支配、完全去神经支配以及神经完全断裂等肌电图都有相应的表现,可作出有价值的诊断。表3-2显示了EMG和NCS在不同疼痛性疾病中的诊断价值。
表3-2  疼痛疾病诊断:EMG/NCS异常
问题        可行检查        价值
局部主诉               
肌肉僵硬、疼痛        EMG/NCS        通常有价值
面部疼痛        三叉神经、面神经        有时有用;三叉神经痛时可能正常
胸、腹痛        EMG/NCS        通常无价值
会阴部痛        阴部神经,海绵体反射检查        有时有价值
特殊问题               
胸廓出口综合征        臂丛神经下干检查        神经源性多表现异常,血管源性多为正常
带状疱疹        如累及四肢,而非躯干        感觉传导幅度降低
反射性交感神经萎缩        无特异性检查        可用于确定是否合并神经损伤
综合征        无与之相一致的异常        可用于排除真性肌病
多发性肌痛风湿病        近端肌肉EMG检查        除非伴发其他疾病,否则通常正常

并非所有的临床疾病都有EMG/NCS异常表现,如血管性胸廓出口综合征、纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征等。另外,EMG/NCS检查有很多的局限性:伴发其他疾病时增加诊断难度,如伴发糖尿病;患者肢体冰凉、肥胖等因素也增加技术参数的准确性;EMG/NCS仅能评估较大的有髓神经元。而许多疾病,仅影响一些较小的有髓或无髓神经元,此时检查结果可完全正常。EMG/NCS仅是一种检查,其不可避免地存在假阳性和假阴性。阴性结果不能完全排除疾病存在的可能性。同样,阳性结果也未必与患者症状有关。EMG/NCS结果不能简单地为患者的疾病提供答案,还需联系病史和其他检查结果以进行综合判断。
六、红外热像图
临床红外热像学是利用红外线辐射成像原理观察人体表面温度变化、研究人体生理病理现象的一门新兴学科。红外热像技术在国外临床应用已近40年,近10余年来我国临床应用与研究也有迅速发展,尤其是在疼痛临床的应用逐渐受到重视。
    1.红外热像图应用原理及特点  理论上讲,任何物体的温度只要高于绝对零度(-273℃)就会从其表面辐射出远红外线。正常人体能够维持一定的体温并不断地向周围空间发散红外辐射能。当人体患病或发生某些变化时,这种全身或局部的热平衡遭到破坏,就会表现为全身或局部组织温度的升高或降低,因此测定人体温度分布的变化,将有助于辅助疾病的诊断。红外热像检测主要反映机体组织功能变化,兼有形态学检查与功能检查相结合的特点。红外热像图利用疼痛可以引起皮肤的某些区域温度升高也可以引起其温度降低的原理,对疼痛进行检查并推断引起疼痛的原因。
    红外热像图特点包括对人体没有任何损害、不用接触被检查者的身体表面和应用范围广。是一种比较灵敏、快速、方便、无创的显像技术。然而也存在自身的缺陷,如不能立体定位,一些非疾病因素也可影响体表的温度,如人种、性别、年龄、地域、胖瘦、不同生理状态(如妇女经期、孕期)、药物、精神状态等,因此在分析红外热像图时应加以注意。
    2.正常热图  人类虽然是恒温动物,但不同生理状态下的不同部位其体温是绝对不同且不断变化的。红外热像图中可分为5个不同程度的温度区:
    (1)温区:为机体正常温度区,也是观察温差的基准区,如正常上臂中段的温度。
    (2)热区:温度高于温区的部位。可为正常的生理热区,也可为高于该部位生理温度的异常区域。
    (3)高温区:温度明显高于该部位生理温度的异常区域。
    (4)凉区:温度低于温区的部位。可为正常的生理凉区,也可为低于该部位生理温度的异常区域。
    (5)冷区:温度明显低于该部位生理温度的异常区域。
    一般说来,正常人的皮肤温度从头面到四肢,左右两侧是对称的。头面部、躯干部温度最高,四肢近侧端要高于远侧端,但手指、足趾有时反比肢体温度更高,上肢温度比下肢温度高约2℃~3℃。胸部左侧比右侧皮肤温度略高,脊柱近中线部位比躯干两侧温度要高。皮下脂肪多的部位皮温较低,软组织少的骨突起部位皮温亦较低。女性体温变异较大,乳房温度受月经周期、妊娠、产褥期影响明显,有时因血管分布的差异左右不对称。毛发多的部位温度较低。因此,应用红外热图诊断疾病首先要了解正常热图变异规律。同时应清楚,所谓正常热图也是相对而言,由于不同人种、性别、年龄、地域和生理因素的影响,会有相应的变异。
    3.在疼痛中的应用  红外热像检查的应用较为广泛,涉及人群健康普查,炎症性、疼痛性疾病的诊断,肿瘤、心脑血管及周围血管病变的临床辅助诊断。同时对疾病的疗效观察和随访也有一定的作用。在疼痛性疾病的临床诊断, 用红外热像仪可以客观地显示病变的部位、区域范围;可以提示某些疾病的性质(如神经损伤性疾病,其在该神经支配区出现低温型热图;血管闭塞性疾病,为该血管区极低温的图像;恶性肿瘤转移和可能发生转移的新部位为异常高温的图像;可以客观地评价疗效,可以随时观察病变部位的温度变化,因而能够较早发现治疗效果的倾向,判断疗效并及时调整方案,指导医疗过程。如星状神经节阻滞时,患侧头、颈、前胸及上肢出现温度升高,是阻滞成功的标志之一。又如腰腿痛伴有下肢发凉的患者,经腰交感神经阻滞治疗后,除了症状体征的改善外,红外热图的变化更能客观地反映疗效。
    4.常见疼痛性疾病热像图  机体发生某些病变时,热图也会随温度的变化发生相应的变化。一般炎症或急性软组织损伤时,往往局部温度升高。慢性劳损、神经损伤、囊性病变或脓肿慢性期,局部温度降低。肿瘤细胞因代谢旺盛多数温度升高,而血管病变视病变部位的供血情况而异。
(1)肌筋膜疼痛综合征:肌筋膜疼痛综合征病因繁多,症状复杂,以往无任何仪器可以直接客观描记疼痛,这给正确的诊断、治疗和深入研究带来相当大的困难。有研究表明,肌筋膜疼痛综合征患者腰背部的温差及患侧与临区温差明显高于正常人,红外热像表现为异常或明显异常。
   (2)肩周炎:应用红外热像可以鉴别肩周炎急慢性期的病情变化:急性患者皮肤温度较正常人高出3℃~4℃,慢性患者皮肤温度较正常人低3~4℃,因此可为临床诊断和指导治疗提供影像学依据。
   (3)强直性脊柱炎:强直性脊柱炎患者骶髂关节区与周围组织温差在0.3~2.2℃之间,平均温差1.2℃,并且发现其温差变化与血沉增快程度成正比,血沉愈快者,温差愈大。研究表明,强直性脊柱炎的热图改变,比X线平片、CT、ECT检查更为灵敏,对AS的早期诊断有指导意义。
   (4)雷诺氏病;雷诺氏病是一种进行缓慢的肢体末端动脉痉挛导致的循环障碍性疾病。应用红外热图检查可见,手指温度差异特别明显。小动脉痉挛区呈暗黑色阴影或不显影;非痉挛区温度较高,辉度较亮,两者对比,反差强烈。有效治疗后,温差明显减小。因此,红外热图不但可以早期明确诊断,而且可以判断治疗效果。
    总之,红外热像仪的操作简单,但红外热图的分析并不容易。首先要熟悉正常人体热图,根据病史、症状和体征,分析热图并结合其他辅助检查,方能做出客观的描述和正确的结论。
七、诊断性治疗
当病因一时难以查明时,在不影响进一步检查的情况下,可按可能性较大的病因进行诊断性治疗,期待获得疗效而做出临床诊断。必须指出,诊断性治疗应选用特异性强、疗效确切及安全性大的治疗药物,剂量应充足并完成整个疗程,无特殊原因不得随意更换试验药物。这样的诊断治疗有效后方可作为临床的依据。对于疼痛性疾病,诊断性阻滞治疗是最常用最有效的方法。诊断性阻滞即神经干、神经根及交感神经节等处注射局麻药,阻断或在某种程度上改变神经的传导功能,并对阻滞前后患者的疼痛进行对比。若治疗有效,可能诊断基本初步确定,再采取进一步治疗,继续观察;若治疗无效,则可否定其可能诊断。
治疗和诊断性阻滞在操作上没有本质性区别,但在计划和期待的侧重点不同。用1ml的局麻药行选择性神经根注射更像是诊断性阻滞,而用5~10ml注射液则更像是治疗。诊断性阻滞的要点包括:
1.治疗前应全面、准确地采集病史和体格检查,尽可能准确地记录疼痛的部位、疼痛的性质和疼痛的程度。要清楚地记录所涉及的身体某一部位或区域的功能,包括肌力和感觉,以便于阻滞前后对比。
2.选择一种合适的局麻药及其剂量。0.25%~0.5%的布比卡因或0.5%~1%利多卡因适合于行交感神经阻滞,0.75%布比卡因或2%利多卡因适合于行躯体运动神经阻滞。要想选择性阻滞某一单根脊神经并且防止局麻药流向其邻近的神经组织而产生平面过广的硬膜外阻滞时,注射容量应该控制在0.5~1ml。
3.为了更准确地定位注射部位及所需药物剂量,在进行任何诊断性阻滞时必须使用X线监测。为了使注射准确到位,针尖的位置常需调整。
4.诊断性阻滞后,观察患者的反应要及时、客观、详尽。
5.诊断性阻滞进行时患者最好保持清醒,尽量不用任何镇静药物,以免影响其感觉功能和精神状态。
6.必须确保每次阻滞都要有明确的目的或至少有潜在的价值,否则不利于患者。
总之,明确诊断是我们在疼痛临床中一贯坚持的原则之一。但要做到快速、正确的诊断并非一件很容易的事情,因而我们强调要认真询问病史、仔细查体、合理结合辅助检查以及进行必要的诊断性治疗,在此基础上还要求每一位临床工作者要有丰富的医学知识、高度的责任心和综合分析判断能力。只有这样,我们才能最大限度地降低误诊率和漏诊率,更快、更好地解除患者的病痛,创建一个无痛的新世界。


第三节  疼痛强度的评估
    疼痛是一种主观体验,对于这种主观的感受进行定量分析是临床工作必须进行的。测量患者的疼痛强度、范围及其变化直接关系到对患者的诊断分级、选择治疗方法、观察病情变化、评定治疗效果以及有关疼痛的研究工作。但疼痛是一种复杂的现象,是病理生理、心理、文化修养、生活环境等诸多因素,经神经中枢对这些信息的调整和处理,最终得出疼痛的感受。因此对疼痛患者进行定性和定量是复杂和困难的,也没有任何一个仪器能估价疼痛的不同性质和强度。目前国内外较常采用的方法介绍如下:
一、主观评估指标
    目前,测量疼痛的主观评估主要包括4种基本方法:视觉模拟评分法、口述评分法、疼痛图和数字评分法。
    (一)视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)
VAS基本的方法是使用一条游动标尺,正面是无刻度10 cm长的滑道,"0"端和"10"端之间一个可以滑动的标定物, "0"分表示无痛,"10"分代表难以忍受的最剧烈的疼痛,背面有"0~10"的刻度。临床使用时,将有刻度的一面背向患者,患者根据疼痛的强度滑动标定物至相应的位置,疼痛测量尺的背面是有具体的刻度,根据标定物的位置可以直接读出疼痛程度指数。临床评定以"0~2"分为"优","3~5"分为“良”,"6~8"为“可”,大于"8"分为"差"。
VAS简单易行、有效,相对比较客观而且敏感,在表达疼痛强度时,是一种较少受到其他因素影响的测量方法,广泛用于临床和研究工作中。临床治疗前后使用同样的方法即可对疼痛治疗的效果进行较为客观的评价。在患者初次使用VAS方法时,因为患者不习惯用这种方法表达疼痛的程度,应用的关键是医务人员对该方法的解释和说明,对患者应充分理解和耐心,根据患者的具体情况,采用贴近患者的语言和词汇进行多角度的解释和说明,特别是选择好两端点的词汇并充分说明是十分重要的,使患者能够充分理解并能正确与自身的疼痛强度相对应,建立起将感受到的疼痛强度用线性图形正确表达出来的概念。然而,在老年人、儿童、精神错乱和服用镇静剂的患者,以及晚期癌痛患者情绪不好时,一般难以完成VAS评价。一般VAS方法用于8岁以上,能够正确表达自己感受和身体状况的患者。VAS方法的最大不足是仅对疼痛强度的测量,忽略了疼痛内涵的其他问题。
(二)麦-吉疼痛问卷(McGill pain questionaire,MPQ)
    此为一种多因素疼痛调查评分方法,它的设计较为精密,重点观察疼痛及其性质,特点,强度和伴随状态和疼痛治疗后患者所经历的各种复合因素及其相互关系。MPQ采用的是调查表形式,表内包括人体图像指示疼痛的部位,附有78个分为4个组20个亚类分别表达从时间、空间、压力、热和其他性质等方面来描述疼痛的感觉特性的词(1~10组);从紧张,恐惧和自主性质等方面描述疼痛的情感特性的词(11~ 15组);描述受试者全部疼痛过程总强度的评价词(16组)和非特异性类4类(17~20组)(见表3-3)。
    MPQ有效、可靠,在不同的文化程度的人群可以得到相一致的结果,在临床使用中可测定有关疼痛的多种信息和因素,实用于临床科研工作或较为详细的疼痛调查工作,但MPQ所使用的词汇有些较为抽象,难以理解和使用,对患者的要求较高,表中的词类比较抽象,相对复杂,所以有时患者难以理解,并且费时较多,临床应用中具有一定的局限性。MPQ中没有一个词对任何一种症状具有特殊的含义, MPQ有时对诊断没有特异性帮助。MPQ的感觉,情感和评价3组之间的区别的可靠性和有效性目前仍有争论。
表3-3  McGill疼痛问卷(MPQ)
见附纸
MPQ需要受过培训的医护人员协助患者完成。要求患者在每一组词中选择出最适合描述自己痛觉的词,没有合适的词可以不选。
MPQ的评分:疼痛的评估指数(the pain rating index,PRI):是根据描述语的排序数值。每个组内疼痛最轻的词的排序是1,下一个词的排序依次为2等。计算所选出的词评分的总和,即可得出疼痛患者的MPQ总分。
    (三)简化的McGill疼痛问卷(short—form of McGill pain questionnaire,SF-MPQ)
由于MPQ包括内容多,检测花费时间长,且较繁琐,Melzack又提出内容简洁、费时较少的SF—MPQ。SF—MPQ是由MPQ的15个代表词组成,11个为感觉类,4个为情感类,每个描述语都让患者进行强度等级的排序:0-无,1-轻度,2-中度,3-严重。使用PPI和VAS提供总强度的指数。SF-MPQ适用于检测时间有限,需要得到的比VAS或PPI更多信息的情况。
SF-MPQ也同样是一种敏感、可靠的疼痛评价方法,其评价结果与MPQ具有很高的相关性。SF-MPQ对各种疼痛治疗产生的临床变化敏感,对癌痛引起的慢性疼痛也同样有效。SF-MPQ应与VAs,PPI同时使用,以便于做总的疼痛强度评分。
表3-4  简化的McGill疼痛问卷表



(四)疼痛强度简易描述量表(verbal rating scale,VRS)
是将疼痛测量尺与口述描绘评分法相结合构成,特点是将描绘疼痛强度的词汇通过疼痛测量尺图形表达,使描绘疼痛强度的词汇的梯度更容易使患者理解和使用。
         
             无痛  轻度痛  中度痛  重度痛  剧痛  
本方法是通过患者口述描绘评分,让患者根据自身的疼痛强度选择相应关键词,但在临床上患者常常感到准确选择描绘疼痛强度的词汇是困难的,常需要使用更多描述语言加以模拟说明。口述描绘评分的方法容易使医务人员和患者进行交流,由于患者的文化素养和理解能力的差异,需要医务人员对表达疼痛强度的关键词汇加以解释和描述,使患者能够正确理解和使用口述描绘评分的方法表达自身的疼痛强度。在使用该方法时,观察者应注意患者在表达疼痛强度时会受到情绪的影响,要正确对待患者的情绪化因素并进行评价。
(五)0~10数字疼痛强度量表(numerical rating scale,NRS)
是VAS方法的一种数字直观的表达方法,其优点是较VAS方法更为直观,患者被要求用数字(0~10)表达出感受疼痛的强度,由于患者易于理解和表达,明显减轻了医务人员的负担,是一种简单有效和最为常用的评价方法,通常可用疼痛与睡眠的关系,提示疼痛的强度,若疼痛完全不影响睡眠,疼痛应评为4分以下,为轻度痛;若疼痛影响睡眠但仍可自然入睡,疼痛应评为4~6分,为中度痛;若疼痛导致不能睡眠或睡眠中痛醒,需用镇痛药物或其他手段辅助帮助睡眠,疼痛应评为7~10分,为重度痛。此法的不足之处是患者容易受到数字和描述字的干扰,降低了其灵敏性和准确性。
无痛              轻度疼痛                重度疼痛

0   1    2    3   4    5   6    7   8    9   10

NRS方法可以以口述或书面的形式使用,此外,在临床上也用于生活质量的评价。NRS方法可以教会患者及其家属使用,在评价疼痛治疗效果时,患者在家中能够详细记录每天 的动态变化,利于对比治疗前后疼痛强度的变化,为治疗提供参考依据。
(六)疼痛简明记录表(brief pain inventory,BPI)
疼痛记录表是威斯康星大学神经科疼痛研究小组为研究目的而研制的。使用这个调查量表时,患者对疼痛的强度和干扰活动均要记分。记分参数的等级为O~10。虽然它产生大量的临床资料,但作为临床常规应用显得过于麻烦。在此量表的基础上简化,得出疼痛简明记录。另外,在此量表的基础上,加入身体图便于记录疼痛的部位,产生疼痛简明记录见表3-5,表3-6。
表3-5  疼痛简明记录量表
                                                            
日期                 姓名                       时间
1.        在我们的一生中大多数人常有疼痛(如轻度头痛、扭伤、牙痛)你今天的疼痛是不是每天那种疼痛
                 是                             不是

2.请你在下图中用阴影标出你感到疼痛的部位,并在最痛处打上×
                                                   
表3-6  请圈一个数字描述在上周内疼痛是如何影响你的

(七)情绪评分(emotional scale,ES)
    不论急慢性疼痛都会伴有程度不同的情绪变化,使用VAS尺进行评定,“0”分端为“最佳情绪”,“10”分端为“最差情绪”,临床以“0~2”分为“优”:患者情绪良好,面容安静,应答自如;“3~5”分为“良”;情绪一般,安静,面容淡漠,指令回答;“5~8”分为“可”;情绪焦虑或抑郁,轻度痛苦面容,勉强应答;>“8”分为“差”;痛苦面容,呻吟不止,强迫体位,无法应答。
二、客观评估指标
(一)痛阈测定
1.热辐射法(thermal radiation,TR)  为温度测痛方法,它使用凸透镜聚焦,将热源发出的光线均匀地投射到受测试皮肤表面区域,随着热辐射能的增强,受测试皮区产生疼痛并逐渐增强,当热辐射疼痛与患者原有疼痛程度相等时,可用此时的单位面积皮肤每秒钟所受到的热量表示疼痛的强度。从测试开始的热刺激量逐渐增加至刚刚引起疼痛时的仪器所显示的热辐射量值即为"强度痛阈",(一般健康成年人约为836 mJ/s.cm2);而达到“强度痛阈”后继续增加刺激强度直至患者无法忍受时仪器所显示的热辐射量值即为“耐痛阈”;而在固定刺激强度不变的情况下,连续给予辐射热刺激直至刚刚引起疼痛的时间即为“时间痛阈”。
     热辐射法在测量过程中能精确控制热辐射刺激的强度,时间和测试部位的面积,引起的痛觉明显而固定,一般不受其他因素的影响,可用于较为精确的实验检测,但操作不慎可能引起皮肤损伤。
2.电刺激法(electrical stimulation,ES)  多种类型的电流均可作为疼痛刺激源,目前常用的为方波电刺激,这是因为方波电流的上升和下降速率极高,波幅在瞬间内即可达到最大刺激值,也可降低到零,并且方波的波形规则既有利于掌握刺激强度,也有利于测量和计算。
电刺激测定痛阈在应用中具有定量精确,简便易行,重复性好,并且极少损伤组织。在具体操作中,电刺激的波幅,波宽,串长,程序和时间间隔等指标均可随意调整,它即可以用于皮肤测痛,也可以用于外周神经和中枢神经系统的测定,除了可以产生疼痛感觉外,也产生麻木感。
3.机械刺激法  多数以压力作为刺激源,以往较常用弹簧式压力计,所给予的压力刺激量可以调节大小,并根据其刻度进行记录疼痛的产生及其程度。
4.冷或热刺激法  以温度作为刺激源,此时周围温度应保持恒定,常常以20℃~25℃为宜,冷刺激时以1℃ 左右的冷水为刺激源,热刺激时以辐射灯照射为刺激源,分别记录疼痛出现时的温度和时间,使用冷、热刺激法时应注意调节温度梯度,避免皮肤冻伤或烧伤。
5.药物刺激法  临床上使用高渗盐水、酸或碱性溶液、离子、5-羟色胺、缓激肽和组胺等均可引起疼痛,但由于剂量不易掌握,目前已多被其他方法所代替。
(二)生理生化学方法
由于疼痛可引起全身各系统的不同程度的反应,因此常用的生理生化指标的测定均可在一定程度上作为反映疼痛的指标,尤其在伤害性刺激或损伤的急性期。疼痛的生理相关性可以用来阐明疼痛产生的机制,并为发现新的治疗提供线索。
疼痛最常测定的生理指标是潮气量、心率、血压、皮肤的电活动、肌电图、皮层诱发电位、血浆皮质醇、神经肽类等。这些指标在疼痛的急性期有一定的相关性,但随着疼痛的持续存在,许多指标逐渐恢复。此外,这些指标对疼痛本身缺乏特异性,在情绪激动和应急反应时也可以出现。许多研究提示:尽管疼痛过程中伴有许多生理变化,但许多似乎是对应激的反应,并非疼痛所特有的。
1.潮气量  由于疼痛刺激,呼吸浅快,因此潮气量降低,但少数情况下会发生过度通气。
2.心率和血压  各种程度的疼痛均可通过刺激交感神经系统而使心率增快、血压升高并可伴有出汗或心律不齐。
3.心电图  由于交感神经活动增强,R-R间期缩短,ST-T变化或明显的心率不齐。
4.神经功能测定  主要测定神经的传导速度和给予刺激后的反应强度,可分别测定感觉和运动神经,同时可通过分析给予刺激的参数,如电压和电流强度及波幅,传导速度等来判断神经的生理功能状态或治疗前后的变化,也可以间接评价神经功能的完整性
5.激素类  疼痛使血清儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、抗利尿激素、生长激素等应激激素水平升高。
6.诱发电位(evoked potential,EP)  诱发电位是中枢神经系统感受外来或内在刺激后产生的生物电活动,中枢神经系统受到外在刺激后产生的生物电活动称为感觉诱发电位;根据刺激形式可分为体感诱发电位,听觉诱发电位,视觉诱发电位;根据诱发电位起源可分为皮层,皮层下和脊髓诱发电位。一般使用0.1~0.2毫秒的方波脉冲,频率1~2赫兹,强度以引起轻度肌肉收缩为限,通过针电极或表面电极刺激外周神经。
三、行为测定
患者在疼痛时会表现出一些行为变化,可以间接地反映患者疼痛的程度。最近对疼痛的行为测量的研究,产生了大量复杂的观测技术和评分方法,用来评价与疼痛过程相伴的客观行为,给临床提供一些疼痛的客观依据。当与患者的主观自我测量一同使用时,行为测量可以提供疼痛的更完整的资料。但是,患者的心理状态可以掩盖行为表现。患者对疼痛自我评价和接受过培训的医护人员的评价很少一致,即使医师与患者的评价基本一致时,医师的评价疼痛强度也明显地低于患者自我评价。应注意行为测量的方法不能代替患者的自我评价。
1.行为测定主要用于婴儿、缺乏语言表达能力的儿童、言语表达能力差的成年人、意识不清、不能进行有目的交流的患者、需要与患者主观自我评价一起使用时。
2.行为测定主要观察内容
(1)躯体行为:患者求医用药行为。
(2)功能损害:疼痛使患者的运动和活动减少、保护性体位、睡眠状况、人际关系的破坏等。
(3)疼痛的表情:表现出疼痛患者面部表情扭曲、惊恐和呻吟。
3.疼痛行为量表(pain behavior&#8226;scale,USA)  是对疼痛引起的行为变化做定量的测定。此评分法将10种疼痛行为按严重程度和出现时间做3级评分(0、1/2、1),患者的各项行为指标的总积分即为其疼痛行为的得分。USA是一种使用简便、可靠、结果可信的疼痛间接评价方法,为提高评价结果的准确性,检测人员需要接受必要的训练,以统一检测标准。











表3-7  疼痛行为量表








表3-8  改良Bourhis的行为阶梯表

四、心理状态的评价
在大多数患者中,持续疼痛总伴随着自主神经反应, 表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍、食欲减退、易愤怒、干扰患者的正常生活,造成“疼痛→失眠疲乏→疼痛→失眠心理障碍”的恶性循环。抑郁状态能改变疼痛信号的传递,降低患者应付疼痛的能力。据报道慢性疼痛患者抑郁的发病率在10%~100%,多数报道发生率在30%~60%,这些差异可能与所研究疾病的类型、诊断标准、评估工具表及所研究样本的人群有关。
因此,当患者的主诉症状和疼痛程度超过了体征和诊断性阻滞的解释时,常常需要对其进行心理评估。心理评估可以显示患者对疼痛的心理反应,如工作问题,家庭压力,抑郁以及其他的心理障碍。进行评估时应首先了解患者以往的就诊记录,重点采集躯体方面的病史。要仔细弄清患者以前用过的药物及其不良反应,药物成瘾的可能性,睡眠问题及性功能状况,还要了解患者的家庭背景。患者所受的教育,工作经历以及其对工作的满意度在评估中是很关键的。从这些信息中,医师可就患者应对能力的强弱给予评估。
许多慢性疼痛患者并无精神病史,但就精神病理学及其影响慢性疼痛形成及持续过程中的作用进行评估具有重要作用。首先,精神病患者中慢性疼痛高发;其次,慢性疼痛患者并发精神症状者较多;再次,严重精神病理状态提示疼痛治疗转归较差。常用的疼痛患者精神病理学评估方法有:Beck抑郁调查表、症状自评量表90修正版、Spielberger症状焦虑调查表、Beck焦虑调查表、Millon行为学健康调查表、明尼苏达多相个性调查表(MMPI-2)、IBQ和MPI。对慢性疼痛患者的心理测评,MMPI与其后改进的MMPI-2应用最为广泛。MMPI-2包括567个进行“是与否”的选择项目,跨越7个心理测评领域,测定个体对测试反应的态度,以及10个主要临床精神病项目测定精神病理学指标。MMPI-2的一些调查结果可以预测外科治疗的反应和重返工作的可能性。在所有测定慢性疼痛的精神病理测量方法中,MMPI-2是描述精神性疾病和征候学的最有效方法,尽管它并不能区分发病前或发病伴随的表现。目前,有几种简明的格式和计算机化的测定系统可供使用。
五、IMMPACT推荐的慢性痛临床治疗转归的测定方法
许多慢性痛患者并没有从现有治疗中得到适当的缓解,甚至还要承受药物副作用的折磨。当临床治疗宣布正性转归时,这些治疗措施是否真的具有长远利益也并不知晓。因此,努力开创更好的治疗手段以获得更佳的治疗效果乃是疼痛研究者的当务之急。由于不同的临床过程采用不同的预后评测指标,因而妨碍了对治疗效果的评价。针对这一情况,IMMPACT (Initiative on Methods,Measurement,and Pain Assessment in Clinical Trials)最近推荐了6项评价治疗转归的核心内容,包括:①疼痛状况;②躯体功能;③情绪状态;④被试者对治疗效果和满意度的评分;⑤异常症状和意外事件;⑥被试者的选择和安排。详细见表3-9。
表3-9  为评价慢性痛疗效而推荐的核心结果测量方法
疼痛状况        采用11点(0~10)数字化评分尺度评估疼痛强度
调查镇痛剂的使用情况
数字评分尺度不适用时用归类法评估疼痛强度(无痛,轻微,中等,剧烈)
躯体功能(以下两种
方法任选其一)          多维度疼痛干扰量表(MPI)
简易疼痛干扰量表(BPI)
情绪状态(以下两种
方法至少择一)        Beck抑郁量表(BDI)
情绪状态测试表(POMS)
被试者对治疗效果
和满意度的评分        患者对于病情改善的整体印象量表(PGIC)
异常症状和意外事件        被动记录患者自述的异常症状和意外事件,或主动询问和提示患者
被试者的选择和安排
        遵照CONSORT指导守则中的规定,详细记录患者加入的信息及治疗进程

疼痛是一种个人的主观体验,它受文化水平、所处的状态、注意力、社会环境和心理学变量的影响。评估疼痛的方法虽然很多,但没有一种方法能独立完整地描述患者的疼痛感受,告知我们应如何施以治疗。相信患者的主诉是重要的态度,来自患者自己所报告的疼痛是最有效的测量,这也是目前疼痛测量方面的“金标准”。在临床研究中,VAS、NRS和MPQ是目前最常用的方法。对于慢性癌症疼痛患者简明疼痛记录表是最为实用的,它非常简便,又可以在24 小时进行疼痛评价,可以得出疼痛强度的变化。另外,联合应用多种方法,以获得对患者全面的深入的了解,可能是我们最终攻克疼痛的有效途径。
                                                  (祝胜美  冯智英)











回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:55:40 | 显示全部楼层
第四章  给药途径和给药方法
阿片类药和非阿片类镇痛药物可通过不同途径达到全身或局部给药的目的。
给药途径和方法的选择取决于:①病因;②疾病和疼痛的严重性;③疼痛的类型和部位;④患者的全身状况;⑤所选给药途径和方法的特点;⑥使用的方便程度;⑦止痛效果的确切性;⑧止痛的起效时间;⑨止痛的作用时间;⑩患者接受程度和价格。
给药间隔时间和剂量的个体化,经常评估患者的疼痛强度和治疗反应并据此调整治疗是成功治疗的首要因素。
第一节 全身给药
一、全身给药的药物种类
(一)阿片类药物
阿片类药物主要用于中到重度疼痛治疗,全身给药是最常用的方法。所有阿片类激动剂均可用等止痛剂量换算其作用强度。等止痛剂量产生相同的止痛作用,但由于个体间药动学和药效动力学可能有显著差异,对具体患者应滴定剂量。对阿片类药物,年龄对药物剂量需求的影响比体重要更加明显。
一般认为,没有哪种阿片药物一定优于另一种药物,药物间的差别主要不在不同止痛效应,而在副作用大小和患者的耐受及满意程度。癌痛治疗的临床经验表明,对一种阿片药发生耐受时,换用另一种药物可能在较低剂量时即达到理想的止痛作用,而副作用较小,称为阿片轮转(rotation)。
1.可待因  是典型的“弱”阿片药,主要代谢产物为6-葡萄糖醛酸-可待因,其与母体药物有类似的强度,经肾脏排泄,2%~10%经细胞色素同工酶P450(CPY)2D4代谢为吗啡,是发挥止痛作用的主要因素。在高加索人约9%,在国人1%~2%,在美国人约5%~6%缺乏此酶,而不能发挥较好止痛作用。与对乙酰氨基酚合用有止痛和副作用的相加或协同效应。
2.双氢可待因  是可待因半合成衍生物,止痛作用不依赖于其代谢产物去氢吗啡。
3.氢吗啡酮  是吗啡的衍生物,强度是吗啡的5倍,主要代谢产物为3-葡萄糖醛酸氢吗啡酮,与3-葡萄糖醛酸氢吗啡结构同源,经肾脏排泄,无止痛作用,有剂量依赖的中枢毒性。
4.羟考酮  口服可用于急性疼痛给药,控释和速释剂也可用于患者自控止痛停药时的过度给药。在肝脏代谢为去甲羟考酮(noroxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。
5.美沙酮  口服生物利用度60%~95%,高强度长作用时间使其主要用于戒毒患者的维持治疗。此外,由于其代谢产物无活性,有NMDA受体拮抗和血清素释放抑制作用,也用于重度癌痛和慢性非癌痛,尤其是神经病理性疼痛。
由于作用时间长且有不确定性,有蓄积危险很少用于急性疼痛。
6.吗啡  目前仍是各种阿片药物间相互比较的标准药物,吗啡在肝脏经糖醛酸化后代谢为3-葡萄糖醛酸吗啡(M3G)和6-葡萄糖醛酸吗啡(M6G),M6G与μ受体亲合力低,无止痛效应,动物研究表明其可拮抗吗啡的止痛作用导致疼痛高敏、异常疼痛和肌痉挛。M6G、M3G均由肾排泄,故肾衰、老人口服给药时可能会有M3G和M6G的蓄积。   
7.芬太尼  在肝脏代谢为几无活性的代谢产物,作用强,起效快(缓释贴剂除外),芬太尼药物广泛用于急性、慢性癌痛和非癌性痛。
8.哌替啶  对奥迪括约肌、胆道的作用以及治疗肾绞痛时与吗啡效应和不良作用相当,注射可导致比吗啡更多的恶心呕吐发生率。主要代谢产物去甲哌替啶半衰期长于其母体药物哌替啶,并可导致震颤、抽动、脸部肌肉抽搐和惊厥,肾脏功能不良时其排除减慢,增加毒性的危险,不主张应用于慢性疼痛,纳洛酮不能制止其中枢毒性作用,反可增加其毒性。
9.曲马多  是非典型的中枢作用止痛药,有血清素和去甲肾素再摄取抑制作用和μ阿片受体激动作用,其发挥作用主要赖于代谢产物M1和M2。对中重度疼痛和神经病理性疼痛均有治疗作用。呼吸抑制和成瘾性低,几乎不抑制缺氧性呼吸驱动,明显呼吸抑制仅见于肾衰者,恶心呕吐发生率较高,与阿片相似,但便秘发生率显著低于阿片类药物。
(二)非甾类抗炎药
1.对乙酰氨基酚  对乙酰氨基酚是特殊的中枢作用的非酸性解热镇痛药。其口服吸收迅速,并在小肠内吸收,可口服、直肠或静脉给药。
其作用机制仍不完全清楚,几乎不抑制周围环氧化酶活性,但有中枢环氧化酶2和环氧化酶3(见后章)的抑制作用,也发现有对下行性血清素途径有抑制作用并在细胞转录水平上可预防前列腺素产生。
单次剂量治疗术后痛有一定效果,50%疼痛减轻超过4~6 小时的NNT(numbers- need -treat)为:325 mgNNT3.8(2.2~13.3);500 mgNNT3.5(2.7~4.8);1000 mgNNT3.8(3.4~4.4);1500 mgNNT3.7(2.3~9.5)。对乙酰氨基酚与阿片类药物合用有节省阿片药物用量的作用,可减低疼痛评分,改善患者满意度,但对乙酰氨基酚用量不应超过2g/d(有封顶效应,且增量将导致副作用增加)。
2.NSAIDs  NSAIDs可以抑制周围组织、神经和中枢神经前列腺素合成,前列腺素有许多生理功能,包括胃黏膜保护,维护肾小管功能和肾内血管扩张,支气管舒张,产生内皮前列环素,导致血管扩张,预防血小板凝集,故使用该类药物尤其是长时间使用可能导致上消化道、肾脏和血小板的副作用。在高危患者,如休克、少尿、原有消化道溃疡或上消化道出血的患者,甚至短期或一次用药也可能导致副作用。但在健康状况良好的手术患者短期使用该类药物是否可导致上述并发症仍不能确定。
阿司匹林抑制环氧化酶和血小板功能是不可逆性的,血小板半衰期为8~10天,故若为防止术中出血过多,术前需停药2周。其他环氧化酶抑制药对血小板的抑制均为可逆性抑制,除非在高危术中发生出血的患者,其他环氧化酶抑制药并不禁忌。从分类上看,阿司匹林应视为特异性环氧化酶-1抑制剂,而其他该类药物如双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氯诺昔康等均为非选择性NSAIDs药物。
该类药物可用于术后痛或创伤痛治疗,也可用于颈肩痛、下背痛、骨关节痛、头痛、月经痛和肾绞痛的治疗,该类药物与阿片类药物或对乙酰氨基酚合用都可达到止痛的相加或协同作用,所有该类药物治疗作用均有封顶效应,且都是高血浆蛋白结合率的,因而不能超量使用,两种NSAIDs也不宜同时使用。
3.特异性COX2抑制剂  现在国内可用的COX2抑制剂为塞莱昔布,其对COX2/ COX1的抑制比例为375∶1,是特异性COX2抑制剂。塞莱昔布几乎不具备对血小板的抑制作用,消化道副作用也明显减低,但长期应用有可能导致心血管和水钠潴留副作用。
COX2抑制剂对术后痛、骨关节痛、月经痛均有一定效果,用于术后止痛达50%疼痛减轻的NNT,塞莱昔布200 mg为4.5,帕莱昔布20 mg静脉注射为3.0,酮洛酸10 mg为2.6,布洛芬400 mg为2.4,次氯芬酸50 mg2.3。该类药物与阿片合用同样有节省阿片药物用量的作用,与对乙酰氨基酚合用有止痛相加或协同作用。口服或静脉注射塞莱昔布现已广泛用于超前镇痛和手术后镇痛。
(三)NMDA受体拮抗药
NMDA受体位于周围和中枢。神经突触兴奋释放谷氨酸导致NMDA受体激活,增强伤害性信息的传导,与学习、记忆、神经生长、神经可塑性和急慢性疼痛状态相关。在脊髓水平NMDA受体激活导致疼痛高敏和疼痛异常发生。
NMDA受体拮抗药氯胺酮用于慢性疼痛状态,如中枢痛、复杂性区域疼痛综合征、纤维肌瘤、缺血性和神经病理性疼痛,可减轻疼痛、痉挛和异常痛,减少其他止痛药的需要。在阿片耐受的患者,氯胺酮也减少阿片药物的需求。作为术后静脉或自控止痛的阿片辅助药,氯胺酮有节吗啡效应。持续静脉给药时可发挥最佳效果。在低剂量使用时,副作用不明显,但遗憾的是,吗啡的副作用也减少得不明显。严重疼痛者若吗啡止痛不够理想,加用氯胺酮可提供迅速有效和长时间止痛。部分研究表明NMDA受体拮抗剂有预先镇痛效应。
(四)抗抑郁药
尚无证据表明抗抑郁药在治疗急性疼痛有效。但在各种慢性神经病理性疼痛已证明其疗效,三环类抗抑郁药在慢性头痛也有确切效果,NNT为3.2,在慢性背痛疼痛减轻但功能未能改善。

表4-1  治疗糖尿病神经痛和带状疱疹神经痛的NNTs和NNHs(numbers-need-harm)

        NNT(95%cl)
糖尿病神经病变       
TCAs        2.4(2.0~3.0)
SSRIs        6.7(3.4~43.5)
带状疱疹神经痛       
TCAs        2.1(1.7~3.0)
轻度副作用        NNH(95%cl)
TCAs        2.8(2.0~4.7)
重度副作用        NNH(95%cl)
TCAs        17.0(10~43)

抗抑郁药中经循证医学证实对慢性疼痛和神经病理性疼痛有效的药物主要是三环类抗抑郁药(TCAs)和度洛西汀,米氮平也可能有一定作用。选择性血清素受体再摄取抑制药(SSRIs)未能被证明有高于三环类抗抑郁药的疗效。三环类抗抑郁药应以低剂量开始(阿米替林5~10 mg睡前),继而逐步增加剂量以减低副作用。
阿米替林和万拉法辛(venlafaxine)治疗癌痛和术后痛有效,在术前和手术开始使用万拉法辛可能减少6个月后慢性疼痛发生率。阿米替林在急性带状疱疹疼痛早期使用也可减低6个月后神经病理性疼痛。抗抑郁药治疗糖尿病神经痛和带状疱疹神经痛均有一定疗效。
(五)抗惊厥药
第一代抗惊厥药卡马西平和第二代抗惊厥药加巴喷丁及第三代药普瑞巴林治疗神经病理性疼痛有良好疗效。尤其是加巴喷丁和普瑞巴林疗效高副作用低,已是治疗神经病理性疼痛的第一线药物。
表4-2抗惊厥药治疗糖尿病痛和疱疹后神经痛的疗效
有效性        NNT(95%cl)
糖尿病神经痛        2.7(2.2~3.8)
疱疹后神经痛        3.2(2.4~5.0)
轻度副作用        NNH(95%cl)
2.7(2.2~3.4)
重度副作用        NNH(95%cl)
与对照血清素量
术前使用加巴喷丁(900~1 800 mg)还可导致术后止痛需要和疼痛降低,可预防短效阿片类药物如瑞芬太尼引起的疼痛过敏,并有预防疼痛从急性转化为慢性的可能性。
卡马西平治疗糖尿病性神经痛的NNT 3.2,治疗三叉神经痛为2.6,NNH 3.4~24。加巴喷丁慢性神经病理性疼痛总NNT3.2~3.8,NNH的副作用小为26.8,治疗幻肢痛有效。拉莫三嗪三叉神经痛NNT2.1。
(六)膜稳定药
利多卡因在腹部手术前开始静滴,术后1 小时停止,可使术后疼痛减轻,大手术后12 小时静脉注射阿片类药物需要量减少。
利多卡因在慢性神经病理性疼痛减低疼痛和疼痛异常方面有一定效果,特别是在周围神经损伤时有较好效果。
口服慢心律对糖尿病后遗神经病理痛NNT为10。
(七)α2肾上腺素能受体激动药
全身应用可乐定或右旋美托咪啶(dexmedetomidine)可减少围术期阿片类药物的需要,且与剂量相关,但可乐定增量也带来低血压和镇静的副作用。
在ICU使用右旋美托咪啶镇静机械通气者导致吗啡需求减少50%。硬膜外用可乐定似乎更好。
二、全身给药的方法
(一)口服给药
口服给药是简单、非侵入性、患者易于接受和大多数场合有效且患者愿意接受的方法。除重度疼痛和有恶心呕吐、胃排空延迟、药物吸收不良等情况,口服禁忌证很少。在胃排空延迟的患者,多次服药导致药物蓄积在胃内,一旦恢复正常的胃排空大量药物进入小肠可导致出现严重副作用的危险。药物的吸收,口服的剂型(片剂或水剂,控缓释或速释)和生物利用度(与药物经门静脉吸收,经肝脏首过代谢相关)是口服给药需掌握的基本参数。
与空白对照间接比较得出的队列表(league)对止痛药的有效性作出了对比,该药是基于随机双盲单剂量研究,表明在中到重度疼痛时达到至少4~6 小时 50%的疼痛减轻所需给药的数量。由于急性疼痛的程度缺乏客观标准和模型,而且仅用单次剂量,故表4-3只能作为常用药物开始选择剂量时的参考。
表4-3
止痛药( mg)        患者数        50%以上疼痛减轻百分比        NNT        较低可信间期        较高可信间期
双氯芬酸100        411        67        1.9        1.6        2.2
双氯芬酸50        738        63        2.3        2.0        2.7
对乙酰氨基酚1000+可待因60        197        57        22        1.7        2.9
对乙酰氨基酚1000        2759        46        3.8        3.4        4.4
布洛芬200        1414        45        2.7        2.5        3.1
布洛芬400        257        50        2.3        2.0        2.9
Diclofenac50        738        63        2.3        2.0        2.7
萘普生550        500        50        2.6        2.2        3.2
酮洛酸10        790        50        2.6        2.3        3.1
Parecoxib40(静脉注射)        349        63        2.2        1.8        2.7
哌替啶100(肌内注射)        364        54        2.9        2.3        3.9
吗啡10(肌内注射)        946        50        2.9        2.6        3.6
曲马多50        770        19        2.3        6.0        13.0
曲马多100        882        30        4.8        3.8        6.1
可待因60        1305        15        16.7        11.0        48
阿司匹林600/650        5061        38        4.4        4.0        4.9

阿片类和曲马多口服剂型有速释和控缓释之分,在治疗急性疼痛时主要选择速释剂型,治疗慢性疼痛时使用控缓释剂型达到稳态血药浓度和持续止痛,速释剂型主要用于滴定疼痛剂量和制止爆发痛。单用可待因60 mg或双氢可待因60 mg或右丙氧酚65 mg口服止痛效果有限,但加用对乙酰氨基酚500~1000 mg后止痛作用增强。羟考酮5 mg对中等以上疼痛效果不佳,但加用对乙酰氨基酚后也可用于中度甚至重度痛。
吗啡和曲马多单独口服有止痛作用,但恶心呕吐的副作用随之增加。吗啡20 mg或曲马多37.5~75 mg加对乙酰氨基酚375~600 mg将会有协同作用,同时因吗啡和曲马多的药量减少,恶心呕吐、头晕等副作用发生率也将明显减低。
口服控释羟考酮或曲马多吗啡与对乙酰氨基酚的合剂也常用于急性痛使用PCA泵12~24 小时后停泵前的良好过渡。对乙酰氨基酚也可口服,但起效较慢,静脉注射较口服或直肠给药能更快更好发挥作用。NSAIDs口服是最常用途径,静脉给药或直肠给药无论是作用强度和副作用均未能显示出更大优点。抗惊厥药和抗抑郁药主要用于慢性痛,也无证据表明静脉给药有较之口服给药更多的优点,故该两类药物主要用于口服给药。
    (二)静脉给药
分为间断静脉给药(推注给药)和持续静脉给药。
在中到重度疼痛间断静脉给药可避免药物吸收不确定的因素,达到迅速滴定阿片药的药效的目的,通常采用的方法为吗啡2~3 mg静脉推注,锁定时间10~15 分钟,在从未使用过阿片类药的慢性疼痛和老年人推注剂量可酌情降为1~2 mg。单位时间内如4~6 小时达到满意止痛的阿片剂量可换算成24 小时静脉注射、口服或硬膜外剂量。
曲马多静脉注射剂量稍大极易导致恶心呕吐和头晕,故在手术后镇痛患者常将负荷剂量(1~3 mg/kg)在手术中给予。
阿片类药物连续给药约4个半周期即达到稳定的血药浓度。连续给药的优点是避免了药物的峰剂量和峰作用,但在疼痛强度发生变化时不能及时达到止痛作用,增加剂量又可能导致延迟性呼吸抑制。有研究表明与PCA方法比,持续静脉注射的呼吸抑制发生率要高出3~4倍。选择性COX2抑制剂塞莱昔布(paracoxib)20~40 mg或对乙酰氨基酚1 000 mg或氯诺昔康16~24 mg或氟比洛芬酯100~200 mg是目前国内常用的静脉注射剂型。由于口服NSAIDs生物利用度高且起效时间和副作用与静脉注射相差无几,故静脉给药多用于口服困难的情况下。
(三)肌肉和皮下注射给药
皮下注射阿片类药治疗中到重度疼痛是较常用的方法,但循环不佳时吸收受影响可影响治疗效果。在儿童皮下注射和肌内注射的起效时间、止痛时间和副作用几无差别,但经皮下导管持续注药更容易被患者和医师所接受。
肌内注射阿片类药物止痛是“老”方法,但不能避免呼吸抑制的发生,呼吸频率也不是阿片过量的可靠指征,应仔细评估注药后的呼吸频率、呼吸幅度、脉搏氧饱和度和意识状态。由于在急性疼痛时治疗效果不及静脉PCA或硬膜外PCA,在慢性疼痛治疗时不易维持稳定的止痛,故肌内注射镇痛药的方法使用日趋减少。
(四)直肠给药
在其他途径不能采用时可寻求直肠给药,药物经直肠黏膜下静脉丛进入前、中和上直肠静脉,不经过门静脉,避免了肝脏的首过效应。主要的缺陷是吸收率不够稳定以及有直肠刺激和患者的接受程度较低,禁忌证包括直肠损伤、免疫抑制、近期直肠手术。
直肠给予阿片类药物和非甾类抗炎药所导致的恶心呕吐,困倦或肾脏损害不依赖于给药途径。直肠给药起效常较慢,作用也较弱。
(五)经皮给药
芬太尼和丁丙诺啡都为小分子量,脂溶性高的阿片类药物,是目前仅有的两种经皮给药镇痛药剂型。芬太尼透皮贴剂是治疗慢性疼痛和癌痛的常用药,由于制剂采用基质型(骨架分散型)或采用控释膜和贮池,起效和失效均较慢,维持时间较长,达到血液峰浓度需6~12 小时或12~14 小时,维持作用为72 小时,去除贴剂后终末半周期13~25 小时,平均17 小时。由于起效慢,不能快速滴定剂量,不适用急性疼痛治疗。局部皮肤应用布洛芬、酮洛芬和双氯芬酸可治疗局部软组织创伤引起的疼痛。
(六)经黏膜给药
经鼻黏膜、舌下、肺或阴 道给药,药物可快速吸收进入血液循环,无肝脏首过作用。
鼻黏膜有药物代谢酶,但代谢能力较低,临床意义尚不确定。为避免药物从咽部流失,给药量不得超过150微升/次。黏膜给药的生物利用度和血液峰值时间如下:芬太尼71%和5 分钟,舒芬太尼78%和10 分钟,阿芬太尼65%和9 分钟,布洛托啡71%和5 分钟,羟考酮46%和25 分钟,丁丙诺啡48%和30 分钟,羟可酮1~2 mg分别为20分钟和23 分钟,生物利用度仅55%。在儿童有采用diamophine患者自控经鼻给药,0.1 mg/kg经鼻黏膜PCA较肌内0.2 mg /kg吗啡有相同效果。鼻部刺激、充血、嗅觉减低是短时间出现的副作用,也可出现阿片类药物共同的副作用,现在的文献尚不支持采用经鼻经药PCA的方法。
舌下给丁丙诺啡含片的生物利用度为30%~35%,作用时间长(半衰期35 小时)。在腹部手术后舌下0.4 mg丁丙诺啡的止痛作用与肌内注射10 mg吗啡的止痛作用相当。
口服经黏膜吸收的枸橼酸芬太尼棒棒糖生物利用度约52%,4~5 分钟起效,22 分钟作用可达血液峰浓度,由于给药剂量难以调控,现在主要适用于慢性疼痛的爆发痛和儿童止痛。
吗啡和芬太尼可通过表面积大,渗透性强,血流量高的肺循环吸收,用普通雾化器雾化吗啡,生物利用度仅5%,需10 分钟起效,但若用特殊的吸入装置,生物利用度可达到95%~100%,芬太尼的生物利用度也可达到几乎100%。临床上经肺给药的循证医学报告仍不够充分。

第二节 局部给药
一、神经丛阻滞
除硬膜外和蛛网膜下隙阻滞外,神经丛阻滞是常用的治疗急性和慢性疼痛的方法。上肢神经丛阻滞主要采用臂丛神经阻滞或尺神经、桡神经、正中神经分别阻滞。尚无证据表明连续臂丛注药止痛较单次臂丛注药阻滞有更佳的止痛效果,连续臂丛阻滞使用0.15%~0.2%罗哌卡因有时不能完全达到良好的止痛作用,需要增高浓度或添加辅助药物如阿片类药物。已证明局部使用局麻药加芬太尼不能延长止痛时间,而局麻药加作用时间长的吗啡可延长止痛时间。
下肢神经阻滞主要是使用连续股神经阻滞,将导管插入股神经鞘可进行连续阻滞。腰丛神经的3个分支阻滞,又称为三合一阻滞,可提供术后止痛和有利于功能恢复,在全膝置换术起止痛和恢复功能作用较静脉吗啡PCA有更多的益处,所导致的恶心呕吐较少,几乎不导致低血压和尿潴留。所需使用的局麻药浓度不宜太低,常使用0.2%布比卡因或0.25%罗哌卡因10 ml/ h,如使用时间不超过3天,不会引起毒性,该方法较关节腔内注射局麻药止痛作用更强。在全膝关节置换术后使用连续腰丛和股神经阻滞可达到与吗啡PCA相似的止痛作用,但功能维持得更好。
胸部椎旁神经阻滞可用于乳癌术后止痛或胸壁手术后止痛,优点是阿片类药物使用量较少,恶心呕吐发生率较低。在胸腔内手术使用椎旁神经阻滞肺部并发症发生率低于全身给药止痛,神经内分泌的应激反应也较轻,患者并发症少,阿片类药物相关的副作用也明显减少。
尚无证据表明胸膜腔内局部麻醉药止痛比胸部硬膜外止痛有更好的疗效,连续硬膜外止痛在开胸手术后的止痛效果也常优于连续肋间神经止痛。
连续区域镇痛技术也可采用患者自控方式,研究表明两者止痛效果相当,如不采用背景剂量,其局部麻醉药、阿片类药的消耗量有所减低,但若采用背景剂量,其局部麻醉药、阿片类药的消耗量可能增加,止痛效果也可能提高。
二、关节腔内给药
关节腔内注入局部麻醉药或非甾类抗炎药治疗膝关节手术后或前纵韧带修复手术后疼痛的疗效有限,股神经阻滞较关节腔内阻滞能更好地消除膝关节修复术后的疼痛。关节腔内使用阿片类药物在关节镜检查后有一定的止痛作用,常用剂量为吗啡5 mg,但此种剂量常不足以消除全膝关节置换后的疼痛。
关节腔内注射小剂量激素或玻璃酸钠对类风湿性关节炎或骨关节炎有一定疗效,详见有关章节。
三、局部麻醉药伤口浸润或局部应用
已证明长效局部麻醉药浸润伤口局部可延长术后止痛时间,如罗哌卡因用于疝修补术局麻,术后止痛作用可达7 小时之久,在甲状腺和腹腔镜胆囊切除手术也证明了局部浸润的术后镇痛作用。采用放置导管连续伤口局麻药浸润的方法已用于脊柱、肩、韧带重建、胸部手术等多种手术,可明显减低术后阿片类药物的用量。局部使用EMLA药膏(主要成分为丙氨卡因和利多卡因的合剂)可有效减低静脉溃疡后的疼痛,局部皮肤粘贴后40~45 分钟,皮肤和皮下组织可被麻醉,可用于小儿静脉穿刺以及各种皮肤美容手术。局部使用双氯芬酸等环氧化酶抑制药常用于骨骼肌肉痛全身副作用小。

第三节 患者自控止痛技术,超前止痛和多模式(平衡或联合)止痛
一、患者自控止痛
   是允许患者按需自己控制注射小剂量止痛药的止痛方法,常采用程序控制泵来实行。根据采用的途径不同分为静脉患者自控止痛(PCIA)、硬膜外患者自控止痛(PCEA)、皮下患者自控止痛(PCCA)、椎管内患者自控止痛(PCSA)等。患者自控止痛包括的基本要素是:负荷剂量,目的是迅速滴定和达到有效的止痛浓度;背景剂量,又称持续注射剂量,目的是维持药物血浆浓度在止痛范围内,提供基础止痛,减低按需给药的次数;冲击剂量,目的是在患者出现疼痛时迅速注入一定剂量的止痛药抑制疼痛,同时避免药物的副作用或过量,达到最高的患者满意度;锁定时间,是一种安全保证,提供足够长的不应时间以使所给的药物剂量能发挥最大作用。
负荷剂量的确定依赖于药物的血浆浓度和临床情况,在术中止痛药无明显残留的患者常用的静脉负荷量如芬太尼0.02~0.03 mg,吗啡1~3 mg,舒芬太尼3~5 &micro;g,曲马多2~3 mg/kg,为避免负荷剂量导致血药浓度过高,出现恶心呕吐,头晕等副作用,也可将负荷剂量用于手术结束前10~30 分钟。
背景剂量的目的是为了达到更稳定的血药和效应室药物浓度,但对脂溶性高的药物由于多次给药,血药浓度趋于稳定,所以并不推荐常规使用背景剂量,若所使用的背景剂量较大则冲击剂量就应相应减少。下列常用静脉的背景剂量可供参考:芬太尼0~20 &micro;g/h,舒芬太尼0.2~0.5 &micro;g/h,吗啡0.5~1.0 mg/h,曲马多0.2~20 &micro;g/h。
冲击剂量或按需剂量的目的是能迅速达到强效止痛,制止爆发痛,但又不引起药物过量,冲击剂量的单次量一般不应小于24 小时剂量的1/10,常用的剂量如芬太尼20~30 &micro;g,吗啡1~3 mg,舒芬太尼3 5 &micro;g,曲马多20~30 mg。
锁定时间与药物达到最大作用时间相关,对芬太尼、舒芬太尼和曲马多而言5~10 分钟是适合的,而对吗啡则需10~15 分钟。
二、超前止痛和多模式镇痛
疼痛治疗的目的之一是达到最大的止痛效果和最小的副作用,在日间手术或小至中等手术,PCA泵的使用率近年来有所下降,超前或多模式止痛应用有所增多。
外科创伤可引起炎性前列腺素释放,NSAIDs和COX2抑制剂可抑制炎性前列腺素的合成,但并不能影响已经释放前列腺素的效应,在创伤水肿的组织或血液循环不佳的关节和韧带内,已形成的炎性前列腺素使痛阈减低的作用常不能被NSAIDs药物所拮抗。临床研究表明,超前镇痛对于手术后止痛尤其是妇科和骨科手术后止痛有较术后镇痛更好的临床效应。也已证明疼痛敏化和兴奋性氨基酸受体的激动有关,预先给予兴奋性氨基酸激动剂如氯胺酮可有超前镇痛作用。
动物实验证明超前镇痛可提高术后镇痛质量,减少阿片类药物的用量,但在众多临床研究却未能证明超前镇痛效果,可能和产生疼痛的途径未被完全阻断,术前、术中、术后的镇痛方法衔接不佳等因素有关。
鉴于疼痛产生的机制复杂,涉及的致痛物质、神经传导通路、受体、离子通道、中枢调控机制等,多种作用机制不同的、有制止伤害性刺激产生或传导的药物联合应用,不仅可能更完善地止痛,减少单一药物的剂量和所致的副作用,而且有可能从多层面阻止伤害性刺激的传导,减低创伤反应,应是未来镇痛的方向。在一些中小手术,为避免阿片类药物的副作用,也有提出使用无阿片类药物的多模式止痛,常联合采用不同作用模式的药物,如对乙酰氨基酚与NSAIDs或COX2抑制剂,对乙酰氨基酚与低剂量曲马多的联合应用。在无胃排空障碍或恶心呕吐的患者,也可采用口服给药,口服给药起效常较静脉慢,也可在中小手术前先行给药。如术前使用塞莱昔布200~400 mg和(或)对乙酰氨基酚500~1 000 mg。
短效阿片类药物如瑞芬太尼和低浓度异氟烷(0.1~0.2 MAC)可能导致手术后疼痛高敏,与NMDA、钙离子通道、一氧化氮和一氧化氮合成酶、α2肾上腺素能受体相关。术前或手术结束前20~30分钟给予长时间作用的阿片类药物如吗啡、低剂量舒芬太尼或曲马多2~3 mg/kg或加巴喷丁900~1200 mg或氯诺昔康16~24 mg或塞莱昔布200~400 mg可能避免术后疼痛高敏,并有多模式止痛作用。
(徐建国)
参考文献
1. Beattie WS, Badner NH, Choi P. Epidural analgesia reduces postoperative myocardial infarction: a meta-analysis. Anesth Analg. 2001;93(4):853-8.
2. Dahl JB, Mathiesen O, Moiniche S. 'Protective premedication': an option with gabapentin and related drugs? A review of gabapentin and pregabalin in in the treatment of post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ;48(9):1130-6.
3. Gan TJ, Joshi GP, Zhao SZ, Hanna DB, Cheung RY, Chen C. Presurgical intravenous parecoxib sodium and follow-up oral valdecoxib for pain management after laparoscopic cholecystectomy surgery reduces opioid requirements and opioid-related adverse effects. Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ;48(9):1194-207.
4. Gilron I, Orr E, Tu D, et al. A placebo-controlled randomized clinical trial of perioperative administration of gabapentin, rofecoxib and their combination for spontaneous and movement-evoked pain after abdominal hysterectomy. Pain. 2005 ;113(1-2):191-200.
5. Ke&iuml;ta H, Geachan N, Dahmani S, et al. Comparison between patient-controlled analgesia and subcutaneous morphine in elderly patients after total hip replacement. Br J Anaesth. 2003 ;90(1):53-7.
回复 支持 反对

使用道具 举报

 楼主| 发表于 2011-1-27 00:57:30 | 显示全部楼层
第五章  阿片类镇痛药
第一节  概述
阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药(narcotic analgetics),是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但规范化用于临床时,其止痛导致成瘾极为少见。研究显示,慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时,成瘾的发生率极为罕见。
    阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的:与外周神经阿片受体结合;阿片类药物又可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制P物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢,发挥下行性疼痛抑制作用。至于阿片类药物与受体结合后又如何抑制痛觉的冲动传递仍不清楚。实验证明,用阿片药后可使神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等减少,此外阿片类药可抑制腺苷酸环化酶,使神经细胞内cAMP浓度下降,并进一步作用在G蛋白。阿片类药物抑制疼痛还涉及钠离子、钙离子、钾离子和氯离子传导。
一、阿片类药物的分类
    阿片类药物有多种分类方法:
1.按化学结构分类  分为吗啡类和异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱(如吗啡、可待因),后者主要是提取的罂粟碱,不作用于阿片受体,有平滑肌松弛作用。
2.按来源分类  该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物(如双氢可待因、二乙酰吗啡)和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为4类:①苯哌啶类(phenylpiperidine derivatives),如哌替啶、芬太尼等;②吗啡烷类(morphinenans),如左吗喃、左啡诺(levorphanol);③苯并吗啡烷类(bengmorphans),如喷他佐辛;④二苯甲烷类(diphenylmethanes),如美沙酮(methadone),右丙氧芬(dextroproxyphene)、镇痛新(pentazocine)。
    3.按受体类型分类  可分为μ、κ、δ受体激动剂,该3种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽(endomorphine)。这些五肽物质分别有不同的基因编码,对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ受体有较强的选择性,强啡肽对κ受体有较强的选择性,μ受体的内源性配体为内吗啡肽,内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布,其结合力比对δ和κ受体强100倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。
μ受体与镇痛关系最密切,并也与呼吸抑制、欣快感、成瘾等副作用相关。μ受体广泛分布于中枢神经,但分布并不均匀,在大脑皮层额部和颞部,中央丘脑,侧丘脑,脑室和导水管周围灰质区受体密度高,这些结构与痛觉的整合和感受有关。在边缘系统和蓝斑核受体也呈高度分布,这些结构涉及情绪和精神活动。中脑艾魏氏核与缩瞳有关。&micro;受体分布在延脑孤束核,与咳嗽反射、呼吸调整和交感活动相关。与胃肠活动(恶心、呕吐)有关的受体部位是脑干极后区和迷走神经背核。脊髓背角胶状质、固有层、三叉神经背束尾端核的胶质区,交感神经节前纤维也有阿片受体分布,这些结构是痛觉冲动传入中枢的转换站。&micro;受体表达也是可卡因和乙醇奖赏行为所必须的。
&micro;受体N端有5个可糖基化的位点,在C内环上存在着蛋白激酶A和蛋白激酶C的磷酸化部位,是阿片类物质受体调节的功能部位。&micro;受体与G蛋白耦联,通过第二信使起作用,包括抑制腺苷酸环化酶活性,抑制Ca通道,激活K通道。与其他G蛋白耦联受体比较,阿片受体分子的胞浆环和胞内核较小,疏水基团较小。采用放射性配体研究,μ受体分为μ1、μ2两个亚型,选择性的μ1受体拮抗剂纳洛刹腙(Naloxazone)可选择性阻断吗啡诱发的抗伤害作用,而不能阻断吗啡诱发的呼吸抑制和吗啡依赖作用。有研究显示还可能存在有新型的μ受体,吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡是这种新型受体激动剂,而吗啡本身不与该受体产生相互作用。
κ受体1993年由Yasuda等成功克隆。κ受体主要分布在大脑屏状核,前庭耳蜗神经核,嗅球,梨状核,顶部皮层,下丘脑,丘脑室旁核,黑质和被盖核腹侧,脊髓也有一定分布,分布较少区域为导水管周围灰质和蓝斑。在小鼠脑内高表达区为新皮质(5~6层)、梨状皮质、海马、杏仁核、缰核、下丘脑和蓝斑等。
κ受体由380个氨基酸组成,也属于G蛋白耦联受体家族。κ受体有封顶效应的止痛和呼吸抑制作用,还参与神经内分泌及免疫调节。从功能上还可能存在κ1、κ2、κ3受体亚型,κ3受体亚型介导烯丙吗啡的抗伤害效应,但目前仍缺乏特异性的κ受体亚型拮抗剂,也未能从结构上证实各亚型的存在。
δ受体于1993年被成功克隆,主要分布于皮层,嗅球,海马,杏仁核,基底节和下丘脑。δ受体表达最多的部位是垂体前叶和松果体,其次是嗅球内颗粒层,下丘脑的背内侧核,腹内侧核和弓状核,杏仁核以及海马,脑桥和下橄榄体。Northern印迹法表明,大鼠δ受体mRNA在嗅球,尾核,丘脑表达丰富,而在小脑皮质和脑干表达较少。δ受体参与脊髓上镇痛作用,而且与内分泌关系密切。人的δ受体由372个氨基酸组成,也属于G蛋白耦联受体,长期应用δ受体拮抗剂可产生免疫抑制,并加重阿片类依赖的免疫力低下。受体也可分为两个互相重叠的亚型,即δ1、δ2受体亚型,它们所诱发的抗伤害效应可被不同类型的钾离子通道阻滞剂所阻断,但目前被克隆的δ受体基因仍然只有一种。
ORL1又称为孤啡肽受体或伤害素受体(nociceptin),它是一种具有G-蛋白耦联受体结构的蛋白,与经典阿片受体结构有同源性,具有7个跨膜结构,3个胞浆环和3个胞内环。N端位于细胞外,C端位于细胞内,在第Ⅰ、Ⅱ个胞外环之间可形成二硫键,孤啡肽受体N端有3个可糖基化位点,在细胞内环上存在着蛋白激酶A和C的磷酸化位点。孤啡肽受体分布于大脑皮层梨状区、外侧隔区、杏仁核、边缘系统、中脑的中缝背核、中央灰质、蓝斑和下丘脑,脑干及脊髓灰质等区域。肝、脾、小肠、输卵管等部位也有孤啡肽表达。虽然基本结构与阿片类受体一致,但其药理作用并不相同,鞘内注射孤啡肽可产生镇痛作用,但脑室内给药则引起痛觉过敏并拮抗阿片内镇痛作用。伤害素还刺激摄食,参与记忆和中枢的信息加工,诱发焦虑。
从功能上阿片受体还可分为ε、λ等受体,但对其了解甚少,其基本结构也未被阐明。
中枢神经系统外也存在外周阿片受体,在感觉神经元、背根神经元和初级传入神经元末梢均有μ、κ、δ受体分布,但交感神经节后神经元上无阿片受体。在受伤组织局部给予小剂量阿片受体激动剂,不激动中枢神经系统阿片受体,但可通过外周阿片受体介导而产生镇痛作用,外周阿片受体介导的炎性疼痛特别明显。
阿片类药物全身应用常伴有副作用,如瘙痒、尿潴留、恶心呕吐、胃排空延迟以及便秘等,当镇痛作用消失后,其副作用有可能仍然存在。阿片类药物的副作用部分是由于其作用于外周阿片受体所引起的,如使用外周阿片受体拮抗剂,可特异性的减弱阿片类药物的外周副作用,而中枢镇痛和其他作用不变。口服和皮下给予外周阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮,可以减轻阿片相关的瘙痒及烦躁,迅速逆转吗啡引起的恶心呕吐。
所有阿片受体都由7个跨膜区受体和异源多聚集体的G蛋白构成,故阿片受体属G蛋白耦联受体(GPCR)。当激动剂与阿片受体结合后激活Gi蛋白,使G蛋白的-βγ亚基与α亚基解离。βγ亚基与α亚基分别介导了胞内多条信号通路的激活,启动了一系列复杂的瀑布级联反应,如腺苷酸环化酶活性的抑制、G蛋白耦联受体激酶(GPK)、PKC和MAPK的激活等。从而关闭N 型电压控制型钙通道,开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。
有3种G蛋白参与了神经递质结合的传导通路:GS,Gi/o和Gg。传统观念认为阿片药物通过Gi/o受体耦联的复合物结合发挥镇痛作用。Gi/o耦联的受体经开放的内向整流钾离子通道和关闭电压门控钙离子通道抑制神经元的电冲动发放,还抑制腺苷酸环化酶的产生,而后对神经元起抑制作用。Gi/o耦联的受体能被百日咳毒素经二磷酸腺苷糖基化(adenosine diphosphate zibosylation)灭活。
Crane和Shen首先提出皮摩尔和纳摩尔浓度极低剂量的阿片类药能和GS耦联的受体相结合,激活腺苷的环化酶,同时伴有第二信使系统(蛋白激活A)的激活,增加钙离子通道的传导,关闭内向性钾离子通道,这些可被霍乱毒素不可逆的激活。Crane和Shen等也推测使用小剂量阿片拮抗药只抑制兴奋性G蛋白受体复合物而不作用于抑制性G蛋白受体复合物,以此增强镇痛并减轻阿片副作用。
阿片药物和Gs蛋白耦联受体的作用可用来解释用药过程中偶尔出现的痛觉过敏和一些如瘙痒、恶心、呕吐等副作用。
内源性配体在体内很快被降解或不能通过血-脑脊液屏障,因此不能用于临床治疗。阿片类药物的镇痛作用主要是激动μ1受体,而μ2受体激动主要与不良反应相关。现有的强阿片类镇痛药对μ受体的选择性无明显差别,因而镇痛作用和不良反应相类似。
表5-1  阿片受体激动后的作用
受体        作  用
μ(mu)μ1        脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌
μ2        呼吸抑制、欣快,瘙痒,缩瞳,抑制肠蠕动,恶心呕吐,依赖性
κ(kappa)        脊髓镇痛,呼吸抑制,镇静,致幻觉
δ(delta)        脊髓镇痛,平滑肌效应,缩瞳,调控μ受体活性
σ(sigma)        呼吸加快,心血管激动,致幻觉,瞳孔散大
ε(epsilon)        激素释放
   
4.按药理作用分类  阿片类镇痛药又可分为激动药(吗啡、芬太尼、哌替啶等),激动—拮抗药(喷他佐辛、纳布啡等),部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药(纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等)。
    激动-拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同,这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用,有封顶效应,很少产生依赖性;通过σ受体产生精神作用和幻觉。根据激动-拮抗程度不同,纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药,而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。
    在临床应用中,已应用纯激动药治疗的患者在药效有效时间内不能换用混合激动-拮抗药或部分激动药,否则可能导致戒断反应,而用激动—拮抗药或部分激动进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药,不会产生戒断反应。
    5.根据阿片类药的镇痛强度分类  临床分为强阿片药和弱阿片药。弱阿片药如可待因、双氢可待因,强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗,强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。
表5-2  强阿片类药物的常用剂量
药物        半衰期(h)        常用有效剂量        给药途径        作用持续时间(h)
盐酸吗啡        2.5        5~30 mg/4~6h.        口服        4~5
硫酸(盐酸)吗啡控释片                10~30 mg/12h        口服        8~12
芬太尼透皮贴剂                25~100 &micro;g/h        透皮贴剂        72
美沙酮        7.5~48        10~20 mg/次        口服        1~12
盐酸羟考酮控释片        4.5~5.1        10~20 mg/12h        口服        8~12


表5-3  弱阿片类药物和对乙酰氨基酚复方制剂的常用剂量
药  物        半衰期        常用剂量
(mg/4~6 h)        给药途径        作用持续时间(h)
可待因        2.5~4        30        口服        4
氨酚待因                1~2片        口服        4~5
(对乙酰氨基酚0.5 g+可待因8.4 mg)                               
氨酚待因Ⅱ号                1~2片        口服        4~5
(对乙酰氨基酚0.3 g+可待因15 mg)                               
双氢可待因        3~4        30~60        口服        4~5
双氢可待因复方片                1~2片        口服        4~5
(对乙酰氨基酚0.5 g+双氢可待因10 mg)                               
强痛定                30~60        口服        8
                50~100        肌内注射       
曲马多                50~100        口服        4~5
                50~100        肌内注射       
氨酚曲马多(对乙酰氨基酚0.375g+曲马多37.5mg)                1~2片        口服        6~8
氨酚羟考酮片                               
(对乙酰氨基酚0.5 g+羟考酮5 mg)                1~2片        口服        4~6
(对乙酰氨基酚0.325 g+羟考酮5 mg)                1~2片        口服        4~6
    阿片类药的作用强度和药代学性质不同。

表5-4  强阿片类药物的作用强度和药代学参数
药物
名称        等效
剂量
(mg)        静脉注射峰
效应
时间(min)        静脉注射维
持时间
(pH7.4)
(h)        非离子化百分比        辛醇/水
(pH7.4)        血浆蛋白
结合率        t1/2α
(min)        t1/2β
(min)        t1/2γ
(h)        Vdd
(L/kg)        清除率
(ml/min&#8226;kg)
舒芬太尼        0.01        3~5        0.5~1        20        1 778        93        1.4        15~20        2~3        2~2.5        10~15
芬太尼        0.1        3~6        0.5~1        8        814        84        1.6        10~30        2~4        3~5        10~20
阿芬太尼        1.0        1.5~2        0.2~0.3        89        130        92        1.2        10~20        0.7~1.2        0.5~0        6~7
吗啡        10        20~30        3~4        23        1.4        20~40        1~2.5        10~20        2~4        3~3.5        15~30
哌替啶        100        5~7        2~3        10        40        39        1.5        5~10        3~5        3~4.2        8~18
瑞芬太尼        0.1        1.5~2        0.1~0.2        67        17.9        80        1.0        5~8        1.2~1.8        0.2~0.3        30~40




表5-5  阿片类药物剂量换算表
药物        非胃肠给药        口服        等效剂量
吗啡        10 mg        30 mg        非胃肠道∶口服=1∶3
可待因        130 mg        200 mg        非胃肠道∶口服=1∶1.2
                        吗啡(口服)∶可待因(口服)=1∶6.5
羟考酮        6 mg        10 mg        吗啡(口服)∶羟考酮(口服)=1∶1.5~2.0
芬太尼透皮贴剂        25 &micro;g/h(透皮吸收)                芬太尼透皮贴剂&micro;g/h,q72 h
剂量=1/2X口服吗啡mg/d剂量

二、阿片类药物作用机制
吗啡是所有阿片类药物中的金标准镇痛药,也是使用历史最长的药物之一。通常阿片类药物都以吗啡为基础作用比较,虽然临床上合成、半合成阿片类药物众多,然而,在近30年中阿片类药物的作用机制、阿片类受体及其效应才得到深入研究。本章节探讨阿片类药物如何产生其细胞和机体效应,如何在患者中发挥疗效。以下将从经典的3种阿片受体(μ,δ和κ)和新的孤啡肽1(ORL1)受体入手,结合不同的受体激动剂和拮抗剂进行探讨。第二部分探讨阿片受体的生理机制。先从中枢神经系统(包括脊髓和脊髓上特殊结构)中的阿片作用位点探究阿片类药物镇痛机制。也将提及近来关于阿片类药物其他效应及副作用的报道。
    疼痛研究已经从简单的动物急性疼痛模型发展到模拟临床的慢性疼痛模型。过去十年的研究结果表明,吗啡和其他阿片类药物的作用方式并不固定,会随其他递质和受体的改变而改变。因此,疼痛传导的病理和改变可以影响不同疼痛状态的镇痛效果和疼痛耐受,即组织和神经损伤都可以改变阿片类药物镇痛的效应。相关的机制是疼痛研究的热点,本章试图将这个有关阿片类药物及其受体分子生理机制的基础研究与临床应用加以结合。
(一)阿片药物作用机制的研究背景
    将鸦片作为药物使用的历史可以追溯到公元前几千年,使用罂粟汁液中提取物的历史可以追溯到波斯、埃及和美索不达米亚等古代文明时期。考古学表明三千年前的穴居人曾使用过罂粟。古代大诗人荷马在《奥德赛》中提到,“一种可以消除悲痛和愤怒、忘却疼痛的药物…”。吗啡,是鸦片中的主要活性成分,已经成为所有阿片类药镇痛中的“金标准”。3种主要(经典)阿片受体μ、δ和κ的分子克隆和不同激动剂拮抗剂的发展促进了对阿片受体生理作用的研究。然而,新型的作用μ阿片受体且无受体副作用的镇痛药物尚未研制成功。此外,过去十年研究表明吗啡和其他阿片类药物在不同疼痛中产生的镇痛效果和疼痛耐受不尽相同。因此,μ受体激动剂可以不同程度地激动调节μ受体活性,阿片类药物的镇痛效应也可以随炎症和神经损伤的程度改变。本章节将讨论阿片受体的分子特性,阿片类药物的受体作用、及其在脊髓和脑中镇痛机制,还将探讨不同疼痛状态中阿片类药物镇痛效果改变的机制,并与临床实际结合。
(二)阿片受体的分子特性
1.阿片系统的分子成分  受体,肽和基因。从很早以前的研究中人们就知道阿片生物碱作用于神经系统。脑膜提取液中的高亲和力和饱和结合位点可以显示这些特异的阿片受体。纳洛酮是一种合成阿片类衍生物,可以拮抗吗啡活性并被视为经典的阿片拮抗剂。这样,所有能被纳洛酮逆转的生物活性都被认为是阿片类的特性。近代人们通过化学合成研制了一些新的具有阿片活性的生物碱,并从此发现了几种经典的阿片类受体,通过药理研究确定了3种主要的阿片受体亚型μ,δ和κ的分子结构,但由于含量极少、疏水性强,直到近20年后这些膜受体蛋白的分子特性才被研究清楚。
第一个用于分子水平分析的阿片受体是小鼠δ受体。其cDNA分离是阿片类研究的里程碑,开拓了基因变异途径在体及离体研究阿片系统的新方法。第一步是从分子水平鉴定阿片受体基因家族,包括μ、δ、κ、及ORL1受体。现在人类、啮齿类、两栖类和斑马鱼的阿片受体都已得到克隆,人和大鼠的4种基因在基因内外区都有高度同源性,提示可能来源于相同的祖先。
在20世纪70年代初,阿片结合位点的发现促进了对内源性价键的研究。蛋氨酸-和亮氨酸-脑啡肽,这两种关系紧密的五肽,第一次从脑中提纯并被测序。随后,更多肽类从神经组织、垂体和肾上腺中提取出来。这些肽有共同的N端序列-YGGFL/M,即吗啡的药效基团,并和吗啡的结构部分相同。编码这些肽的3种基因在20世纪80年代被成功克隆,它们能编码大的前体蛋白,前阿黑皮素原、前脑啡肽原和前强啡肽原。前阿黑皮素原形成最大的阿片肽,β-内啡肽以及无阿片活性的肽类;前脑啡肽原和前强啡肽原的前体分别形成多条脑啡肽和强啡肽。阿片肽家族的所有成员都能激动μ、δ和κ受体,具有高亲和力和受体选择性。内源性阿片肽的发现扩展了已知的阿片价键名单,大量脑啡肽衍生物的合成丰富了碱基阿片类系统,便于研究μ、δ和κ受体功能。
2.阿片受体的结构-活性  阿片受体属于G-蛋白耦联受体超级家族(GPCRs),这个家族包含了人类基因组中的数百个成员。GPCRs含有7个由短环相连的疏水跨膜区,N端在细胞外,C端在细胞内。最近,第一个GPCR结构(牛视紫质)由X线结晶学揭开,现在视紫质的七螺旋结构已成为了研究GPCR三维模型的经典模板。其他的GPCRs如阿片受体结构可以根据视紫质的序列,通过计算机建模模拟出来。
μ、δ和κ受体高度同源,其中跨膜区和细胞内环最相近(86%~100%),但细胞外环和N端、C端差别就相差较大。序列对比和基因突变实验帮助鉴定了具有特殊功能的受体区的结构。阿片受体的结构-活性关系将在下面列出。
(1)结合位点: GPCRs的结合位点在细胞内结构区(如凝血酶受体)或埋在七螺旋束中(小生物胺受体),根据价键的类型而不同。结合位点也可与细胞外和跨膜结构区重叠,例如阿片受体等肽类GPCRs。
阿片受体的细胞外环(e1,e2和e3)通过价键建立靠近结合位点的第一个连接,对μ/δ/κ受体的选择性很重要。对嵌合μ受体(包括δ、κ或血管紧张素Ⅱ受体区)的研究表明,e1和e3是μ受体亲和力的重要决定成分。在无功能和结合解救实验中δ受体中的e3被切割开,从而证明了e3是δ受体中最关键的亲和力决定位点。κ受体中e2的酸性氨基酸残基可能具有内啡肽亲和的特性,而e3也与识别小的非肽类κ-选择性复合物有关。总之,阿片受体的细胞外结构区具有锚定大的阿片价键和过滤阿片类进入结合位点的双重作用。
与细胞外区不同,跨膜(Tm)区结构保守,并在μ,δ和κ受体中形成的结合位点类似。三维电脑模型显示一个结合区穿过螺旋束的上半部分,并由两部分组成:一个跨越Tm3、4、5、6和7、由芳香基组成的大的疏水区,和一个跨越Tm3和7的亲水区域。氨基酸残基由定点突变法测定,对δ受体的研究表明Y129(Tm3),W173(Tm4),F222(Tm5),W274,I277,I278,H279,W284(Tm6)和L300,I304,Y308(Tm7)构成了疏水区。Y129(Tm3)和Y308(Tm7)的羟基组和D128(Tm3)的羧基组划定了结合位点的亲水区界限,且D128被认作是所有阿片价键中质子化氨基的反离子。通过扫描Tm6半胱氨酸人们研究了3种受体的结合裂隙,螺旋的表面部分亲水,与结合区部分穿过螺旋束的推论一致。
(2)受体活化:一些定点突变实验给研究阿片受体活化的决定因素提供了线索。最让人感兴趣的是突变引起了受体的持续活化,即价键非依赖性活性。在δ受体中D128(Tm3)被Q、A、K或H取代后可增加受体的自发活性。此外,Y308F突变体(Tm7)也是一个持续活化的突变体(CAM)的受体。三维建模显示D128和Y308间可能存在一个氢键,表明Tm3-Tm7螺旋可能与维持受体处于非活化状态有关。有趣的是,Tm4中的一个保守S突变可使经典拮抗剂特别是纳洛酮转变为μ,δ和κ受体激动剂,表明Tm4在活化过程中的重要作用。不过,这些定点突变研究对受体激动剂的结合位点仍然了解甚少。
在一项旨在研究受体活化全过程的随机突变实验中,3000个δ受体突变体随机生成并通过基因调控报告检测观察它们的持续活性。30个CAM受体被分离出来,并发现在受体蛋白中遍布多个点突变,表明不少受体区域与受体活化有关。通过受体三维模型螺旋束和e3的突变分析,令人吃惊的是,活化的突变在空间成簇状分布,表明存在着通过受体蛋白的活化途径。从该实验可推断这样一个机制:阿片价键与e3结合,破坏了受体细胞面Tm6-Tm7的相互作用。Tm3-Tm6-Tm7通过亲水和疏水的强作用力紧密结合,两栖类激动剂进入结合区,破坏这种作用力从而激活受体。Tm3移向T4,而T6移向T7,从而各自分开。这种螺旋运动扩展到受体的细胞质面,破坏Tm6和Tm7之间的离子锁。随之产生的i3和C端结构改变有利于G蛋白的活化,然后肽链与i3而不是i2竞争,破坏δ受体耦联。随机突变实验中的很多突变残基都是μ、δ、κ受体以及其他GPCRs中的保守基团,表明该机制适用范围很广。
(3)信号转导:阿片受体与Go/Gi抑制蛋白耦联,且在转染细胞和正常组织中都有许多G蛋白效应器。阿片类抑制电压依赖钙通道或激活内向整流型钾通道,从而降低神经元兴奋性。阿片类还可以抑制cAMP通道并激活丝裂原活化蛋白(MAP)酶瀑布,两者均能影响细胞的转录活性和细胞质内生物过程。最近μ受体和胰岛素受体之间的交联被发现,扩展了阿片受体相关的信号瀑布途径。3种阿片受体的细胞内环具有高度同源性,它们的耦联特性也很相似,不过在异种表达系统中3种受体激活的Go/Gi比例可能有所不同。
细胞生理的最重要特性是受体信号转导的快速调控,激动剂介导的受体活化过程一般包括:细胞内受体被蛋白酶磷酸化,arrestin(一种抑制因子)与磷酸化区域结合,受体从G蛋白上解耦联,受体快速细胞内吞,受体循环或下调。这些都能导致受体信号转导脱敏。阿片受体的切断或点突变实验表明C端在所有信号调控中都具有重要作用。有结果表明磷酸化并不是内化的必备条件,或下调并不一定和脱敏相关。因此许多不同的分子机制都参与调节阿片受体活动,这些活动都包括了细胞内受体区域与特殊细胞质蛋白的相互作用。阿片受体C端的结构差异产生了不同的μ、δ和κ受体生理活动,尽管它们的结合和转导能力相似。比如,激动剂介导的内化后μ受体再循环到细胞表面,而δ受体被溶酶体降解,通过C端交换技术这两种不同的细胞过程可以被改变。
(三)阿片受体差异、药理学亚型的分子机制
阿片受体的药理学很复杂,大量在体离体实验研究了这3种受体的特性。基因克隆只提供了3种受体基因,它们药理学差异的基础机制仍存在争议。对哺乳动物基因组的同源克隆和生物信息研究没有发现其他相关的阿片受体基因。逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)实验可检测细胞系或组织中3种受体的转录。δ和κ受体的mRNA变体编码截短型即无功能受体;μ受体mRNA编码有可变C端的受体,而经改变结合位点或信号转导特性后编码转染系统中的某些受体。
迄今为止,在体确立这些转录产物间的生物联系并用药理学描述它们与阿片受体亚型间的关系是件非常困难的事。另一方面,越来越多的证据表明,3种已知的受体蛋白可能采取多种活性结构,导致药理学的异源性。一例早期的研究报道,δ受体阿片结合位点的广泛定点突变表明研究中的12种阿片复合物都有特定的交互作用。这些数据显示了多种结合位点的存在,开拓了研究多种价键-受体结构状态的新方向,并通过之后价键依赖受体反应的发现得到了进一步的证实。令人吃惊的发现是,与肽类μ受体激动剂DAMGO不同,吗啡不能介导μ受体内化,但它们都能进行有效的细胞内信号转导。转染细胞中的深入研究证实受体的活化和调节为激动剂依赖型,且激动剂的效应与它们产生的受体磷酸化、内化或脱敏并不一定正相关。相应的解释可能是受体的多种活性结构确实存在,并通过各自的价键使结构稳固。价键-受体复合物而不是受体本身,决定了最终的细胞生理反应,因此,单个受体蛋白(如μ受体)可能促发不同的药理学反应,依据不同的结合价键而定。
和价键同样重要的是受体的细胞环境。许多蛋白与受体直接反应,从而调节受体结构和活性。除了已知的Go/Gi α蛋白,钙调素,激酶和arrestin,其他的调节蛋白,多域脚手架单位或陪伴分子也能影响阿片受体的药理学性质,与它们在其他GPCRs中的作用类似。最近,蛋白质技术鉴定了阿片受体C端的新作用结合物,包括信号转导(磷脂酶A2),细胞骨架(细丝蛋白和周斑蛋白),分类蛋白(GASP)。这一领域发展迅速,在研究阿片类结合及信号转导中的重要性有待验证。
另一个重要的受体调节因素即为受体本身。近年来,GPCRs可能以二聚或寡聚复合物形式存在的假设得到了越来越多的证实。通过联合免疫沉淀实验转染细胞中δ和κ受体的联合表达形成δ-κ异源二聚体,最重要的是改变了价键结合。本实验中选择性μ和δ价键结合的减少伴随着非选择性阿片类结合增多,这与κ-2药理学一致。与之相似,μ和δ受体的联合表达产生的受体二聚体,改变了阿片类的结合和信号转导。总之,这些结果表明阿片受体的物理结合(同源二聚体或异源二聚体)可产生新的受体,它具有独特的药理学活性并增加了阿片受体的异源性。
最后一点,整个细胞内环境增加了对激动剂生物反应的复杂性。首先,G-α亚单位,经典的信号效应器,在不同的细胞中表达不同。第二,除经典的第二信使系统外可能存在的G蛋白相关信号途径数目庞大。总体上,G-α蛋白的多种结合及相关的细胞内信号网络特性可产生细胞特异性反应,它是药理学异源性的另一个因素,特别是在分析类似疼痛行为等复杂反应时。
总之,分子技术揭示了阿片受体的新特性,即它们不是单个的蛋白实体,而应看作动态的多成分单位。在神经元微环境中价键结合受体会产生特殊的生物反应。受体的多种活性结构受激动剂的化学性质影响,并由细胞膜或细胞内蛋白结合物调节,受体的这种结构多样性导致了阿片受体存在巨大的差异性。因此,不难理解不同的实验背景下,μ、δ和κ受体蛋白活化时可产生许多不同的药理特性或亚型。
实际上,随着在体分子药理学的发展,阿片类反应的复杂性可以在以往报道的药理学亚型基础上得到延续。有趣的是,最近的研究表明,吗啡能内化伏隔核神经元树突而不是胞体中的μ受体,从以前经典表达系统的研究或脑组织匀浆和动物实验中均不能预期到这样的结果。细胞划分及精确的受体定位也是受体药理学异源性的影响因素。
对μ受体激动剂介导反应的发现具有重要的临床意义。基因敲除实验明确揭示了μ受体在所有吗啡效应中的介导作用,排除了阿片类有利(镇痛)、有害(耐受、依赖、呼吸抑制)作用由两种不同分子产生的可能性,从而明确了治疗目标。不过,μ受体的信号转导与受体的磷酸化、内化或下调无关(见上文)。由于吗啡只能促发低水平的受体调节,所以推测持续吗啡的信号刺激才能产生细胞和神经元适应从而导致耐受和依赖。因此至少应有2种活性μ受体分别为高度调节和弱调节受体,代表是DAMGO/μ和吗啡/μ受体复合物。虽然大多数已知μ受体激动剂会产生机体的长时间耐受,但仍有针对高度调节受体合成无成瘾性镇痛药的可能性。由于我们才开始了解μ受体异源性的分子基础,因此,研制这样的镇痛药还是个遥远的目标。
(四)阿片类生理与疼痛
1.阿片受体和肽反应  与疼痛相关的途径。阿片受体与钾钙通道耦联被认为是主要的阿片类内/外源镇痛机制。3种阿片受体及ORL受体的活化和离子通道活性的改变可以抑制神经元和细胞的活性。受体在突触环路上的位点会影响到整个系统的功能。因此,当受体在突触前膜时,钾通道的开放(最常见的阿片受体活化效应)可以抑制递质释放;反之,将抑制神经元放电。
神经元的特性是另一个问题。阿片受体活化能产生正面效应,通过抑制一个神经元可激活下游的神经元。这样,在整个系统中阿片类不单产生抑制,还可与低剂量神经元兴奋、脊髓上镇痛机制和阿片类的呕吐及奖赏效应有关。这种解抑制出现在阿片类抑制抑制性神经元(如含GABA细胞)的时候,一种抑制的减少可以产生整个环路的易化。
2.在体去除阿片受体或肽基因  疼痛药理学结果。同源重组技术可使小鼠缺失指定基因,缺失各种阿片系统基因成分的小鼠系也随之产生,包括敲除μ,δ和κ受体基因、以及内啡肽/POMC、前脑啡肽原和前强啡肽原基因。包括缺乏所有阿片受体基因的三代突变小鼠在内,所有突变小鼠都是易变、能生育的,表明阿片系统并不是存活的必需基因。不少学者研究了这些基因敲除系小鼠的行为学表现以及它们对原型阿片类或非阿片类药物的反应。以下是与疼痛相关的研究数据。
研究结果澄清了一个重要问题,即3种经典的阿片受体就是临床用药或研制阿片复合物的在体分子目标。缺乏μ受体的小鼠身上没有任何的吗啡作用效应,提示吗啡可通过一个基因产物产生全部有利和有害的效应。此外,在κ受体缺失小鼠中U50488H的运动减低、无痛和厌恶效应均明显减少,而μ或δ受体缺失小鼠仍具有U50488H的镇痛作用,从而证实了这种原型κ激动剂在体内的选择活性,也表明κ受体介导的镇痛不依赖于μ或δ受体,比如在急性热疼痛的模型中即是如此。最后一点,对选择性δ激动剂DPDPE和deltorphin的镇痛活性研究也很有意义。不同实验室对μ或δ受体敲除小鼠中δ激动剂的研究数据也各有不同,这两种药物在两种突变动物的镇痛性能或不变或减少。最近一项研究报道了两种小鼠系对DPDPE和deltorphin反应的直接比较结果。热水甩尾实验中,药物对μ缺陷变异小鼠无镇痛而对δ缺陷小鼠的镇痛效果完全,后者可被μ拮抗剂CTOP逆转。热板实验中药物对δ敲除小鼠的镇痛作用完全,对μ变异小鼠也有稍弱但显著的镇痛效果。该实验中,deltorphin对μ/κ双重缺失仅表达δ受体的小鼠还有微弱的镇痛作用。总之,这些数据表明,脊髓镇痛机制中δ激动剂动员μ受体而不是δ受体,且μ和δ受体都与脊髓上镇痛机制有关。虽然这个结论仅适用于急性热疼痛的行为学模型,但这些数据表明,我们仍需要合成更多的选择性非肽类δ激动剂用来研究δ受体是否可作为疼痛的治疗靶点。
另一个重要的问题是在调节生理性疼痛时阿片系统中各种成分的作用。表5-7总结了所有基因敲除系小鼠对急性伤害性刺激的疼痛反应,这些数据表明小鼠都有痛敏增强,与已知的阿片镇痛功能相符。也有不相符合的反应,比如,在μ受体敲除的小鼠中扭体反应和炎性痛敏减少,在前脑啡肽原不表达的小鼠中甲醛刺激产生的疼痛反应减轻。
μ、δ和κ受体调节的疼痛形式还各有不同。μ受体敲除影响机械、化学和脊髓上热痛觉反应;κ受体敲除调节脊髓介导的痛阈和内脏化学疼痛;δ受体敲除增强机械痛敏和炎性疼痛。所有突变类型的性别差异对疼痛的影响,和既往的药理学研究一致。重要的是,所有实验和性别中3种受体敲除后痛敏明显增强,表明3种受体对疼痛影响的差别并不大,阿片系统是依靠整体效应产生显著的镇痛效应。
未有实验研究变异小鼠中慢性疼痛。δ敲除小鼠在甲醛实验中痛敏增加,从基因水平证明了δ受体在炎性疼痛中的作用。对前强啡肽原缺失小鼠的神经病理性疼痛和炎性痛模型的研究表明,强啡肽原具有双重的疼痛调控作用,可能与阿片(κ)、非阿片(NMDA)的双重活性有关。
总之,对阿片基因敲除的小鼠研究提供了基因学证据,即由内源性生物肽活化的μ,δ和κ受体都参与了疼痛的调节。这些基因突变小鼠在其他如成瘾、情感行为学实验中表现不同。药理学中基因调控研究明确了各种阿片受体的生物学效应。将来,条件性基因敲除的发展和各种慢性疼痛小鼠模型的混合将揭示特异性的阿片受体和阿片肽释放位点,指导病理疼痛的治疗。
多种临床前研究和临床研究表明阿片受体激动剂能提供一定的镇痛效应。强烈刺激才能促使脊髓神经元释放内啡肽和脑啡肽,而正常情况下即使阿片拮抗剂纳洛酮也不产生痛觉过敏。
内源性阿片肽特别是脑啡肽,可被两种金属蛋白酶(中性肽链内切酶和氨基肽酶N)灭活。双重抑制因子能抑制这两种酶从而保护脑啡肽家族的多种内源性阿片肽,因此也许能将它们作为“生理性”镇痛药研究,因为它们和吗啡不同,不是单纯激活受体而是保护突触活动中的内源性阿片类,所以不具有吗啡的一些副作用。最近,两种脑啡肽分解酶的双重氨基磷化物抑制剂研制成功,在热板、大鼠甩尾、扭体和甲醛实验中有40%的镇痛效应,并可被预先注射的纳洛酮拮抗。由于内源性脑啡肽的含量与镇痛效果平行,所以这些肽类的快速代谢特性是镇痛效果较弱的主要原因。
除内源性阿片系统的研究外,通过内源性激动剂活化阿片受体系统的研究表明在疼痛持续状态中存在大量可塑性。虽然在炎症反应中有利,但因外周神经损伤产生的神经病理性疼痛多半对阿片类的敏感性降低,机制可能包括脊髓阿片受体的减少、非阿片受体表达Aβ纤维介导的痛觉超敏、胆囊收缩素拮抗阿片活性的增加、NMDA介导的后角神经元兴奋性增高。这些问题将在后面深入讨论。
3.脊髓镇痛  放射自显影和免疫组化技术表明在脊髓内,阿片受体大多分布在后角表层(第Ⅰ,Ⅱ层),少部分分布在深层。脊髓中的μ、δ和κ受体分布为70%,24%和6%,其中大部分(>70%)位于小直径疼痛初级传入神经终末的突触前膜,包括C纤维和Aδ纤维而不含大直径A纤维。阿片受体在小直径背根神经节(DRG)胞体中形成并转运到中枢和外周,表明脊髓的阿片受体镇痛机制主要是通过激活突触前阿片受体,选择性减少疼痛传入的释放从而减少抑制疼痛传导,仅保留非伤害性信息传入。实验表明,脊髓内吗啡治疗可以减少疼痛刺激时P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)的释放,且突触前阿片途径可以抑制兴奋性而不是抑制性第Ⅱ层突触传递。外周也有阿片受体分布,因为合成后它们被转运到中枢和外周的小纤维末梢,并在炎症反应中表达增加。炎症反应时,体内的免疫细胞和内源性激动剂促使阿片类释放,能减轻疼痛,同时阿片类不透过血-脑脊液屏障,可以减少相关副反应。
另外30%阿片受体位于中间神经元的突触后膜,投射细胞的树突参与激动剂活化后受体的内化过程。阿片介导的细胞超级化可抑制神经元放电及伤害特异性反应,电生理研究中可观察到Aβ纤维诱发的反应受到抑制。因为这个抑制作用较C纤维诱发反应的抑制更弱,所以脊髓阿片的主要作用位点是伤害性传入纤维终末的突触前膜受体。Aδ和C纤维传入终末上的阿片受体位点意味着由Aβ纤维传递的触觉信息几乎不被阿片类抑制,因为只有突触后受体才能控制这些纤维会聚入第V层的广动力范围神经元。这样,Aβ纤维介导的动态型痛觉超敏可能比伤害性(Aδ和C纤维)和静态型痛觉超敏(Aδ)更难控制。
大量电生理和行为学研究表明,μ、δ和κ受体激动剂以及作用于ORL1的孤啡肽鞘内注射能抑制脊髓伤害性神经元并产生镇痛作用。在正常动物中阿片选择性作用于伤害性活动,并有明确的药物强度分级。效能最高的是μ配合体,表明μ受体位点在脊髓中分布最广,δ阿片类、孤啡肽和某些κ阿片类次之。合成阿片类的μ受体作用强度与亲脂性存在相反关系,吗啡是效能最强的阿片类,亲脂性最低。高效能药物(如芬太尼)在脊髓给药后疗效稍差,原因可能是亲脂性阿片类在脊髓外周高脂纤维束的非特异性结合,或血管内重分布导致阿片类到达脊髓表层阿片受体的数量减少。这可能是肽类脊髓内注射有效的原因,因为肽类的血管内重分布很少。总之,在动物和人体实验中,脊髓内注射阿片的有效剂量与药物作用强度及脂溶性均有显著相关性。
脊髓中受体和内源性阿片含量很高。孤啡肽样免疫活性和ORL1受体分布在脊髓后角和中脑、脑干,与脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽相近。孤啡肽在脊髓中的分布多与其他内源性阿片类不同。神经切断不会影响脊髓中阿片肽的含量,表明它们均来源于固有脊髓神经元或脑下行通路。作为μ和δ合成阿片,脑啡肽和内啡肽为抑制性肽类,而强啡肽(内源性κ受体激动剂)的效应和经典的阿片作用不同,脊髓内给药可易化某些神经元却抑制另一些神经元,且脊髓内注射阿片κ受体拮抗剂既可以增加也可以减少正常及炎症反应动物的单个神经元活性。
对神经损伤后脑干调控脊髓活性的研究表明脊髓中强啡肽水平与疼痛相关,虽然强啡肽效应是否由κ受体介导尚有疑问。孤啡肽在伤害性刺激的处理中作用也存在争议。脊髓上水平给药时孤啡肽产生痛觉过敏,而脊髓注射却有镇痛作用,表明孤啡肽能抑制脊髓反射和后角神经元活性。
4.脊髓上镇痛  阿片类可减弱脊髓的冲动传导,丘脑、扁桃体和感觉皮质等其他脊髓上部位在整体镇痛效应中发挥了重要的作用。但动物和人体实验都表明脊髓途径几乎可以完全抑制疼痛反应,从而防止伤害性传入的脊髓上激活。当疼痛信息到达高级中枢时,脑桥臂旁核、中央灰质和扁桃体产生疼痛情绪,而丘脑产生疼痛感觉。高级中枢在认知、记忆、关注、惩罚等活动中具有重要作用,所以对高级中枢中阿片镇痛机制和感觉传递的研究将为疼痛治疗提供更多的方向。慢性疼痛患者的焦虑和关注情绪与脊髓易化形成恶性循环,人体想像疼痛和检查药物效应的能力为研究镇痛药在中枢神经系统中的作用提供了手段。
不同的脊髓伤害性神经元发散不同的投射路径,所以情感路径主要来自第I层,而感觉分辨路径更多来源第V层。动物中两层神经元数量均可被阿片类抑制,表明阿片产生的疼痛情绪感觉分离现象与高级中枢有关。
重要的阿片脊髓上位点为中脑和脑干,即导水管周围灰质(PAG)和延髓头端腹内侧区(RVM)。事实上大脑特别是脑室才是最早研究阿片作用位点的对象。中脑和脑干内注射吗啡产生镇痛效应,与对脊髓后角的抑制性下行传导增多有关。对这些位点的电刺激或谷氨酸注射可激活神经元,也会产生镇痛效应,所以吗啡可能通过去抑制增加这些位点的信息输出发挥作用。电生理研究表明,两种主要的RVM传出神经元“开”细胞活动与脊髓伤害性反射一致,“关”细胞则与反射抑制有关。RVM中注入吗啡可显著降低“开”细胞的活性,同时增加“关”细胞的活性,表明“开”“关”细胞分别与促痛和镇痛有关:“开”细胞表达阿片受体因此直接被RVM内吗啡注射抑制,而PAG内吗啡注射可促进抑制性的PAG-RVM传出信号;“关”细胞可被PAG传出信号和阿片介导的去抑制激活。
PAG中血清素(5-HT)和氧化亚氮(NO)也有重要的关系。NO参与了5-HT介导的PAG传出信号抑制和镇痛作用的逆转。PAG和RVM之间的环路很复杂,结合上行通路可形成一个疼痛信息调节的反馈环路。
从RVM下行至脊髓后角的纤维大多为5-羟色胺能、脑啡肽能、甘氨酸能和GABA能纤维。RVM的中缝大核和去甲肾上腺素能核团(蓝斑,A5和A7细胞组)分别是PAG下行通路中主要的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能中转核团。RVM并不只包含5-羟色胺能神经元,GABA和甘氨酸释放神经元也是RVM脊髓投射纤维的重要组成部分。后角的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能调节机制很复杂,但阿片类仍参与去甲肾上腺素能机制,而且主要的去甲肾上腺素能靶点受体和效应器――α2肾上腺素能受体与阿片受体十分相似。
(五)阿片类与炎症
阿片类在炎症反应中的作用强于正常动物,可能与阿片在创伤和术后镇痛的效应相关。在多个动物的炎性疼痛模型(从几小时的局部炎症到全身关节炎)研究了阿片的镇痛效应。外周炎症诱导后数小时,阿片受体激动剂对伤害性刺激的抑制效应就能增强,可能与脊髓阿片受体的数量和亲和力改变有关。3种受体激动剂之间也存在不同,其中吗啡的脊髓效应增强多于δ和κ受体激动剂。外周炎症后鞘内注射孤啡肽的效应也有所增强,且炎症能诱导脊髓表层受体增加。炎症诱导后30 分钟内即可检测到背根神经节中的孤啡肽前体RNA,而正常大鼠中并不表达。
外周炎症组织中的阿片作用位点是一个重要影响因素。例如,纳洛酮直接注射到动物的感染后爪后可拮抗吗啡全身给药的镇痛效应。以前一直认为阿片仅作用于中枢神经系统,现在不少实验表明通过CNS外阿片受体,大多数阿片受体激动剂能产生外周的镇痛作用。正常情况下这种作用很弱,在炎症反应(人和动物)时阿片类可以与受损组织的阿片受体位点结合。因为阿片受体在细纤维的胞体内合成,所以它们可以从背根神经节运输到外周感觉神经末梢。研究表明炎症时阿片受体表达和耦联增加,同时含有内源性阿片肽的免疫细胞参与感染组织修复。从应激到细胞因子注射等多种情况可触发阿片肽释放,与外周神经元上的阿片受体结合,从而产生局部镇痛作用。对外周镇痛药的研究提供了镇痛的新方向,且能减少中枢给药的副作用。
存在的问题有外周阿片类药物的效应强度及避免便秘恶心等副反应的发生。还有一种避免副作用的给药方式,即中枢性阿片类联合外周拮抗剂使用。这些给药方式的相关疗效已在对照性临床试验中观察。
1.抗阿片系统  组织和神经损伤后有种神经递质――胆囊收缩素(CCK)会产生和阿片类相反的效应。CCK是CNS中一种作用广泛的肽类,参与焦虑和饮食等多种神经活动。正常动物中生理水平的CCK可以干扰吗啡在脊髓的作用。大鼠CNS中的主要CCK受体为CCKB亚型(CCK2),外周受体为CCK1亚型(在人体正好相反)。神经损伤后这种抗阿片作用增强。外周神经损伤后同侧DRG神经元中CCK mRNA的表达增加。CCK拮抗μ受体阿片类镇痛作用的机制尚不明确,但CCK可以通过受体后机制动员细胞内钙释放,从而对抗阿片受体活化后抑制钙进入神经终末的作用。
脑啡肽通过与δ受体结合可协同吗啡的镇痛作用,而CCK作用于CCK2受体,减少脑啡肽的含量从而抑制吗啡效应。此外,CCK受体的弱拮抗剂丙谷胺可增强阿片的镇痛作用,而选择性CCK2受体拮抗剂L-365260则不能增强吗啡对慢性神经病理性疼痛患者的镇痛疗效。
离体和在体实验表明另一种肽―神经肽FF(NPFF),可拮抗吗啡的镇痛作用和阿片类对钙流的抑制,作用位点包括脊髓和脊髓上位点。NPFF1和NPFF2受体活化后产生的行为和细胞抗阿片效应和CCK类似,但NPFF受体的有效拮抗剂尚未被发现。
孤啡肽,ORL1受体的内源性配体,能产生痛觉过敏、镇痛、抗痛觉过敏等多种效应。痛觉过敏可能与肽类的直接阿片抑制效应有关,出现在内源性阿片系统中。
脊髓强啡肽可能与某些实验中组织神经损伤(实际上为长期吗啡使用)后的痛觉过敏状态有关。强啡肽不是通过阿片κ受体系统而是通过脊髓内兴奋性氨基酸和前列腺素释放产生疼痛状态。脊髓内注射肽类可以产生类似慢性神经病理性疼痛的表现,所以脊髓中强啡肽表达也是如此,脑干的促痛下行通路激活可增加脊髓中强啡肽的水平。
最近很多研究显示了下行易化控制在脊髓感觉处理中的重要性。来自脊髓第I层的上行信息到达RVM(即阿片脊髓上镇痛位点)后,脑桥臂旁核的中转激活RVM发出的促痛通路,最终激活脊髓中5-HT3受体介导的脊髓易化。RVM区是吗啡主要的脊髓上作用位点,同时也是持续性疼痛状态中兴奋转化的平衡点。CCK直接活化RVM“开”细胞后可产生热痛觉过敏,表明脑干中CCK的促痛和抗阿片作用与RVM细胞有关。有数据表明下行疼痛易化通路的活化在神经病理性疼痛的维持中有重要作用,其中某些通路还依赖于神经损伤后从受损神经传至脑干的持续增多的传入信号。这些RVM位点具有阿片敏感性且在神经损伤后改变,表明脊髓上和脊髓改变都能影响神经受损后阿片类的镇痛效应。
2.吗啡代谢  吗啡的代谢物有活性,葡萄糖醛酸结合反应后生成两种主要代谢产物:吗啡-3-葡萄糖醛酸(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(M6G)。M6G的镇痛作用大约是吗啡的10倍,具体机制尚不明确,因为两者的μ受体结合力相似。M3G与μ受体没有亲和力所以不产生阿片类效应,但有实验表明M3G可以减弱神经的阿片敏感性。
3.其他阿片类药物  生化实验表明酚哌丙酮(凯托米酮)和美沙酮在大鼠脊髓和皮质中具有高度的非竞争性NMDA受体亲和力,效能与右美沙芬和氯胺酮相似。外消旋美沙酮及其d-、l-异构体在脊髓和皮质中都有NMDA受体拮抗作用。在体实验表明,美沙酮在多种实验和神经病理性疼痛模型中都有持续的镇痛效应,但常可被纳洛酮逆转。
4.阿片类药物的中枢副作用  大量阿片受体分布在孤束核及其周围可能与阿片类的呼吸抑制、咳嗽抑制、恶心和呕吐作用有关。阿片类药物作用于脑干,降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性,是临床上阿片过量导致死亡的主要原因。阿片类药物激活延髓的化学受体触发区引起恶心呕吐,也能抑制脑干的咳嗽反射从而抑制咳嗽。右美沙芬是左啡诺的非阿片异构体,是一种有效的止咳药。单胺核团的效应(最常见的是阿片在蓝斑中的去甲肾上腺素能传递效应和中脑腹侧被盖区的多巴胺释放)可能与奖励过程有关,从而产生依赖。疼痛存在时精神依赖多不明显。
在选择吗啡或非μ阿片类药物时,是否会产生副作用是重要的决定因素。然而,有研究表明δ和κ受体激动剂产生的呼吸抑制少于μ受体激动剂,肽酶抑制剂延长的脑啡肽保护作用不会产生依赖性。
5.外周副作用  CNS外的阿片副作用也很多,包括作用于动眼神经核产生缩瞳,收缩胃肠道括约肌,减少肠道蠕动产生便秘,后者也是阿片可以治疗腹泻的机制。吗啡还可以促使肥大细胞释放组胺,可能激惹气道甚至产生支气管痉挛。阿片的治疗剂量对心血管系统影响很小。
(六)结论
近年来的研究进展帮助我们更好的理解阿片功能,为临床的阿片使用提供理论基础,其中重要的一点是动物和人体性别对阿片效应影响的研究。阿片及其受体参与神经系统的神经元生理药理活动,因此阿片受体状态的改变和其他递质系统的激活都能影响中枢神经系统的功能。现代基因组和后基因组技术增进了我们对阿片类药物的了解和联合治疗、对阿片效应可塑性的认识一道,可以指导阿片类药物的临床用药。
表5-6  阿片受体基因家族
通用名称        μ        δ        κ        ORL1
基因名称        OPRM1        OPRD1        OPRK1        OPRL1
人基因位点        6q24-q25        1p36.-p34.3        8q11.2        20q13.33
单一基因        Hs2353        Hs372        Hs89455        Hs2859
mRNA大小(kb)        10~16        8~9        5~6        3~4
蛋白大小(氨基酸)        389(啮齿类)
400(人类)        372        380        367(啮齿类)
370(人类)
首选内源性激动剂        β-内啡肽
脑啡肽        脑啡肽        强啡肽        孤啡肽
激动剂        吗啡
DAMGO        DPDPE
Deltorphin        U50488H
Enadoline        无
拮抗剂        纳洛酮
CTAP        纳洛酮
Naltrindole        纳洛酮
Nor-BNI        复合物B

表5-7  阿片基因缺失小鼠的疼痛行为学模型
基因敲除        μ        δ        κ        μ/δ/κ三基因        前脑啡肽原        前强啡肽原
热痛        +        NC        +        +        +        +
机械性痛        +        -        NC        +        NR        NC
化学痛        -/+        NC        +        +        -        NC
炎性痛        -        -        NC        +        NR        +
+表示疼痛增强,-表示疼痛减弱,NC表示没有变化,NR表示没有报道
三、阿片类药物的临床给药途径和适应证
    阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物,并且没有封顶效应,镇痛作用随剂量的增加而增强,因此并不存在所谓最大或最佳剂量。对个体患者而言,最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定,若判定患者对阿片类药物仅部分敏感(如部分神经病理性疼痛),则不应再增加剂量。如果单纯使用阿片类药物镇痛效果不好,还应考虑是否合并神经病理性疼痛,此时,联合其他类止痛药物将有重要意义。鉴于阿片类药物虽无脏器副作用,但经常诱发多种不良反应,因此,在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。
(一)理化性质
    脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物大1000-10000倍,故非离子化药物的比率愈高,可被弥散入中枢神经系统的药物愈多,起效越快。蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜,蛋白结合率高,可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。
    阿片类药物的作用时间还取决于药物的分布和代谢,即与分布容积变化和清除率相关。分布容积大,排除半衰期延长,清除率增加,则排除半衰期缩短。故芬太尼虽清除率高,但分布容积大,半衰期仍长。
    除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外,其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行,与肝血流相关。
(二)给药途径
    无创给药(口服、经皮等)是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式,对无创方法给药无效以及手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药,也可以用持续皮下给药或临时性肌内注射给药。
    1.口服给药  有明显的首过效应,故口服给药剂量应大于静脉给药,如吗啡的生物利用度为25%。因为经胃肠道吸收较慢,口服给药作用时间也长于静脉给药,控缓释阿片类药物作用时间可持续12-24 小时。口服给药是简单可信,比较安全(吸收慢)和较易滴定剂量的给药途径。
    2.注射给药  包括皮下、肌肉和静脉注射,并可采取患者自控止痛方法。静脉注射应用最广泛,皮下PCA方法简便,可在家庭使用。静脉给药是麻醉和术后镇痛的主要给药途径,相关药物剂量和有效血药浓度见表5-8和表5-9。
    3.经黏膜给药  大多数脂溶性高的阿片类药物可通过口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼结膜和直肠黏膜给药,常用的药物包括丁丙诺啡、布诺托啡、芬太尼和舒芬太尼。将枸橼酸芬太尼做成糖块,每剂20 &micro;g,患者含服时,芬太尼经口腔和食管黏膜吸收直接进入血液循环,仅小部分随唾液进入胃肠,使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少,也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。经鼻黏膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首关效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点。
    4.经皮给药  芬太尼脂溶性高,分子量小,镇痛作用强,无局部刺激和皮肤代谢,经皮吸收生物利用度高。芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)贴于皮肤后经控释膜缓慢释放12 小时左右达到血液峰浓度,并维持72 小时。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛(提供基础镇痛)和慢性疼痛治疗。
    5.患者自控镇痛(PCA)  PCA是患者感觉疼痛时按压PCA启动键,由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量(尽快达到治疗窗浓度)、持续给药量(维持基础镇痛)、冲击量(控制突发痛或作用基础炙镇痛不足的补充)和锁定时间(避免冲击量尚未发挥作用,患者反复按压启动键导致药物蓄积),患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量,是适合于不同患者、不同疼痛持续时间和强度的个体化给药方法,也是应用最广泛的术后镇痛方法。
    PCA分为静脉PCA(PCIA)、硬膜外PCA(PCEA)、皮下PCA(PCSA)和外周神经阻滞PCA(PCNA)。PCIA采用的主要镇痛药有阿片类药(吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或曲马多),为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应,常加用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或小剂量氟哌利多(5 mg/d),也可复合NSAIDs以减少阿片类药物的用量和副作用。
    PCEA则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物。加用小剂量可乐定,与局麻药和阿片类药物均有协同作用。
    蛛网膜下隙或硬膜外阻滞用阿片药,前者药物直接进入蛛网膜下隙,后者药物通过硬脊膜徐徐渗入脑脊液,除了作用于脊髓阿片受体产生镇痛作用外,脂溶性低的药物还能向头端上行进入脑池,达到脑组织,出现延迟性呼吸抑制。列入脂溶性低的吗啡透过硬脊膜进入蛛网膜下隙缓慢,但进入脑脊液后不易向周围组织扩散,而随脑脊液上行到枕骨大孔以上,导致延迟性呼吸抑制,呼吸抑制常发生在用药后1~12 小时。相反脂溶性高的芬太尼等药物,进入蛛网膜下隙迅速,但在脑脊液中又迅速向周围组织扩散,故硬膜外注射后呈现有节段的止痛作用,到达枕骨大孔以上的药量极低,一般不出现延迟性呼吸抑制。为安全计,蛛网膜下隙注射吗啡一次用量不超过0.5 mg,硬膜外注射以一次量3~4 mg为限。

表5-8  平衡麻醉或全静脉麻醉时苯哌替啶类用量
药物名称        诱导        维持        间断推注
芬太尼        2~10 &micro;g/kg        2~10 &micro;g/kg&#8226;h        25~100 &micro;g/kg
舒芬太尼        0.2~2 &micro;g/kg        0.25~1.5 &micro;g/kg&#8226;h        2.5~10 &micro;g/kg
阿芬太尼        25~100 &micro;g/kg        1~3 &micro;g/kg&#8226;min        5~10 &micro;g/kg
瑞芬太尼        1~5 &micro;g/kg        0.25~2.0 &micro;g/kg&#8226;min        0.25~1.0 &micro;g/kg

表5-9  全静脉麻醉时所需苯哌替啶类药物血药浓度
        芬太尼        舒芬太尼        阿芬太尼        瑞芬太尼
大手术        4~10 ng/ml        0.3~1 ng/ml        300~500 ng/ml        5~10 ng/ml
小手术        3~6 ng/ml        0.25~1 ng/ml        150~300 ng/ml        1~7 ng/ml
呼吸抑制        1~3 ng/ml        <0.4 ng/ml        <200 ng/ml        0.5~5.0 ng/ml
术后镇痛        1~2 ng/ml        0.2~0.4 ng/ml        50~150 ng/ml       
(三)适应证
    阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物,无器官毒性,故而在癌痛和艾滋病患者是长期疼痛治疗的主要药物,且认为其无封顶作用,可大量甚至无限量使用,但也应遵循能达到最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则。由于阿片类药物对何种类型慢性疼痛患者有效具有不确定性和不可预知性,有时需要长时间治疗,如对某些神经病理性疼痛,阿片类药物的效果不理想或需使用大剂量才能取得一定的效果。短期用药可使用速释剂型,长期治疗时应优先选用控缓释剂型。
    使用阿片类药物的基本原则为:①准确进行疼痛评估;②根据病因学、症状学和疾病类型制定整体治疗计划,包括药物和非药物疗法;③个体化治疗方案;④按时给药,依据疼痛强度给药,在治疗慢性疼痛和癌痛时采用口服或无创方式给药;⑤应尽可能减低疼痛,使VAS评分在平静和运动时均低于4分,镇痛作用不足时应实行剂量调整;⑥应使用辅助药物防治可能出现的并发症,如抗呕吐药、缓泻剂、抗组胺药;⑦在神经病理性疼痛或阿片类药物效果不够满意时,注意合并用药(采用平衡镇痛或多模式镇痛),如抗惊厥药、抗抑郁药、作用在兴奋性氨基酸受体的药物以及作用在α2肾上腺素能受体的药物,但不同时使用两种阿片类药物(除非用于剂量滴定或在用控缓释药物出现突发性疼痛时追加速释药物),也不同时使用两种非甾类抗炎药(对乙酰氨基酚除外),以免药物“竞争”血浆蛋白导致治疗作用被“封顶”,而副作用剧增;⑧重视患者及家属的作用,为患者和家属制订书面疼痛治疗计划和日记,了解治疗反应;⑨定期进行疼痛的再评估(疼痛量表)。⑩在治疗慢性疼痛和癌痛时尽量使用控缓释药物,速释药物主要用于治疗突发性疼痛和滴定单位时间内所需的药物剂量。
(四)副作用
    阿片类药的副作用实际是阿片受体激动效应的表现,与药物的受体作用强度相关,故也可称为剂量依赖性副作用,但使用途径不同或制剂类型不同副作用的发生率和作用强度可表现不一。
副作用可分为短时间耐受、中时间耐受和长时间耐受3大类。镇静、意识模糊(包括幻觉)、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制以及尿潴留都是短暂反应,持续用药数天或1~2周后这些症状都可消失。瞳孔缩小和某些阿片类药物导致的心动过缓则需数月至1年方可耐受。
    最顽固和持久的副作用是便秘,见于所有使用强、弱阿片药的情况下。耐受性和身体依赖性也是长时间用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢,个别患者可能因基因突变导致迅速对吗啡耐受,临床上表现为患者对阿片药物的需求量迅速增加.对产生耐受性的患者更换所用的阿片类药物(阿片轮换)可减少剂量,达到减低副作用和提高止痛效应的双重作用。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状,可通过逐渐减量来避免这种现象。
1.恶心呕吐  恶心呕吐是阿片类药物刺激了中枢化学感应带,前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃蠕动减慢所致。前庭刺激可以加重恶心呕吐,故翻身、运动等可加重症状。在长期用药或逐步增加阿片类药物剂量的情况下,恶心呕吐发生率极低。在肿瘤患者,首次使用阿片类药物,尤其是强阿片类药物的患者建议同时给予甲氧氯普胺10 mg,一天3次,但在术后患者预防性使用甲氧氯普胺似乎不能降低使用阿片类药物后恶心呕吐发生率。对高危呕吐者,预防用药以氟哌利多或地塞米松为好。
    治疗阿片类诱发的恶心呕吐前应注意纠正促发恶心呕吐的因素,如高钙血症、颅内压增高、洋地黄中毒、使用某些细胞毒性药物、抗生素。对严重的恶心呕吐,应在治疗的同时静脉补充水电解质和营养,并暂停口服药物或饮食。
呕吐中枢位于第四脑室顶部极后区(area postrema),接受来自迷走中枢,皮层,脑干的神经反射以及化学感应带的刺激。化学感应带长约数毫米,位于血-脑脊液屏障和血脑脊液屏障之外,接受来自血液的各种刺激,该区域包括5HT3和5HT4,腺苷,胆碱能,多巴胺2(D2),大麻素等受体和阿片受体.5HT3受体存在于迷走神经传入纤维末端和脑干化学感受带,故似乎是作用最强的抗呕吐药物,常用的药物包括恩丹西酮(4~8 mg,一天2次),格拉斯琼(2 mg,一天1~2次),托烷西酮,多拉司琼等。
地塞米松和丁酰苯类药物氟哌利多也有优良的抗呕吐作用,氟哌利多可能导致QT间期延长及室性期前收缩的心血管副作用,虽被美国FDA警告,但大量临床实践和实验研究表明,该药总体安全性良好,所导致的QT间期延长常在生理范围内,仍被推荐为防治恶心呕吐的首选药物,每日用量1.0~2.5 mg。地塞米松的用量为每日5~10 mg。
酚噻嗪类药物如氯丙嗪小剂量时即有强烈的抗呕吐作用,但镇静和降低血压的副作用限制了其作为一线药物的使用。其他止吐药物还包括安定类药物、抗晕动药、抗胆碱药和大麻类等。
小剂量纳洛酮(0.05 mg以下)静脉注射或口服去甲纳曲酮也有一定减低恶心呕吐作用。
如果恶心呕吐超过1周,应该重新估计恶心呕吐的原因,确系阿片类药物引起的应采用阿片轮换的方法或减低25%~30%剂量,或改为鞘内或硬膜外阿片镇痛的方法。
2.呼吸抑制  呼吸抑制是阿片类药物最危险的和可能致死的副作用,常见于使用阿片类药物过量以及合并使用其他镇静药物或用阿片类药物自杀,也常见于合并有中枢系统疾病或慢性阻塞性肺疾病的患者。在急性疼痛治疗的患者发生率也远较以控释药物为主要治疗的慢性疼痛患者发生率高,因而对手术后和创伤后疼痛使用阿片类药物镇痛的患者应加强监测。遵循阿片类药物应用指导原则和滴定剂量的患者,尤其是癌痛的患者,极少发生呼吸抑制。阿片类药物可抑制脑干呼吸中枢和中枢化学受体对二氧化碳的反应,导致反应曲线右移,表现为呼吸变深变慢。严格地说,等效剂量的所有阿片药物都可导致可比较的呼吸抑制效应。呼吸抑制作用通常在几周或几天内耐受。
阿片类药物所导致的呼吸抑制表现为呼吸变深变慢,故而呼吸频率大于每分钟8次的患者常无气体交换异常,一般无需治疗。呼吸抑制易被下列因素增强:低龄,特别是新生儿;肺部疾病,主要是慢性阻塞性肺气肿和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;合并使用其他镇静药物;同时存在颅内疾病。
    疼痛是最大的呼吸抑制拮抗剂,因而呼吸抑制永远发生在不痛的患者,强刺激唤醒患者或刺激疼痛是阿片中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法。吸氧虽不能使二氧化碳潴留缓解,但可减轻致死性低氧血症,研究表明在呼吸停止的患者,每分钟PCO2最多增加3~6 mmHg,从正常的35 mmHg增加到致死的150 mmHg以上需20~30分钟,而低氧血症可在1分钟内导致机体死亡,故向呼吸抑制但仍存在自主呼吸的患者给氧是延长生命的急救手段。建立人工气道(昏迷患者头后仰,使用口咽通气道、喉罩、气管插管)和机械通气是有效的治疗呼吸抑制的方法。使用纳洛酮可完全拮抗阿片类的呼吸抑制作用,但应注意如果完全拮抗了阿片类药物的作用,患有疼痛的患者可能立刻重现疼痛,甚至发生疼痛高敏,并导致心率加快,血压升高甚至肺水肿。纳洛酮的常用剂量为0.4 mg,溶于10 ml生理盐水内静脉注射,每次0.2 mg,如呼吸抑制未扭转,可重复上述剂量,如连续使用2 mg仍无效,应排除阿片中毒。由于纳洛酮的作用时间短(不超过4~6 小时)而导致呼吸抑制的阿片药物作用常持续更长时间,故应在需时重复使用纳洛酮,常用剂量为5~10mg/(kg.h)。如呼吸抑制仅表现为呼吸频率减慢,不影响氧合和CO2交换,所使用的阿片类药物又为速释剂型,也可考虑使用吗啡轮换或减量的方法,同时使用非甾类抗炎药可加强阿片类药物的作用,又减少了呼吸抑制的发生。曲马多仅在肾功能衰竭者因M1代谢产物蓄积才可能导致呼吸抑制,通常情况下曲马多并无呼吸抑制之虞。
3.便秘  肠的神经系统包括感觉和运动纤维,交感和副交感纤维夹杂其中。肠神经又可分为肌层神经丛,控制肠蠕动,黏膜下神经丛调节肠吸收和分泌功能。交感神经来自胸5-腰2内脏神经,副交感神经来自迷走神经,中枢和肠道阿片受体对肠运动有重要调节作用。已知阿片类药物导致肠功能障碍的主要原因是外周肠道阿片受体激活,中枢阿片受体激活也有一定作用。脱水、长期卧床、脊柱压迫、同时使用5HT3受体拮抗剂、抗胆碱药和利尿药会增加便秘的发生率。
    便秘是阿片类药物唯一终身不耐受的副作用,在慢性疼痛和慢性癌痛患者长时间使用阿片类药物常是最突出的并发症。便秘的原因包括阿片类药物减低胃排空,增加大肠和小肠的张力,减低向前性蠕动,导致括约肌阵挛,减少胃液、肠液、胰液、胆汁的分泌,增加血液吸收等。
治疗方法包括饮食调整,采用富含纤维的饮食,增加液体摄入量,如果可能进行适当的体育锻炼。使用粪便软化剂和促进肠蠕动的药物如蕃茄叶,多库酯(4片,一天4次),硫酸镁,比沙可啶(2~3片,一天2次),山梨醇(30 ml/次)或乳果糖(30~60 ml/次)等,严重便秘应排除消化道梗阻,必要时盐水灌肠或用开塞露肛门注射也可促进排便。如考虑为胃肠动力学障碍,则可用甲氧氯普胺10~20 mg,一天4次或加西沙比利10 &micro;g,一天4次。
    由于便秘主要是肠道&micro;受体激活所导致,故使用周围阿片受体拮抗剂可能预防或治疗阿片药物所导致的便秘或肠麻痹。甲基纳曲酮口服后不吸收,在拮抗肠麻痹的同时不导致中枢神经系统副作用,也不诱发疼痛。口服纳洛酮,全身吸收率极低,也可减轻阿片类药物导致的便秘,以5∶1的剂量给予羟考酮和纳洛酮可减低便秘的发生率。现已出现了纳洛酮和羟考酮的口服合剂他金(Targin),极大减少了便秘的发生。
4.瘙痒  瘙痒是导致患者不适的因素之一,尤其常见于椎管内使用吗啡的情况下。瘙痒机制仍不清楚,过去常认为是一种C纤维传导的亚疼痛状态。现认为疼痛和瘙痒是通过不同的初级神经元进行感觉传导的,传导瘙痒的C伤害感受器对机械感觉迟钝,但对组胺敏感,这类纤维多分布在真皮和表皮之间,神经轴索细小,这种无髓鞘的C纤维在同侧脊髓背角传导瘙痒,脊髓背角有瘙痒次级神经突触,可将信息通过脊髓丘脑束传至中央后回。介导瘙痒的C纤维传导速率很低(平均0.5 m/s),大约是机械-热伤害感受器传导速率的一半,受体分布面积大约是机械-热伤害感受器受体分布面积的3倍多(直径可达85 mm)。这是唯一已被确认的通路。阿片引起的瘙痒可能与脊髓背角&micro;受体激活或全身用药使肥大细胞释放组胺所致。吗啡可导致巨噬细胞释放组胺, 但是,芬太尼和舒芬太尼并不导致组胺释放,却仍可导致瘙痒,其机制仍不清楚。
研究表明,尚有许多介质可刺激对机械部敏感对组胺敏感的神经纤维,诱发瘙痒,如前列腺素和白三烯、乙酰胆碱、五羟色胺、肽类,一些细胞因子如TNFα、IL-2、IL-6、IL-8以及一些蛋白酶类。
赛庚啶和羟嗪的镇静作用较轻,是首选的抗组胺药。丙泊酚,恩丹西酮和阿片受体拮抗剂小剂量纳洛酮常用于治疗瘙痒,也有报告使用布托啡诺(butorphanol)或氢吗啡酮(hydromorphone)减轻抗组胺药无效的瘙痒。使用吗啡轮换有可能减轻瘙痒。
5.肌僵直、肌阵挛和惊厥  肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直,见于迅速静脉给予阿片类药物的情况以及长期治疗尤其是高剂量长期治疗时,使用芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的发生率最高,使用肌松药,阿片受体拮抗药可使之消除。
任何阿片类药物都可导致肌阵挛,肌阵挛通常是轻度和自限性的,偶有持续全身发作,在困倦和轻度睡眠状态下更容易发作.吗啡的代谢产物3-葡萄糖醛酸吗啡在血液和脑脊液中浓度增高可能与疼痛异常和肌阵挛的发生有关。哌替啶由于代谢产物去甲哌替啶的致惊作用较哌替啶强1~2倍,在脑脊液内消除半衰期较哌替啶长1倍,故长期应用,尤其是在老人或肾功能损害的患者易导致肌阵挛和惊厥。文献中可能导致肌阵挛的药物还包括氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼和Diamorphin。肌阵挛主要表现为轻度的抽搐,但严重时也可表现为持续性惊厥。在动物使用大剂量的吗啡或其他强阿片药也可引起惊厥,与药物刺激海马锥体细胞,可能抑制突出水平γ-氨基丁酸的释放有关,但临床上由于用药剂量的原因,很少发生惊厥。选择性的δ受体拮抗剂也可导致惊厥。阿片受体拮抗药对阿片类药物引起的惊厥有拮抗作用,但对哌替啶所引起的惊厥作用较弱。
有报告指出,同时服用抗抑郁药或抗精神药物作为止痛或抗呕吐的辅助药患者,发生肌阵挛的比例较高,羟考酮的肝酶诱导作用也可增加吗啡和芬太尼的代谢产物至中毒水平.有研究表明,长期使用吗啡的患者血浆内的3-葡萄糖醛酸吗啡(M3G)浓度增高,其与6-葡萄糖醛酸吗啡(M6G)在血液和脑脊液中的比率(M3G/M6G)与疼痛高敏、疼痛异常和肌阵挛相关。
    以往有惊厥病史或同时使用其他的抗惊厥药物可增加阿片类药物所导致的运动异常危险。肌阵挛的治疗方法包括使用苯二氮卓类药物,巴氯芬或丹特洛林(dantrolene)等中枢性肌松剂。
6.镇静和认知功能障碍  在人、猴、犬、兔、鼠的镇痛剂量或更高剂量时可出现镇静作用,对多数有疼痛感的患者吗啡和哌替啶使用后可使痛阈明显提高,同时多数患者产生欣快感。
镇静最常发生在阿片类药物治疗的开始几天或剂量骤然增加时,镇静常伴有暂时性的困倦和认知功能减退,在此期间应避免酗酒驾车。镇静的副作用可迅速耐受(通常不超过一周镇静作用将消失),同时使用其他中枢神经抑制药如安定类、巴比妥类药物,或合并代谢性脑病,高钙血症,脑肿瘤及其他颅内疾病可增加抑制强度。同时服用某些抗抑郁药,抗焦虑药或抗组胺药,因减低了阿片药物的代谢而增强阿片类药物的效应。在使用阿片类药物的患者如发生过度镇静应减低药物剂量20%以上,或采取阿片轮换,也可使用中枢兴奋药物右旋美托咪啶(dextroamphetamine)5~10 &micro;g,一天3次或咖啡因100~200 &micro;g,6 小时一次或哌醋甲酯5~10 &micro;g,6 小时一次治疗。
长时间大剂量使用阿片类药物可能导致认知功能减退,但迄今为止并无足够证据表明慢性服用阿片类药物治疗者可能导致精确工作能力的减退或认知功能障碍,在稳定剂量的患者一般没有或最多只有轻度的认知功能影响,似乎不影响驾车和工作。
7.缩瞳  μ受体和κ受体激动剂兴奋动眼神经副交感核(Edinger-Westphal核)导致瞳孔缩小,在长期使用阿片类药物的患者可能发生耐受,但若增加剂量仍可表现为瞳孔缩小。同时使用其他药物或合并缺氧可改变瞳孔大小。吗啡还可以降低眼内压。
8.体温  阿片类药物可能降低体温,主要的原因是其可诱致血管舒张,改变下丘脑热的调节机制。在全身麻醉后可能发生寒战,小剂量的阿片类药物特别是哌替啶可能抑制或减低寒战,其原因尚不清楚。
9.免疫系统  阿片类药物可造成免疫功能抑制。长期使用阿片类物质的成瘾者,免疫功能普遍低下,艾滋病感染率、肿瘤发生率和转移率均高于普通人群。
    已证明在无痛的哺乳动物和人,吗啡对T淋巴细胞免疫有抑制作用,可抑制T淋巴细胞增殖,调节T淋巴细胞表面抗原的表达。在吗啡急性给药的情况下,小鼠CD4+/CD8+比值下降。吗啡对免疫细胞的抑制作用也与吗啡的剂量和用药时间呈正相关。
    自然杀伤(NK)细胞活性与机体抵御病毒感染和肿瘤发生的能力相关。吗啡可使NK细胞活性减低,也有认为此作用与吗啡的剂量和应用时间成正比,在小鼠只有剂量增至30~50 &micro;g/kg时,才产生明显的抑制作用。阿片类拮抗药可减轻这一作用,表明此作用是通过阿片受体介导的。B细胞介导体液免疫,对进入体内的抗原物质以产生特异性抗体作为免疫应答反应。阿片物质可抑制脂多糖刺激的B细胞增殖活性。细胞因子在免疫应答,免疫效应和免疫调节中发挥作用。而阿片成瘾者IL-1、IL-2、TNFα水平均低于正常人。长期使用阿片类药物可抑制巨噬细胞分泌集落刺激因子、NO和TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IFNα等,故瘾君子易受细菌、病毒和艾滋病感染,肿瘤的发病率高于正常人群。
    虽然阿片类物质有免疫抑制作用,但疼痛本身就是一种应激刺激。过强的疼痛或长期慢性疼痛也会对免疫功能产生抑制作用,手术创伤可激活垂体-肾上腺-交感神经系统,导致术后暂时性免疫抑制,NK细胞活性降低,这种免疫力下降可能对肿瘤转移有利。阿片药物镇痛可以缓解疼痛本身造成的免疫抑制,故疼痛、止痛和阿片药物的影响的综合作用可以减轻对免疫的不利影响。
    吗啡对免疫系统影响的机制似乎主要与&micro;受体相关,&micro;受体基因敲除的小鼠,NK细胞活性降低和CD4/CD8比值下降明显减轻。κ受体基因敲除的小鼠也未发生正常鼠使用阿片后的紧张性抑制抗体反应。免疫细胞表面已发现阿片受体表达,说明阿片类物质的免疫调节效应可能与之有关。
10.耐受,躯体依赖和精神依赖  耐受是机体对长期用药产生的适应反应,导致药理作用减低,增加剂量仍能发挥药理效应,阿片类药物由于内在化过程不一,可产生发生时间不等和程度不等的耐受,但应注意病情变化也可能导致疼痛加剧,对药物的需求量增加。
躯体依赖是机体对药物的一种适应状态,表现为突然停药,迅速减低剂量或使用阿片类拮抗药时均可发生。躯体依赖的典型症状表现为焦虑、易激惹、震颤、皮肤潮红、全身关节痛、出汗、卡它症状、发热、恶心呕吐、腹痛腹泻等、逐步减量可避免躯体依赖的发生。
精神依赖是社会心理问题,表现为患者把觅药行动作为生命的第一需要,明知用药有害仍强制性寻求药物,使用短效阿片类药物,在无疼痛患者使用强效阿片类药物,不规则使用阿片类药物和非医疗性使用某些易成瘾药物(如海洛因)更易导致精神依赖。

第二节  吗啡
    吗啡为纯天然阿片类生物碱。1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡;1847年Knorr确定其分子式;上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构;1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡,才正式确定了其化学结构。虽历经一百余年,吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一,因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织(WHO)推荐为阿片类镇痛药物的标准用药,通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。
化学结构:

分子式:C17H19NO3
分子量:285.37
一、药动学
吗啡口服易吸收,由于肝脏和消化道的首过效应(first-pass effect),其生物利用度为30%~40%,控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近,直肠给药生物利用度变异比较大。皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应,生物利用度接近100%。
吗啡的pKa为7.9,进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合,其余在生理pH下呈游离状态,并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)约为 1.0~4.7 L/kg。只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。吗啡的辛醇/水(octanol/water)分配系数在pH7.4时为1.42,呈低脂溶性,亲水性强,虽然吗啡在机体内分布广泛,但其组织穿透力弱,因而只有极少部分吗啡(静脉注射后不到1%)能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。
吗啡血浆清除率(plasma clearance)为0.9~1.2 L/(kg&#8226;h),主要在肝脏代谢。5%左右去甲基化生成去甲吗啡 (normorphine),60%~80%葡萄糖醛酸化,其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代,生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide,M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide,M6G)。M3G是吗啡的主要代谢产物,无药理学活性,其本身并不具药理拮抗作用,但可影响吗啡的代谢,使其不能作用于阿片受体,从而显著减弱吗啡及M6G的镇痛作用。M6G约占代谢产物的10%,外周给予M6G,其镇痛效能是吗啡的3~5倍,而鞘内给药其镇痛效能是吗啡的10~60倍,作用时间较吗啡稍长。这与M6G透过血-脑脊液屏障能力大约只有吗啡的1/57有关。M6G易通过胎盘。吗啡透过血-脑脊液屏障发挥中枢镇痛作用,一部分游离吗啡再从脑脊液缓慢释放到体循环;另有少部分可能经脑组织直接代谢生成M6G。脑脊液中极少量M6G即可发挥镇痛效应,包括呼吸抑制。因此,硬膜外和鞘内注射吗啡可出现中枢延迟性呼吸抑制。
吗啡的代谢产物和一些游离吗啡,主要经肾脏排出,此外还可经乳汁和胆汁等途径排泄,其终末半衰期一般在1.5~4 小时。在肾功能不全的患者,可以导致M6G的蓄积,使吗啡作用时间延长。在肝功能障碍、即便早期肝昏迷的患者,葡萄糖醛酸化作用很少受到损害,吗啡的代谢基本不受影响。早产儿的肝脏已经具有代谢吗啡的能力,但吗啡葡萄苷酸化的能力受到妊娠时间以及产后体重和年龄的影响。荟萃分析结果表明,吗啡在儿童的分布容积为2.8±2.6 L/kg,似乎于年龄无关,而消除半衰期和血浆清楚率与年龄相关。早产儿、0~57天的新生儿和11~15岁的婴幼儿及儿童的血浆清除半衰期分别为9.0±3.4 h、6.5±2.8 h和2.0±1.8 h,血浆清除率分别为2.2±0.7 ml/(kg&#8226;min)、23.6±8.5 ml/(kg&#8226;min)和8.1±3.2 ml/(kg&#8226;min)。
空腹时口服即释吗啡30 分钟起效,饱胃状态则起效延迟,达峰效应需1~2 小时,作用维持4~5 小时。长效吗啡制剂使得口服吗啡越来越方便,药动学更为稳定。国内可使用的长效吗啡口服制剂包括盐酸吗啡控释片(美菲康)和硫酸吗啡控释片(美施康定),其起效时间较即释吗啡稍慢但不受食物影响,需较长时间才能达到峰效应(平均3.7 小时),血浆峰浓度较即释吗啡低,作用可以有效持续8~12 小时。硫酸吗啡缓释胶囊(Kadian)使用聚合酶涂层,作用可持续24 小时。直肠给药同样生物利用度变异较大,其起效时间、达峰效应时间和作用持续时间与口服吗啡相近,美施康定直肠给药与口服等效。
单次静脉注射吗啡数分钟即可起效,30 分钟达峰效应,作用持续2~3 小时。皮下和肌内注射吗啡除起效稍慢外,止痛作用及副反应与静脉途径相当,但使用更方便,其峰效应时间为45~90 分钟,作用持续3~4 小时。吗啡静脉PCA时,血浆最低有效止痛浓度约为20~40 ng/ml。
硬膜外腔注射吗啡3 mg,硬膜外血管丛迅速吸收,注射后5~10 分钟即达血浆峰浓度,平均33~40ng/ml,血浆终末消除半衰期90±34.3 min。约不到1/10吗啡缓慢透过硬脊膜进入脑脊液,其吸收半衰期平均为22 min,需60~90分钟达脑脊液峰浓度,手术后止痛的脑脊液最小有效浓度平均150 ng/ml。硬膜外注入2~6 mg的吗啡后,脑脊液吗啡峰浓度相当血浆浓度的50~250倍,随即呈双相消除,半衰期分别为1.5 小时(快速消除相)和6 小时(缓慢消除相),说明脑脊液里吗啡亦难透过血-脑脊液屏障返回体循环,其有效作用时间可达20 小时。新的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂(morphine sulfate extended-release liposome injection,商品名DepoDur)10 mg注入硬膜外腔后缓慢释放进入体循环和透过硬脊膜进入脑脊液,血浆峰浓度平均仅为20 ng/ml,消除半衰期长达16 小时左右,可以有效止痛达36~48 小时。
鞘内注入0.3 mg吗啡,血浆峰浓度时间5~10 分钟,平均血药浓度4.5±1.1 ng/ml,脑脊液浓度6410±1290 ng/ml。吗啡注入脑脊液经15~30 分钟的快速分布相浓度开始下降,消除半衰期为89.8±16.1 min。注射后6 小时脑脊液内吗啡的平均浓度仍达332±137 ng/ml。吗啡鞘内初始分布容积约为22±8 ml。吗啡脑脊液药动学具有明显个体差异,个体之间持续作用时间长短不一。
二、药效动力学
1.中枢神经系统  吗啡的中枢神经作用同其他阿片类药物,包括镇痛、镇静、镇咳以及呼吸抑制、瞳孔缩小、恶性呕吐、尿潴留等。
(1)镇痛镇静:吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的镇痛作用。吗啡可有效缓解种疼痛,对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用。吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等,安静时易诱导入睡,但易唤醒。大剂量吗啡(15~20 mg)镇痛镇静作用更明显,且无封顶效应。  
(2)镇咳:直接抑制咳嗽中枢,使咳嗽反射减轻或消失。
(3)抑制呼吸:治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低。随着吗啡剂量增大,呼吸抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3~4次/分,最后呼吸停止,这是吗啡急性中毒致死的主要原因。
(4)缩瞳:吗啡主要通过兴奋支配瞳孔的副交感神经引起瞳孔缩小。阿片类药物过量时瞳孔缩小,针尖样瞳孔为其中毒特征,但不具有特异性(例如桥脑出血或缺血性损伤后亦可出现同样体征)。吗啡过量呼吸抑制导致严重的低氧血症时可以出现显著的瞳孔散大。阿片类药物的缩瞳作用可以耐受,因而在长期使用阿片类药物的患者,其注射吗啡缩瞳作用减弱。
(5)其他:吗啡直接兴奋延脑呕吐中心化学感受器导致恶心、呕吐。此外,吗啡通过抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放
2.平滑肌
(1) 胃肠道:吗啡一方面兴奋胃肠平滑肌,提高其肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加;另一方面吗啡可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力,使肠内容 物通过受阻。同时吗啡还通过中枢抑制作用,减弱便意和排便反射,引起便秘,用于止泻。
(2)胆道:吗啡收缩胆道奥迪括约肌,使胆道排空受阻,导致上腹部不适甚至引起胆绞痛(阿托品可部分缓解)。
(3)支气管:大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩,诱发和加重哮喘。
(4)膀胱:吗啡提高膀胱括约肌的张力,导致排尿困难,尿潴留。
(5)子宫:吗啡降低子宫张力,对抗催产素对子宫的收缩作用,延长产程,产妇禁用。
3.心血管系统
(1)扩张血管及降低外周血管阻力:这与吗啡抑制血管运动中枢、促进组胺释放有关。有时可引起体位性低血压。。
(2)间接扩张脑血管:吗啡引起的呼吸抑制,CO2潴留可使使脑血管扩张,导致颅内压升高。因此颅脑损伤,颅内高压患者禁用。
4.其他  抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。一次给予吗啡后后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α 、TNF-β 和IL-10增加,随后出现持久下降,直到给药后48 小时才恢复。吗啡还抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖及抑制巨噬细胞吞噬功能。
三、临床应用
1.镇痛  主要用于各种原因导致的中重度急性疼痛和慢性癌痛。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛; 目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛(需加用解痉药如阿托品、长托宁等)一线药。吗啡长期使用仅限于缓解癌痛。
(1)口服即释吗啡主要用于某些急性疼痛的短期治疗和癌性爆发痛的控制,吗啡控缓释制剂仅限于于中至重度癌痛的治疗,原则上从小剂量开始,最好在24~72 小时内滴定至较理想止痛用药剂量。以美施康定为例,初始剂量30 mg,12或24 小时时评价患者疼痛强度(VAS,10分),如VAS≥7分,剂量增加50%~100%;VAS 5~6分,剂量增加25%~50%;VAS≤4分则增加25%的剂量。须注意:滴定剂量应同时调整按时给药和必要时给药的用量;备用阿片类即释片作为必要时用药;疼痛VAS评分<4分及不良反应严重时减量;如果用药剂量突然较明显变化,应重新评估疼痛及病情并考虑是否产生耐药。美施康定可以直肠给药,用于不能口服的患者,其剂量滴定同口服。
(2)不推荐长期间断使用静脉、皮下和肌内注射吗啡用于缓解癌痛。有文献报道,持续吗啡静脉和皮下PCA给药用于缓解终末期癌痛取得良好疗效。
(3)植入式电子微量注射泵鞘内给药是目前效力最高,全身副反应最小的阿片类药物的给药途径,经典药物仍使用吗啡。持续匀速给药,吗啡起始剂量为0.5 mg/24 h,或通过其他给药途径滴定24 小时的吗啡用量,按照鞘内∶硬膜外∶静脉/肌内/皮下∶口服≈1∶10∶100∶300比例计算初始剂量。剂量增加参照患者VAS评分,如VAS≤4分则每3~4天增加25%的剂量;VAS 5~6分,每日增加25%~50%;VAS≥7分,每日增加50%~100%,如患者不能耐受则停止增量或减量。若鞘内吗啡用量>20 mg/24 h,但疼痛缓解不明显,可认为吗啡无效。
2.心源性哮喘辅助治疗  心源性哮喘为急性左心衰竭引起的急性肺水肿并导致呼吸困难。吗啡治疗作用机制的包括: ①镇静,消除患者焦虑恐惧情绪。②扩张血管,减少回心血量,减轻心脏前后负荷。③抑制呼吸,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性,使呼吸由浅快变为深慢。④ 减慢心率,增强心肌收缩力,因而有利于心肌氧供需平衡。
3.镇咳、止泻  由于阿片类药物种类繁多,一般很少直接使用吗啡,止咳常使用可待因或右丙氧芬制剂,止泻则常用阿片碱或阿片酊。
四、吗啡制剂及临床常用剂型
吗啡主要有硫酸盐和盐酸盐两种制剂。硫酸盐为双分子结构,热分解温度高于盐酸盐,水溶性与纯度稍高,杂质较少。理论上硫酸盐分子结构较稳定,有效成分较高,镇痛效果较强,其制作工艺较盐酸盐复杂,国外多为硫酸盐制剂,国内多为盐酸盐制剂。
国内市售的吗啡剂型有口服即释片(盐酸吗啡片,规格:5 mg、10 mg)、缓释片(盐酸吗啡缓释片,规格:10 mg、30 mg、60 mg)和控释片[盐酸吗啡控释片(美菲康),规格:10 mg、30 mg、60 mg;硫酸吗啡控释片(美施康定),规格:10 mg、30 mg]以及注射剂(盐酸吗啡注射剂,规格:5 mg/0.5 ml、10 mg/ml;硫酸吗啡注射剂,规格: 10 mg/ml)。
国外吗啡剂型和规格齐全均较齐全,还有即释口服液、即释和控释直肠栓剂等,规格从5 mg到100 mg不等。国外吗啡注射剂均为硫酸制剂,其中不带防腐剂的浓缩硫酸吗啡注射剂(规格:10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml)专门用于硬膜外和鞘内植入式药泵的微量注射。较新的剂型有2004年上市的一日仅需口服一次的硫酸吗啡缓释胶囊(Kadian,规格:20 mg、30 mg、60 mg、100 mg)和2005年上市的用于硬膜外注射,有效镇痛达48 小时的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂(DepoDur,规格10 mg/2 ml)。
五、不良反应
1.吗啡常见的不良反应有嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、便秘、排尿困难等。口服给药便秘发生早,长期用药与其他给药途径无明显差异;鞘内和硬膜外给药,排尿困难和瘙痒的发生率似乎高于口服等其他给药途径。呼吸抑制是最严重的副反应,鞘内给药需警惕延迟性呼吸抑制的发生。
2.吗啡少见的不良反应包括震颤、共济失调、肌肉强直、视觉障碍、颅内压升高、口干、食欲减退、胆道痉挛、腹部痉挛、心悸、心动过缓、体位性低血压,尿潴留、水肿、出汗、感觉异常和过敏。鞘内植入式药泵给药如出现肌阵挛需立即停药,采用其他途径或换用其他阿片类药物。
3.长期使用尤其大剂量使用吗啡,可以导致机体免疫抑制和痛觉过敏,前者对肿瘤患者不利,后者机制目前仍不明确。
4.连续反复多次应用吗啡易产生耐受性及成瘾,一旦停药,即出现戒断症状,表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻,甚至虚脱、意识丧失等。给以治疗量吗啡,则症状立即消失。
六、注意事项
1.吗啡过量可导致吗啡急性中毒,表现为昏迷、瞳孔极度缩小(严重缺氧时则瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血压降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、给氧抢救;吗啡拮抗药纳洛酮对吗啡的呼吸抑制有显著效果,如无效,则吗啡中毒的诊断可疑。
2.吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸,同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程(原因未明),故不用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及释放组胺而致支气管收缩和脑血管扩张,故禁用于慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺心病以及颅内压增高的患者。肝功能障碍、肾功能严重减退患者慎用吗啡,但芬太尼制剂使用仍是安全的。
第三节  哌替啶
    哌替啶于1939年合成,是第一个全合成的阿片类药物,苯哌啶衍生物,结构类似于抗胆碱药。
一、药效学和药动学
    为μ受体激动药,对κ和δ受体有中度亲和力,止痛作用强度约为吗啡的1/10,止痛作用与血浆浓度相关,最小有效止痛血浆浓度约为200 ng/ml,但个体差异较大。与吸入麻醉同时应用时,可降低吸入麻醉药的MAC。
    哌替啶具有局麻药性质,周围神经阻滞可改变神经传导并有止痛作用,用于蛛网膜下隙和硬膜外麻醉可产生感觉、运动和交感阻滞。
    治疗剂量哌替啶与吗啡一样可产生镇静、困倦、缩瞳、瘙痒、恶心、呕吐,以及和吗啡等当量的呼吸抑制效应。超大剂量哌替啶可导致中枢兴奋和惊厥。
    哌替啶也易引起胃排空延迟,增高胆道压力,延迟膀胱排空和导致便秘,但等剂量比较,较吗啡和芬太尼轻。
    清醒患者止痛剂量常不伴有血流动力学明显改变,或因弱胆碱能作用,导致心率轻度增快。在心脏患者给予1 mg/kg哌替啶可使心排出量下降。动物实验表明,大剂量时可使心肌乳头肌抑制,此作用不被纳洛酮所拮抗,可能与非特异性局麻作用有关。大剂量使用时也可导致血压下降,部分由于组胺释放所致,故临床上不使用大剂量。
    哌替啶可以制止寒战,静脉注射25~50 mg,甚至有时12.5 mg可制止各种原因引起的寒战,包括全身麻醉、硬膜外麻醉、发热、寒冷、输血反应及两性霉素所致的寒战,并伴有氧消耗降低,而吗啡和芬太尼不具有制止寒战的作用。研究表明,此作用与&micro;受体无关,可能是因κ受体介导,布诺托啡为κ受体激动药,静脉注射1 mg也可制止寒战。常规剂量纳洛酮不能拮抗此作用,但大剂量纳洛酮可同时拮抗&micro;和κ受体,也拮抗了此种抗寒战作用。α1肾上腺素能受体激动剂,5-HT2受体拮抗药、曲马多、丙泊酚等也可通过不同机制发挥抗寒战作用。
    哌替啶静脉注射后血浆浓度迅速下降,呈二室模型,再分布相迅速,半衰期仅4~6 分钟,终末排除半衰期3~5 小时,在老年人也不延长,但在新生儿和婴幼儿,排除相半衰期长达8~10 小时,而且个体差异远大于成人,个体间相差可达3~5倍。肌内注射吸收安全,5~15 分钟达到峰作用,但在手术后患者肌内注射吸收变异大,达到峰浓度时间为5~110 分钟。口服因为生物利用度较低,常不被采用。
   哌替啶为中度脂溶性,蛋白结合率40%~70%,主要与α1酸糖蛋白结合,稳态分布容积大,成人为3.5~5.1 L/kg,清除率10 ml/(kg&#8226;min),反应了肝脏的高排除速率。代谢主要在肝脏经N-甲基化形成去甲哌替啶,水解形成哌替啶酸。两种代谢产物经肾排泄,尿呈酸性时排出更快。肝功能不全时,清除率延长达7 小时以上。
   去甲哌替啶有药理活性,可致中枢兴奋、忧虑、不安、震颤、肌阵挛和惊厥。去甲哌替啶的排除半衰期为12~21 小时,长于其母体药,故在反复给药或长时间给药,尤其是肾功能不良时可发生去甲哌替啶蓄积。发生惊厥的平均血浆去甲哌替啶浓度为0.81 &micro;g/ml,如每日剂量达到1 000 mg即可伴有惊厥的危险。
二、副作用
   哌替啶仍具有&micro;受体激动药的相关副作用,但平滑肌阵挛的副作用轻于吗啡,所以目前仍用于治疗内脏痉挛痛,如胆绞痛、肾结石疼痛。哌替啶的作用强度为吗啡的1/10,但半衰期短,常作为术中辅助用药,尤其是区域麻醉的辅助用药,静脉注射常用剂量为1~2 mg/kg,所致的肌僵直发生程度和发生率均低于芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼。制止寒战的剂量为静脉注射25~50 mg。
   急性疼痛治疗日剂量不超过1 000 mg,不推荐长时间、大剂量或反复使用。能透过胎盘及从乳汁分泌,不用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

第四节  美沙酮
一、药效学和药动学
    美沙酮(methadone)是合成吗啡类药,作为μ受体激动剂,药理性能类似于吗啡,但也作用于兴奋性氨基酸受体。由于具有长排除半衰期,主要用于长时间镇痛;又由于其口服生物利用度高(61%~94%),在世界范围内广泛用于戒毒患者的长期替代治疗;价格低廉,无活性代谢产物,有NMDA受体拮抗作用和抑制血清素再吸收作用,也广泛用于癌痛、慢性疼痛和神经病理性疼痛的治疗。
    静脉注射后10~20 分钟起效,单次剂量10 mg以下止痛作用时间与吗啡类似,但大剂量或反复应用则导致长时间止痛,术中给予20 mg美沙酮,手术结束后立即再给予20 mg,止痛效果平均可达20 小时以上。在术后镇痛的患者,最低有效血浓度为58 ng/ml(34~80 mg/ml)。静脉注射后平均分布半衰期为6 分钟(1~24 分钟),平均终末半衰期34 h(9~87小时),血浆蛋白结合90%的药物,主要在肝脏通过N-去甲基化和环化作用形成四氢化吡咯和吡咯琳,两者几乎不具有生物活性。
    口服时由于药物的不断再分布,达到稳态血药浓度约需10天左右,所以出现长半衰期,导致没有简单的口服剂量指南,需要个体化滴定剂量,半衰期约8~18小时不等。口服美沙酮的强度与吗啡比一直被认为是1∶1~1∶4、但研究表明,剂量稳定时的比例是1∶12.2(1∶4.4~1∶16.4),随用药剂量增加,此比例增加。
    美沙酮用于阿片轮转时副作用低于吗啡,特别是对吗啡效果不好的神经病理性疼痛、疼痛高敏和疼痛过敏有较好的效果。
二、副作用
    副作用的发生率和发生程度与吗啡类似。如手术开始时静脉注射20 mg美沙酮,手术结束时患者可呈镇静状态,但并无明显呼吸抑制,术后呕吐发生率可高达50%。
    平滑肌效应使肠蠕动减低,胆道痉挛并可致便秘。麻醉中应用主要是为获得长时间术后止痛。一般而言,术前或术中静脉注射20 mg可有术后止痛作用,不引起呼吸抑制。也可在术前患者清醒状态下,每次注射8~12 mg美沙酮,滴定剂量至呼吸率6~8次/分钟,再继之麻醉性催眠药和肌松药,切皮时需增加诱导剂量的50%,术后若以美沙酮止痛,每次缓慢静脉注射量5 mg,达到VAS评分3分以下,呼吸频率大于8次/分钟,意识保持清醒为合适的用药方法。

第五节  芬太尼
一、药效学
芬太尼及其衍生物舒芬太尼、阿芬太尼是现今临床麻醉中使用最广泛的镇痛药,芬太尼透皮贴剂和患者自控型电离子透入芬太尼给药系统也是慢性疼痛、癌痛以及手术后镇痛的重要工具。
芬太尼于1960年合成,作用强度为吗啡的50到100倍。剂量-效应反应呈线性关系。持续静脉注射血浆芬太尼浓度升高5 分钟后脑电图出现改变,停药后血浆浓度降低10~20 分钟后脑电图发生改变,表明药物达最大作用需5 分钟左右,停药后药物仍有蓄积作用。
(一)镇痛
芬太尼是强阿片&micro;受体激动药,可产生剂量依赖的止痛、呼吸抑制、镇静等作用,高浓度时导致意识丧失。
手术后患者用芬太尼患者自控止痛(Patient-controlled analgesia,PCA),平均芬太尼剂量约为55.8 &micro;g/h,平均最小止痛血浆浓度为0.63 ng/ml,但个体差异大(0.23~1.18 ng/ml)。平均减低50%疼痛强度的芬太尼血浆浓度为1.3 ng/ml。由于芬太尼分子量小,脂溶性高,血浆蛋白结合率较高,组织分布容积大,持续用药达到稳态血药浓度后,血浆浓度反而较易稳定。
芬太尼以浓度或剂量依赖的方式减低吸入麻醉药的最低有效肺泡浓度(MAC)。切皮前20~30 分钟给予3 &micro;g/kg芬太尼可减低异氟烷或地氟烷MAC的50%。芬太尼1.5 &micro;g/kg与60%氧化亚氮在切皮前5分钟给予可减低异氟烷或地氟烷麻醉时对刺激的肾上腺素能反应(MAC-BAR)达60%~70%,封顶剂量约为3 &micro;g/kg芬太尼。持续静脉注射达到稳态芬太尼浓度,降低异氟烷MAC50%的芬太尼浓度为0.5~1.7 ng/ml。芬太尼3 &micro;g/kg导致七氟烷MAC降低59%,继续增加芬太尼浓度似乎不增强协同效应,例如芬太尼血浆浓度增加3倍达10ng/ml,MAC继续降低仅为17%。
硬膜外芬太尼也可减低吸入麻醉药的MAC。如硬膜外给予1、2、4&micro;g/kg芬太尼减低氟烷MAC分别为45%,58%和71%,而相同剂量的芬太尼静脉注射降低氟烷的MAC为8%,40%和49%。
静脉麻醉时可预防50%患者体动反应的血药浓度称CP50。在全静脉麻醉时降低丙泊酚CP50达50%的切皮,开腹和关腹的芬太尼血浆浓度分别为1.2,1.8和2.8 ng/ml。抑制血流动力学反应的芬太尼浓度需要更高。
与50%的氧化亚氮复合麻醉时,丧失意识的芬太尼浓度为15~25 ng/ml,对切皮无反应的浓度为3.7 ng/ml,但术中个体差异较大,所需芬太尼浓度常在1~9 ng/ml,从全麻苏醒期恢复自主通气的芬太尼浓度为1.5~2 ng/ml。
芬太尼作为单独的止痛药也有主张使用大剂量(50~150 &micro;g/kg),血浆浓度可达20~30 ng/ml可能产生较稳定的血流动力学状态,有利于冠心患者的氧供需平衡,但大剂量芬太尼作为单独的麻醉药并不能完全阻断所有患者的血流动力学或内分泌反应,虽然患者术中意识消失但可能存在知晓和唤醒反应,由于不产生肌肉松弛,大剂量芬太尼反可导致肌肉僵直,故并非良好的办法。
(二)其他中枢神经影响
芬太尼对脑血流和颅内压有一定影响。在非开颅的手术患者,诱导剂量16 &micro;g/kg芬太尼增加大脑中动脉血流25%,在较小的剂量(3 &micro;g/kg)可导致头部外伤机械通气患者颅内压轻度增高,但在脑肿瘤患者使用5 &micro;g/kg芬太尼和氧化亚氮麻醉似乎不增加颅内压。
肌僵直常见于芬太尼类药物诱导麻醉时,尤其是采用大剂量诱导时。严重的肌僵直可能导致患者的呼吸困难。正常志愿者10 分钟内给予1 500 &micro;g芬太尼导致肌僵直发生率达50%。在芬太尼麻醉全麻诱导时,若给予750~1 000 &micro;g芬太尼肌僵直发生率为35%,诱导剂量增至30 &micro;g/kg,中到重度肌僵直发生率达80%。老年人肌僵直发生率较高。大剂量芬太尼导致胸壁肌僵直时患者常丧失意识和呼吸,但较低剂量如7~8 &micro;g/kg也可产生胸壁肌僵直而患者清醒。有认为芬太尼诱导的呼吸抑制和高碳酸血症可影响芬太尼的离子化程度和脑血流,因而增加芬太尼到脑组织的量,在麻醉诱导时采取深呼吸或辅助通气和控制通气,保持动脉血二氧化碳分压在正常水平可减少肌僵发生率。
芬太尼诱导时患者可出现惊厥样运动但并不伴有脑电图惊厥样改变,在动物芬太尼可以引起惊厥,但所需剂量仍大于人的麻醉剂量。这可能与阿片中介的皮层起源的抑制性运动通路被阻滞有关。
芬太尼可诱至瘙痒,以面部为最常表现,但也可能表现为全身性瘙痒,研究表明芬太尼、吗啡、阿芬太尼所导致的瘙痒发生率相当。
静脉注射芬太尼1.5 &micro;g/kg,28%的患者在1 分钟内可出现咳嗽,预先使用吗啡可抑制此现象,但阿托品或咪达唑仑不能预防咳嗽的发生。
(三)呼吸抑制
芬太尼产生与当量吗啡剂量同样程度的呼吸抑制,表现为呼吸变深变慢,动脉血二氧化碳分压增高,二氧化碳反应曲线的斜度减低,其程度和时间过程与芬太尼血浆浓度相一致。手术后患者芬太尼血浆浓度为1.5~3.0 ng/ml时伴有二氧化碳通气反应降低达50%。使用镇静剂如安定类或合并有颅内病变可增强呼吸抑制。当联合使用镇静剂和止痛药时应监测脉搏氧饱和度并给予吸氧。
芬太尼也有剂量相关的抑制咳嗽反射作用。
(四)心血管和内分泌影响
离体心肌模型的研究表明芬太尼、吗啡、哌替啶均有浓度依赖的负性肌力作用。但在人体芬太尼浓度达到1 &micro;g/ml时仍对乳头肌无明显影响,直至达10&micro;g/ml方减低收缩率达50%。在临床上,大剂量芬太尼注射(75 &micro;g/kg)所导致的血浆浓度仅为50ng/ml,血流动力学仍相对稳定。给予7 &micro;g/kg芬太尼诱导麻醉,仅导致心率稍减慢,血压常不改变。芬太尼所导致的心率减慢在麻醉患者比清醒患者更明显。在冠心病患者,诱导用20~25 &micro;g/kg芬太尼可导致心率减慢,平均动脉压、肺血管阻力和肺毛细血管嵌压降低15%。
吗啡和哌替啶诱导时可能出现低血压,与组胺释放有关,芬太尼即使是用大剂量,也不伴有组胺释放。
当芬太尼与镇静剂合用时可能导致血流动力学不够稳定。如芬太尼与咪达唑仑或地西泮合用可出现搏血容积,心排血量,全身血管阻力和平均动脉压下降,而中心静脉压增加。
有报告大剂量芬太尼(100 &micro;g/kg)可预防手术中的应激激素(儿茶酚胺,皮质激素,生长激素等)分泌增高,阻滞高糖血症和血浆高游离脂肪酸增加,但低剂量芬太尼无此作用。
(五)对平滑肌和胃肠道的影响
与吗啡、哌替啶一样,芬太尼可明显增加胆道压力,也可引起恶心、呕吐,使胃排空减缓,肠道通过时间延长,有导致便秘的倾向。
二、药动学
芬太尼脂溶性高(辛酸∶水为816),分子量小(314D),故很易越过生物膜并被对高血流灌注组织如:脑、心和肺吸收,一次注药后芬太尼进入血浆后迅速向其他组织扩散,脑组织和血浆芬太尼浓度的平衡在1.5~3 分钟可以达到,芬太尼的作用消失则在停药后的5 分钟开始,完全失效是60 分钟,而且随芬太尼给药时间延长,恢复时间也随之延长,这是由于中央室(心、脑、肺)芬太尼的排出是迅速的但芬太尼又再分布到外周组织,如肌肉和脂肪,导致了芬太尼在外周组织蓄积,可以认为在芬太尼持续给药过程中脂肪组织起到了储池作用。
芬太尼的药动学在正常人和患者中被大量研究。静脉注射后血浆芬太尼浓度迅速下降,浓度-时间曲线符合二室和三室模型。健康志愿者注射芬太尼3.2~6.4 &micro;g/kg,60 分钟后99%从血浆内消除,快和慢分布相半衰期分别为1.2~1.9 分钟和9.2~19 分钟,终末排出半衰期3.1~6.6小时,在患病的成人,药动学的参数大致相同。在老年人,随增龄芬太尼的需要量逐步减低,可能与清楚率减低和终末排出半衰期明显延长有关系,有报告终末相半衰期在60岁以上老年人可延长到15小时以上,但也有研究认为老年人和青壮年人药动学参数并无明显差异,主要的差异表现在药效学上。
与其衍生物不同,芬太尼与红细胞的结合大约占40%,即血比血浆分配系数约为1,血浆芬太尼与蛋白结合率高(79%~87%)主要和α酸糖蛋白结合其次为白蛋白。芬太尼的蛋白结合率是pH依赖的,故酸中毒将增加游离芬太尼的比例。芬太尼主要经代谢清除,肝脏对其清除率强大,约为8~21 ml/(kg&#8226;min)大约等于肝血流,主要代谢产物为活性极低的去甲芬太尼,仅有6%原型芬太尼经尿排出。
三、用法和剂量
由于芬太尼的恒量相关半衰期(t1/2cs)随时间延长而延长,所以主要以单次剂量用于短小手术,以递减剂量用于长时间手术。用做术前用药,有镇静和镇痛作用,给药剂量为25~50 &micro;g。作为麻醉诱导用药,芬太尼起效虽快,但达到最大作用需要5 分钟,故应提前在气管插管前5 分钟给药,由于有剂量依赖的镇静呼吸抑制和恶心出现,应配合使用镇静剂和肌松剂。芬太尼经黏膜给药,在儿童和成人也可作为术前用药,在诱导前30 分钟给药,小儿用量为10~20 &micro;g/kg,成人剂量为400~800 &micro;g/kg。
芬太尼经常与丙泊酚或乙托咪酯及肌松药用于全静脉麻醉,通常剂量为诱导量1~3 &micro;g/kg,但也有报告使用剂量达8 &micro;g/kg时,可更好地维持血流动力学稳定。维持使用芬太尼的方法包括:每30 分钟重复给予0.5~2.5 &micro;g/kg芬太尼,或采取逐步增加间断时间的方法给予上述剂量芬太尼,也有采用2~10 &micro;g/(kg&#8226;h)的持续给药法。应注意的是与20岁的人相比,80岁的老人芬太尼的需要量将减低50%,随输注时间延长用药量应逐步减低。大剂量芬太尼[50~150 &micro;g/kg,或50 &micro;g/kg继之30 &micro;g/(kg&#8226;h)]可达到15ng/ml的血浆浓度,被用来预防术中伤害性刺激导致的血流动力学改变,但随着近年来舒芬太尼,瑞芬太尼等作用更强或制止伤害性刺激导致应激反应作用更好的药物的使用日渐广泛以及联合用药,大剂量芬太尼的使用已日趋减少。
芬太尼也被用于术后镇痛和癌痛镇痛。用于术后PCA镇痛背景剂量范围为20~50&micro;g/h,也可不用背景剂量,单次冲击剂量10~25 &micro;g锁定时间5 分钟。原则上背景剂量越大,冲击剂量较小,反之亦然。见于芬太尼长时间应用蓄积性增加一般主张背景剂量宜小。术后静脉持续灌注50~100 &micro;g/h虽可达到镇痛目的,但由于调整剂量不容易,并发症较多,已很少使用。
四、芬太尼的新剂型
芬太尼具有高脂溶性、小分子量、易于透过血-脑脊液屏障、有一定的水溶性,黏膜吸收好、对皮肤和黏膜刺激性小等特点,因此被制作为缓释透皮给药系统、控释透皮给药系统和透黏膜给药系统,用于慢性疼痛和癌性疼痛。
1.缓释芬太尼透皮贴剂  有两种剂型分别为贮存型膜控式芬太尼透皮贴剂和骨架分散型芬太尼透皮贴剂(fentanyl matrix delivery system)。膜控释型芬太尼透皮贴剂有五层结构组成:背膜、药物存储器、控释膜、粘贴层和保护膜。药物从储存器药池中经控释膜缓慢释放,皮肤吸收完全,皮肤对芬太尼无代谢活性,不影响药物吸收,药物吸收后主要在真皮层直接进入血液循环,无肝脏首关效应,生物利用度达94%。骨架分散型芬太尼透皮贴剂将芬太尼与基质合为一体,贴膜较小,黏附性更强,吸收速度也较贮存型有所增快,不易发生贴膜松动,更方便患者活动和洗浴。
研究表明贴膜中药物的吸收量与皮肤的药物浓度有一定关系。第1天的吸收量约为47%,第2天的吸收量约为41%,第3天吸收量约6%,每一天的吸收量不同但却维持了稳定的血药浓度,72小时的药时曲线表明药物达峰时间在骨架分散型贴膜为8~12小时,贮存型为12~24小时,骨架分散型贴膜最快在6小时已发挥镇痛效应(采用100 &micro;g/h贴剂,6小时血药浓度约0.5 ng/ml,12小时约1 ng/ml)。芬太尼透皮贴剂72小时药时曲线见图5-1。











图5-1  芬太尼透皮贴剂72小时药时曲线


目前临床所用骨架型芬太尼透皮贴剂有四种剂型:25 &micro;g/h,50 &micro;g/h,75 &micro;g/h和100 &micro;g/h,分别代表了每小时平均释放量,贴膜的面积与剂量成正比,即10.5 cm2面积的贴剂相当于25 &micro;g/h,21 cm2面积的贴剂相当于50 &micro;g/h,用药面积与药物释放量和血药浓度成正比,便于控制剂量,也控制了血药浓度和作用强度。经皮给药不经胃肠道吸收,与胃肠道阿片受体结合少,故便秘的发生率明显减低。
经皮吸收的芬太尼在血液内和血浆蛋白结合率达84%,形成了高血浆贮备,在应用贴剂之初药物缓缓经皮肤吸收,到达血液后不断与血浆蛋白结合,虽起效较慢,但避免了血液峰浓度,可极大减少呼吸抑制和其他芬太尼副作用的发生率。在血药浓度稳定以后,经皮的吸收量因皮下药物浓度增高而逐步减少,有助于维持的血药浓度。高血浆蛋白结合率也构成了药物的高血浆贮备,当血药浓度降低时,结合性药物可转化为游离型,保证了组织的利用,药物的贮存形式和药物的利用形式(游离型药物)保持在动态平衡状态,研究表明只要连续不断地每3天更换同等剂量贴剂,血药浓度可长期保持不变。
芬太尼在体内分布容积大,约为200 L,说明在体内含水较少的瘦组织也有相当贮备,持续给药使组织分布逐渐达到饱和,是药物发挥长效和稳定效应的基础。由于芬太尼的低分子量和高脂溶性特征使得药物容易进入中枢神经系统,发挥以中枢作用为主的治疗效应。
芬太尼透皮贴剂已广泛应用于肿瘤止痛和慢性疼痛治疗,其优点为:与口服强阿片药物有同等疗效;因便秘副作用低,患者更易耐受;3天1贴使用方便,患者恶心呕吐发生率可能也较低,夜间睡眠好;药效稳定,无封顶效应,不易发生药物中毒;改善了患者的情绪和精神反应,提高生活质量,患者更愿意选用;滥用的可能性低,该药既不能烫吸,也不易从残余药池中提取芬太尼。
为保证治疗效果,提出了首贴管理的要点,包括第一贴尽量在早晨使用,需全天评估患者的生命体征和疼痛强度。第一贴使用的同时需使用长效口服阿片制剂,或能维持12小时止痛作用的合剂。贴剤的第一次更换应在医护人员的指导下完成。原则上72小时更换1次,但少数患者可能间隔时间较短,但不应短于48小时。应该备有制止突发痛的速效止痛药,制止突发痛的药物剂量一般为患者24小时止痛量的1/10等效剂量,如一日突发疼痛超过4次,提示可能存在基础止痛不足,应将一天内所有制止突发痛的药物总量换算成透皮贴剂用量,在更换贴剂时增加剂量,为换算方便,制止突发痛的药物最好采用短效阿片类药如盐酸或硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、羟考酮等。在首次使用贴剂时还应告知患者贴剂发挥作用至少在6~12小时以后;佩戴贴剂可以洗浴;换贴时应更换贴敷位置,减少对皮肤的刺激和防止毛囊炎的发生;使用贴剂的部位只能用清水洗净,肥皂和洗洁净可能影响经皮药物的吸收;贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域,但应注意贴剂必须完全与皮肤粘附,否则将影响药物吸收。
保证芬太尼透皮贴剂发挥良好效应,应注意3方面内容:正确使用快速滴定;不断评估,充分镇痛;预防和处理不良反应。
从未使用过阿片类药物的慢性疼痛和癌痛患者通常从25 &micro;g/h的剂量开始,也有研究指出,疼痛VAS≥7分可从50 &micro;g/h开始。如48小时后疼痛制止不理想,增量幅度为VAS≥7分增量50%~100%,VAS 5~6分增量25%~50%,VAS≤4分增量25%。如患者以前使用口服阿片类药物,透皮芬太尼贴剂的换算量为口服吗啡&micro;g/d×0.5=贴剂&micro;g/h。为了快速止痛,美国癌痛研究会提出了快速静脉滴定或口服滴定的方法,即对VAS≥7分的患者,甚至VAS≥5分的患者采用静脉分次注射吗啡的方法滴定止痛剂量。每次静脉注射吗啡1 mg(使用过阿片类药物的为1~2 mg),锁定时间10 分钟,只要患者疼痛未充分缓解,即可不断重复剂量达到VAS≤4分为止,以后则只要患者感到疼痛VAS≥5分即按需静脉注射1~2 mg吗啡,6小时的吗啡止痛总量可作为换算成贴剂的基础(静脉吗啡量×3=24小时口服吗啡量)。对轻到中度疼痛也可采取口服速效吗啡(硫酸或盐酸吗啡)30 mg/次,锁定时间1~2小时的方法确定达到理想止痛的剂量,只要达到理想止痛,维持剂量原则上以患者感到VAS≥5再给予,口服滴定法需以24小时为单位。
使用透皮贴剂常见的问题有贴剂松动,应使用绷带固定贴剂,如发现贴剂脱落应更换贴剂。发热的患者因皮肤血流加速,药物吸收加快,作用时间缩短,应严密监测患者用药后反应,必要时考虑减少剂量。慢性疼痛患者使用贴剂后的不良反应发生率可能高于癌痛患者,剂量的增加也不及癌痛患者明显,研究表明癌痛患者的最终止痛剂量平均达75 &micro;g/h。
芬太尼透皮贴剂的常见并发症及阿片类药物的常见并发症,由于恶心呕吐和便秘发生率高,造成患者痛苦大,应在使用阿片类药物的同时给予预防,详见前述。由于恶心呕吐、头晕等并发症在大多数患者是短期可以耐受的,如持续1~2周不耐受应考虑是否合并其他病情(如镇静过度是否有肿瘤脑转移),或剂量过大,应考虑是否要联合应用其他止痛药或换用其他阿片类药物。
2.骨架扩散型芬太尼透皮贴剂  为膜控释透皮贴剂的改进型,此贴剂仅有背膜和芬太尼缓释粘贴层两层结构。骨架扩散型采用了ALZA公司的D-TRANS&reg;透皮给药专利技术,将芬太尼均匀溶解在药物缓释放骨架内。骨架扩散型药膜面积较膜控释型存储器缩小1/2,保护膜采用S型切缘,药物溶剂的改良与皮肤粘贴更紧,患者更舒适,对局部皮肤刺激性更小,芬太尼透皮吸收起效更快,常在6~12小时显效,维持时间仍为3天。
3.芬太尼黏膜贴剂(oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC)  芬太尼黏膜口含剂外观做成小棒棒糖模样,有柠檬味、香蕉味等不同香型,近来又有无糖型锭剂上市。含入口腔后经口腔黏膜巨大面积吸收入血,15 分钟内显效,持续作用达1小时。由于口腔黏膜表面积大,口腔温度稳定,血管丰富,吸收快速,故起效可与口服吗啡起效时间相比较,特别适用于急性疼痛、慢性疼痛合并突发性疼痛的解救治疗,也适用于小儿术后疼痛治疗。
4.患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剂(E-TRANS&reg;Fentanyl HCL patient-controlled transdermal system, PCTS)  是第一种患者自控式镇痛贴剂,采用ALZA公司的E-TRANS&reg;离子电渗透皮给药专利技术,无需注射针头,经皮肤无创性给药。患者自我控制贴膜上的发光二极管小按钮后产生微电流,快速释放芬太尼。芬太尼具有脂溶性强,分子量小,易于透过皮肤吸收和从血液进入血-脑脊液屏障的特性,皮肤不蓄积芬太尼,也无首过作用。临床应用表明使用患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剤控制术后急性疼痛或突发性疼痛可以获得与自控吗啡静脉给药相同的镇痛疗效,不会发生从手术麻醉到病房之间的止痛脱节,患者满意度更高,无呼吸抑制的报告发生,阿片类药物相关的副作用发生较轻。贴剂小巧,似一张名片大小,可方便贴在上臂或前胸部,自我按需控制给药,剂量为40 &micro;g,限制性给药设置预设患者自我给药剂量及给药次数,以避免呼吸抑制等严重不良反应。贴剂限制性设置:每小时可给药6次,每次40 &micro;g,用药间隔时间>10 分钟,每日<80次。
临床试验结果显示,患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剤与患者自控吗啡静脉给药疗效相当,安全性和耐受性均较理想。

第六节  阿芬太尼
    阿芬太尼是1976年合成的芬太尼类阿片类镇痛药,作用强度为芬太尼的1/4~1/5,其pKa(6.5)低于生理pH,因此药物多以非离子化形式存在(90%),所以尽管血浆蛋白结合率高达92%,但其溶解部分仍较多,故静脉注射后起效快(1 分钟),但作用时间短(10 分钟)。阿芬太尼主要代谢途径包括氧化脱羧作用和脱甲基作用,芳香族的羟化作用和葡糖醛酸的作用,人体阿芬太尼代谢主要通过细胞色素P450-3A4,降解产物几乎无阿片活性。清除半衰期1.2~1.5小时,清除率6.4 ml/(kg&#8226;min),分布容积0.84 L/kg。
阿芬太尼静脉注射在血浆浓度弱高于芬太尼或舒芬太尼时即达到血浆及中枢神经系统的平衡,故小剂量阿芬太尼可用于镇静催眠,短小手术可用阿芬太尼持续输注[0.5~2 &micro;g/(kg.min)],或间断静脉注射[5~10&micro;g/(kg.min)],但长时间用药有一定药物蓄积。与吸入麻醉药合用有协同作用,较低的血浆阿芬太尼浓度(29 ng/ml)可降低Emax值50%。用阿芬太尼作麻醉诱导,在年轻未用术前药的患者,会引起心率和血压升高,但在ASA  Ⅲ~Ⅳ的患者,阿芬太尼诱导可能出现低血压。常用剂量为负荷剂量25~100 &micro;g/kg,维持输注速率为1~3 &micro;g/(kg&#8226;min)。除用于麻醉外还可以用于术后止痛,考虑其起效迅速作用短暂的特点,可采用负荷量1 mg,背景剂量200~800 &micro;g/h,冲击剂量200~400 &micro;g/次,锁定时间2~3 分钟。


第七节  瑞芬太尼
一、药动学和药效动力学
    瑞芬太尼化学名称为3-{4-甲基羰基-4-〔(L-氧丙基)-苄氨基〕-L-六氢吡啶}丙酸甲基酯,属合成的阿片类药,结构类似于其他六氢吡啶衍生物。1990年合成,1996年开始在美国应用于临床,其结构特点是在芬太尼的N-乙酰基的侧链上结合了一个不稳定的甲酯链,使其容易被血浆、红细胞和其他间质组织和脂酶分解,其代谢不依赖于肝脏和肾脏功能。消除半衰期非常短暂,为9.5 分钟,起效快,血浆和作用部位浓度达到平衡半衰期(t1/2keo)为1.0~1.5 分钟,其总清除率和稳态分布容积不受时间影响,t1/2cs(context sensitive half time)为3~5 分钟,而且与输入时间无关。血浆浓度主要取决于输注速率.药动学属三室模型,其分布容积仅0.39 L/kg,t1/2α0.5~1.5分钟,t1/2β5~8分钟, t1/2γ0.7~1.2小时,清除率(CI)30~40 ml/(kg&#8226;min),血浆蛋白结合率70%~90%。在平衡麻醉时静脉给予0.25~2.0 &micro;g/(kg&#8226;min)速率输注,自主呼吸恢复和拔除气管导管的平均时间为3~7 分钟。
    瑞芬太尼的清除率是肝血流的数倍,且以肝外代谢为主,主要被红细胞和组织中非特异性酯酶脱酯降解,形成瑞芬太尼酸或称羧酸代谢物GI-90291,GI-90291与阿片受体结合力弱,仅为母体的1/800~1/2 000,主要经肾脏清除。极小部分经N端去烷基化GI-94219,活性极低。
临床应用制剂为盐酸盐,呈白色冻干粉剂,每支剂量1 mg,使用前需稀释至25~50 &micro;g/ml,稀释后的瑞芬太尼pKa 7.07,瑞芬太尼与μ受体结合力强,与κ、δ受体结合力弱,可被纳洛酮拮抗。
瑞芬太尼强度为阿芬太尼的20~30倍,以诱导意识消失比较,瑞芬太尼效价为阿芬太尼的10~20倍,以持续输注产生呼吸抑制的程度比较,瑞芬太尼的效价为阿芬太尼的10倍。以抑制脑电功率谱50%比较,瑞芬太尼的效价是阿芬太尼的19倍,以减少吸入麻醉药异氟烷的浓度比较,瑞芬太尼的效价为阿芬太尼的60倍。瑞芬太尼主要用于平衡麻醉,它可明显降低静脉或吸入麻醉需要量,当瑞芬太尼以0.4~0.5  &micro;g/(kg&#8226;min)输注时,吸入麻醉药的MAC下降近50%。但当输注速率增加到一定程度,血浆浓度达到5~8 &micro;g/L时出现封顶现象。抑制切皮等伤害性刺激的Cp50是4~6 &micro;g/ml,维持自主通气Cp50 2~3 &micro;g/ml,由于作用时间短暂,最有效的应用方法为连续输注,在非插管患者单次输注时间不应短于30~60秒,以防肌肉僵直或呼吸暂停。
研究表明,瑞芬太尼停药后会导致术后疼痛反应的增强。瑞芬太尼的痛觉过敏主要发生在术后24小时内,表现为术后疼痛发生早且强度增加,术后阿片药物的需要量增大,但舒芬太尼等作用时间较长的阿片类药物术后痛敏发生率低。研究证明,瑞芬太尼停药后痛觉过敏与μ受体有密切关系,可能是外源性阿片物质和内源性阿片物质快速失衡,内源性阿片物质受抑制,阿片受体快速耐受,或有害物质进入脊髓激发的疼痛作用正负调控,影响了中枢和脊髓的镇痛协同作用。但瑞芬太尼停药后痛觉过敏的发生率较使用纳洛酮拮抗吗啡后的发生率高,提示除阿片系统还有其他系统起作用。NMDA系统在痛觉的传导、易化和痛觉过敏的发生中起着重要的作用,研究也表明α2肾上腺素能受体与发挥着重要作用。似乎NMDA受体与痛觉过敏的程度有关,而α2受体与痛觉过敏的频率有关。此外研究还表明,一氧化氮合酶系统,5-HT1A系统也参与急性吗啡耐受的形成。
由于停药后可能发生痛觉过敏,因而使用瑞芬太尼的病例应积极防止术后痛觉过敏,可采用的方法包括手术期间使用NMDA受体拮抗剂(如小剂量氯胺酮,小剂量氯胺酮并不导致幻觉症状),手术结束前使用曲马多、丁丙诺啡或其他长效阿片药。近年来的研究表明在伤口加用局麻药及术前静脉注射非甾类抗炎药或抗惊厥药加巴喷丁也可明显减轻术后疼痛及镇痛剂用量。该药因含有甘氨酸故不能用于硬膜外及鞘内镇痛。
二、药理作用
1.中枢神经系统  对中枢神经系统的抑制作用呈剂量依赖型,使患者意识丧失的ED50为12 &micro;g/kg,而阿芬太尼为176 &micro;g/kg,对脑代谢、脑血流和颅内压作用类似于其他μ受体激动剂。
2.呼吸系统  对呼吸系统的抑制呈剂量依赖,在无外界刺激下以0.05~0.1 &micro;g/(kg&#8226;min)输注,每分通气量下降50%。瑞芬太尼的呼吸抑制作用在停药后迅速恢复,轻度呼吸抑制在停药后3 分钟内可完全恢复,深度呼吸抑制停药后10 分钟内自主呼吸也有一定恢复,必要时仍需要纳洛酮对抗。
3.循环系统  对血流动力学的抑制也呈剂量依赖型,用量为2 &micro;g/kg时,对收缩压和心率的影响很小,2~10 &micro;g/kg麻醉诱导时血压下降10%~40%,心率不同程度减慢。以0.1 &micro;g/(kg&#8226;min)持续静脉输注能有效抑制劈开胸骨时的应激反应。
4.骨骼肌肉系统  肌僵的发生率高,与注射剂量和速度相关,当靶浓度为12 &micro;g/ml时肌僵的发生率50%,而复合丙泊酚诱导时肌僵发生率仅为1%~11%。静脉注药时间延长至30~60秒钟或先给肌松药也能减少肌僵发生率。
三、临床应用
1.心脏和大血管手术麻醉  一般认为瑞芬太尼用于冠状动脉旁路移植术患者高血压的发生率高于芬太尼组,血浆皮质醇分泌水平也明显低于芬太尼组,提示瑞芬太尼用于心脏手术可更好地抑制术中应激反应,满足快通道心脏手术的要求,但应注意低血压的发生率可能较高。
    在颈动脉内膜切除术中瑞芬太尼较之舒芬太尼或芬太尼有更好的减轻气管插管反应减少吸入麻醉药用量,但术中和术后瑞芬太尼和舒芬太尼都可维持稳定的血流动力学,而芬太尼组维持稳定的血流动力学作用较差,且心肌缺血的发生率较高。瑞芬太尼术后患者清醒迅速而完全是其最主要的特点,但及时和完善的术后镇痛是保证其优点的必要条件。
2.儿科手术麻醉  婴儿的药动学特点与儿童和成人无明显差异,在瑞芬太尼和芬太尼用于心脏手术的对比中观察到两组的血流动力学改变,术后拔管时间、恶心呕吐发生率、高血压发生率等参数均无明显差别,但瑞芬太尼组患儿较芬太尼组显著下降。在小儿斜视等较小手术中发现瑞芬太尼的清醒较早,术后呕吐发生率较低,但术后早期镇痛效果较差。
3.产妇手术麻醉  瑞芬太尼在产科麻醉中具有快速起效,快速消除的独特优点,瑞芬太尼复合丙泊酚、依托咪酯或七氟醚用于麻醉诱导和维持得到广泛应用。如异丙酚靶控血药浓度2.5 &micro;g/ml,瑞芬太尼0.2&micro;g/(kg&#8226;min)维持,术中动脉压基本平稳,偶尔出现血压下降或心率减慢,新生儿可能出现短暂呼吸抑制,但只需面罩给氧,无需纳洛酮和气管插管即可恢复,在合并血小板减少,肝功能障碍,先兆子痫或严重心脏病患者采用瑞芬太尼复合麻醉的方法有广阔的应用前景。
4.无痛分娩  目前无痛分娩主要采用硬膜外分娩镇痛或腰硬联合分娩镇痛,但对不愿采用椎管内麻醉方法的患者使用瑞芬太尼静脉自控镇痛是一种可行的替代方法。可在宫口开至3 cm时给瑞芬太尼单次量0.25~0.5 &micro;g/kg,锁定时间2分钟,除过度镇静、短暂血氧饱和度降低外,呕吐、瘙痒发生率极低,无严重婴儿副作用,偶有心率减慢、呼吸抑制均可迅速恢复正常,无需使用纳洛酮。
5.静脉术后镇痛  常采用负荷剂量和冲击剂量的方法,如负荷剂量20 &micro;g(0.25~0.5 &micro;g/kg),冲击剂量0.5 &micro;g/kg,锁定时间2~5 分钟。如采用背景剂量则冲击剂量0.25 &micro;g/kg,背景剂量0.05&micro;g/(kg&#8226;min)。


第八节  舒芬太尼
一、药效学和药动学
    舒芬太尼(sulfentanyl)是强阿片类镇痛药,也是特异性&micro;受体激动剂,对δ受体也有一定的结合作用,但对δ受体的亲和力仅为&micro;受体的1/100~1/1 000。在兔脑和脊髓的研究表明了&micro;受体的非均一性表达,在乳头体富含舒芬太尼,其量约为小脑的600倍,其次为听神经核、丘脑、纹状体、额叶皮质、海马和颞叶皮质。在脊髓后角第一层和第二层的舒芬太尼含量约为第五和第十层的8倍。&micro;受体在脑和脊髓内不同含量在镇痛中的作用仍待阐明。分子式C12H30N2O2S,分子量386.55,1 ml静脉注射液中含75 mg舒芬太尼柠檬酸盐,相当于50 mg舒芬太尼。
    舒芬太尼的&micro;受体亲和力比芬太尼强7~10倍,静脉给药后3~4 分钟内就能发挥最大药效,有良好的血流动力学稳定性,脑电图反应与芬太尼相同,同时不存在免疫抑制、溶血或组胺释放等副作用。镇痛强度与剂量有关,调节剂量即可调节镇痛强度。心动过缓的可能性与其对中枢迷走核的作用相关。
    舒芬太尼的安全阈较宽。大鼠的麻醉半数致死量/半数有效剂量(LD50/ED50)的比率是25∶211,远高于芬太尼(277)或吗啡(69.5),有限的蓄积作用和迅速的清除使患者能迅速清醒。依据注射速度和注射剂量,舒芬太尼可能引起肌肉僵直、欣快症、缩瞳、心动过缓和呼吸抑制。瞳孔收缩归因于眼瞳孔神经的副交感神经兴奋,肌肉僵直可能因为阿片类物质影响了纹状体多巴胺能的传递,而且有报道舒芬太尼可出现术后肌肉僵直,恶心呕吐是极后区(postrema)催吐化学感受器兴奋所致。剂量为1 500 mg的舒芬太尼静脉注射其分布相半衰期为2.3~4.5 分钟和35~73 分钟。平均清除半衰期为784 分钟(656~938分钟)。在中枢部分分布容积为14.2升,但稳态分布容积为344升,其清除率为914  ml/min。由于给药剂量不同,在低剂量时清除半衰期明显缩短。Gepts所设计的靶浓度泵,其药动学参数为V1(l/kg)为0.21,K10(min-1)、K12(min-1)、K21(min-1)、K13(min-1)、K31(min-1)分别为0.064 5、0.108 6、0.024 5、0.022 9、0.001 3.
    药物的血浆浓度的下降取决于药物的分布相半衰期,而不取决于终末相半衰期,在持续给药10小时内,舒芬太尼的血药浓度表现为线性药动学特征。
    舒芬太尼的血浆蛋白结合力为92.5%。其生物转化主要在肝脏和小肠内进行,24小时内80%的剂量被排出,仅2%被原型排泄。
二、剂量
    舒芬太尼主要用于复合麻醉的镇痛成分,可用于麻醉诱导和麻醉维持,也用于手术后镇痛,分娩镇痛和无痛内窥镜检查。应用剂量应根据个体情况及临床反应来调整。考虑的因素包括患者的年龄、体重、全身情况、正在服用的药物、手术类型和手术时间。在术后镇痛期也常与氟哌利多和5HT3抑制药合并使用,以防止恶心呕吐的发生。
    成人复合麻醉时静脉诱导剂量为0.2~2 &micro;g/kg,通常使用0.5~1 &micro;g/kg,也可制成输液剂在2~5 分钟内滴完,维持镇痛剂量为0.15~10.0 &micro;g/(kg&#8226;h)。
    舒芬太尼静脉诱导,尤其是高剂量诱导时,血浆中儿茶酚胺水平的增高远较使用芬太尼、阿芬太尼或异氟烷低,血浆中血管紧张素转化酶及醛固酮仅稍增高,但生长激素水平不改变,可的松水平降低,血流动力学改变很小,诱导后不久可能发生心率和血压的降低。术中使用舒芬太尼,儿茶酚胺浓度和醛固酮浓度稍增加,胰岛素和生长激素浓度变化较小,血管加压素水平有适当增加,血流动力学比较稳定。0.3~-0.6&micro;g/ml舒芬太尼与0.0625~0.125%罗哌卡因用于分娩镇痛不影响运动功能。
2岁以下儿童由于舒芬太尼的有效性和安全性资料有限,并不作为常规推荐。 2~12岁儿童诱导和维持剂量为5~10 &micro;g/kg,在心血管手术有时使用20 &micro;g/kg剂量。
    在下列疾病患者中,如甲状腺功能低下、限制和阻滞性肺疾病、肝肾功能障碍、肥胖和乙醇中毒等应滴定药物剂量并做详细的术中和术后观察。对身体衰弱者和老年患者,剂量应相应减低,而对接受过阿片类药物治疗或有阿片滥用史者需较高剂量。
三、注意事项
    用药过量表现为阿片受体的药理学效应,其临床症状以呼吸抑制甚至出现呼吸暂停为主要特征。呼吸抑制的处理措施包括给氧,机械通气以及给予纳洛酮拮抗。由于呼吸抑制的持续时间可能超过拮抗药的作用时间,需要重复给药。麻醉期间和术后的过度通气可能减低呼吸中枢对二氧化碳的反应,从而影响术后呼吸的恢复。典型的阿片样作用还包括骨骼肌僵直,尤其是胸肌僵直、肌阵挛、低血压、心动过缓、眩晕、恶心呕吐、瘙痒及咽部痉挛。缓慢静脉注射镇静药或肌松药可防止肌僵直的发生。在动物实验中未能证明其可能诱发基因突变和致癌能力。
    舒芬太尼可以透过胎盘,在大鼠胚胎所测到的药物浓度等于母体血浆浓度最大值的33%。在妇女脐静脉测得的血药浓度为母体静脉血浓度的0.81,故妊娠和哺乳期妇女不应使用舒芬太尼,麻醉后哺乳至少应在24小时以后。
    与所有阿片类药物相似,长期使用舒芬太尼可发生耐受性和依赖性,但在围术期短期使用这些药物并无耐受性。
    使用舒芬太尼的禁忌证包括:①已知对舒芬太尼或其他阿片药物过敏者;②婴儿在剖宫产术中切断脐带前应慎用此药,否则可能发生新生儿呼吸抑制;③不用于新生儿,妊娠期或哺乳期妇女。不用于使用单胺氧化酶抑制药的患者,在使用舒芬太尼前14天内用单氧化酶抑制剂者不应用此药;④急性肝卟啉病;⑤有呼吸抑制的患者。
    舒芬太尼静脉注射尤其是大量使用时可能引起低血压或心动过缓,甚至发生心搏停止,心动过缓可用阿托品防治。

第九节  丁丙诺啡
    丁丙诺啡是阿片受体部分激动药,与&micro;、κ受体识别部位和亲和力基本相当,与δ亲和力相对较低,仅为&micro;受体亲和力的1/4~1/20。丁丙诺啡对&micro;受体有较高的内在活性,与受体结合率高,结合与分离均较慢,故作用时间长达6~8小时,拮抗其作用所需的纳洛酮剂量也比较大。
一、药效学和药动学
    丁丙诺啡在化学结构上保留了与吗啡一样的氢化吡啶菲的稠环母核和与镇痛关系密切的3位酚羟基,所以有较强的镇痛作用。静脉注射0.3 mg丁丙诺啡,起效时间为2 分钟,峰作用为1小时,持续6小时。0.3 mg的镇痛作用与10 mg吗啡,75~100 mg哌替啶相当。
丁丙诺啡舌下含服可被口腔黏膜迅速吸收,生物利用度30%~40%,1~2小时达血药峰浓度,持续约4小时,总作用时间约6小时。
小剂量丁丙诺啡以激动作用为主,大剂量时拮抗作用为主。皮下用药1 mg以下为激动作用,1mg以上镇痛作用减弱,拮抗作用为主,故量效关系呈U型。用作其他&micro;受体拮抗药时,作用比纳洛酮强3倍以上。因为该药具有激动拮抗双重作用,成瘾性低,已被用为吗啡等的替代维持治疗。
二、副作用
    与&micro;受体激动相关,如恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、呼吸抑制等,便秘少见。呼吸抑制轻,其封顶效应在肌内注射0.3~0.6 &micro;g时达到,仅表现为轻度呼吸抑制,但大剂量用药时可表现为呼吸抑制的出现时间延长。
三、剂量和用法
    临床上丁丙诺啡可通过舌下、静脉、肌内和椎管内给药,主要用于术后镇痛和慢性疼痛爆发痛的治疗。
    舌下用药方便,便宜,效果确实,剂量为0.2~0.8 mg,每天3次,不良反应轻,无明显的剂量耐受性,患者依从性好。
    静脉丁丙诺啡主要以患者自控方式给药。本品与吗啡的等效剂量比约为25~50∶1(静脉0.3 mg丁丙诺啡相当于吗啡10 mg或哌替啶75~100 mg),可采用的方法如0.06 mg/kg稀释到100 ml,负荷量2.5 ml(0.1 mg),维持量2 ml/h(0.075 mg/h),冲击量2 ml,锁定时间10~20 分钟。
椎管内给药常与布比卡因合用,配方如:丁丙诺啡0.45 mg加布比卡因150 mg稀释到100 ml,负荷量5 ml,持续注入量2~3 ml/h,按需给药量2~5 ml,锁定时间15~20 分钟。
外周神经阻滞时,在局麻药中加入丁丙诺啡可以延长镇痛时间,增强镇痛效果。丁丙诺啡1.5~3 &micro;g与0.5%布比卡因混合液较吗啡与0.5%布比卡因混合液镇痛作用延长2倍。


第十节  羟考酮及羟考酮控释片(奥施康定)
    羟考酮在临床应用已有90年历史,曾被认为是WHO三阶梯方案中的第二阶梯主要止痛药,现作为吗啡的替代物用于中重度疼痛治疗,可控制非阿片类药物无法缓解的轻到重度疼痛,可与具有封顶效应的阿司匹林或对乙酰氨基酚联合应用而增强其镇痛作用,但也限制了无封顶效应的羟考酮剂量的合理增加。羟考酮和羟考酮控释片是阿片受体激动剂的单一制剂,无极量封顶效应,随着疼痛强度增加,可进行剂量滴定以达到最大的镇痛作用和可耐受副作用之间的平衡,可从二阶梯跨越到三阶梯持续给药。
一、药动学
羟考酮分子式为C18H21NO4&#8226;HCl,分子量351.83,又称为14羟基二氢可待因酮,羟可酮,氧可酮。化学式为4、5-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐。羟考酮是1916年从阿片类生物碱蒂巴因提取合成的半合成阿片类药。近10年来由于对其剂型及临床研究进行了深入探讨,该药才真正受到人们的关注。羟考酮缓释片有5、10、20和40 4种规格,在美国还有口服液,注射剂(10或20 mg/支)和栓剂(10、20、30 mg/粒)。羟考酮的复方制剂还包括羟考酮5 mg+对乙酰氨基酚325 mg或500 mg;羟考酮4.5 mg或2.25 mg+阿司匹林325 mg。
    羟考酮是&micro;、κ受体纯激动剂,其作用类似吗啡等纯阿片受体激动剂,等效止痛作用强度为吗啡的2倍,其他药理作用还包括抗焦虑、镇痛、止咳、平滑肌作用等,镇痛无封顶效应,由于其κ受体激动作用,因而认为对内脏痛有较之单纯&micro;受体激动药更好的镇痛效应。羟考酮的药效个体间差异较小,年龄和性别对药效作用影响不大,血药浓度和药效之间有较好相关性。
    羟考酮及控释片口服吸收充分,由于控释系统中采用了脂肪酸,丙烯酸树脂等材料,使控释片吸收几乎不受食物及胃肠道pH值影响,口服生物利用度为60%~87%,是口服阿片类生物利用度最高的药物(吗啡口服生物利用度为24%,哌替啶为为52%,丁丙诺啡为14%),健康志愿者多次口服后24~36小时可达稳态浓度。临床重复给药48周以上,未发现羟考酮及其代谢产物有蓄积现象。代谢产物主要经肾脏排泄,尿中排泄游离羟考酮为总量的19%,结合羟考酮为50%,结合羟吗啡酮小于14%,结合或游离去甲羟考酮及游离羟吗啡酮含量极低。
    虽然即释羟考酮具有口服利用度高和清除半衰期短的药动学优点,但需频繁给药以保持血药浓度。羟考酮控释剂-奥施康定采用了AcroContin精确的控释技术,可以让38%的羟考酮从控释片中快速释放,随后其余62%的羟考酮持续缓慢的释放,使控释剂口服后出现双吸收相,快吸收相t1/2为37 分钟(即释片的吸收半衰期为0.4小时),约3小时达峰浓度,慢吸收相或称持续释放相t1/2为6.2小时,故而不仅起效快(1小时内起效)而且持续作用达12小时。静脉注射羟考酮后分布容积为2.6 L/kg.在37C°,pH7.4时血浆蛋白结合率为45%。羟考酮分布于骨骼肌、肝脏、肠道、肺、脑,乳汁中也有分布。血浆总清除率为0.8 L/min。
    羟考酮的主要代谢产物有去甲羟考酮、羟氢吗啡酮和3-葡萄糖醛酸甙。血中主要代谢产物去甲羟考酮镇痛作用很弱,羟氢吗啡酮虽有镇痛作用,但量极低,无实际临床意义。
二、使用方法
    羟考酮控释剂必须整片吞服,不得掰开、咀嚼或研磨,否则会导致羟考酮快速释放和迅速吸收并产生相应的副作用。羟考酮控释片适用于中到重度癌性疼痛、非癌性疼痛,对内脏痛、神经病理性疼痛更为适合。起始剂量取决于疼痛强度或参考目前服用的阿片类药物剂量进行剂量转化。未使用过阿片类药物的慢性疼痛患者,羟考酮控释剂初始剂量一般为5~10 mg口服,12h 1次。癌痛者初始剂量为10 mg,12小时 1次,剂量调整原则上每1到2天进行1次,若每日补救剂超过2次以上,则应在目前止痛日剂量上增加1/3~1/4剂量。正在使用阿片类药物的每人的用药转换可参考下表中的转换系数,产生同等镇痛强度的吗啡控释片与羟考酮控释片的比例为2∶1。对所有的患者恰当的剂量是能24小时控制疼痛,而且患者能很好的耐受,对慢性疼痛患者常用的剂量是羟考酮控释片10~30 mg/12 h,而癌痛患者常需50~200 mg/12 h,少数患者可能需要更高剂量。
表5-10  以前使用的阿片类药物转换为口服羟考酮的日剂量的转换倍率(mg/d)
  (以前所用的阿片类药物量)X倍率=mg/d
        以前服用的阿片类药物        以前服用的阿片类药物
        (口服)        (胃肠外)
羟考酮        1        -
可待因        0.15        -
芬太尼透皮贴剂        -        25 &micro;g/h  10 mg Q12 h
二氢可待因        0.9        -
氢吗啡酮        4        20
左吗喃        7.5        15
哌替啶        0.1        0.4
美沙酮        1.5        3
吗啡        0.5        3
  (仅用于口服途径的羟考酮转换。对于接受高剂量注射用阿片类药物患者,这种转换要更加保守。如正在接受高剂量吗啡针剂,所使用转换率为1.5而不是3。)
三、注意事项
    羟考酮、氢吗啡酮等均属国家管制药品,用于慢性疼痛治疗时,应遵循“强阿片类药在慢性非癌痛治疗中的指导原则”的各项规定。
本药慎用于颅内压增高、低血容量、低血压、胆道疾病、胰腺炎、肠道炎性疾病、麻痹性肠梗阻、前列腺肥大、肾上腺皮质功能不全、急性乙醇中毒。在慢性肝肾疾病和甲状腺功能低下者应适当减低用药剂量。
羟考酮与其他强阿片类激动药具有相同的被滥用特性。潜在或明显的成瘾者可能会寻求和滥用本品。但当患者遵医嘱规范化使用本药时,发生精神依赖的报告极其罕见。患者长期使用可能会对本药产生耐受性并需要使用更高剂量才能控制疼痛。长期使用可能会导致躯体依赖,突然停药会发生戒断症状,表现为坐立不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、全身发冷、肌肉酸痛、瞳孔扩大,其他症状还包括焦虑、容易激动、背痛、全身关节痛、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、腹泻、心率增快、血压增高和呼吸加速等,故当患者停止使用羟考酮治疗时应逐步减低剂量以防出现戒断症状。由于个体对药物的敏感程度不同,羟考酮可能改变患者的反应能力,因此反应能力受到药物影响的患者,不得驾车或操作复杂机器。
羟考酮可随母乳分泌,并可能引起新生儿呼吸抑制,禁用于怀孕期及哺乳期妇女。羟考酮为B类致畸作用药物,虽在大鼠和兔的生殖研究方面未显示出羟考酮对胎儿的明显毒性,但对妊娠妇女的研究不充分,而且动物生殖研究不能预测人的反应,所以不推荐孕妇使用本品。长期服用过羟考酮的分娩妇女,其胎儿在出生时可能会存在呼吸抑制或戒断症状。
羟考酮的不良反应发生率与药物剂量、基础疾病、患者对阿片类药物的耐受能力等相关,最常见的不良反应(>5%)包括便秘、恶心、嗜睡(以上>20%),眩晕、呕吐、瘙痒(以上>10%)、头痛、口干、出汗和乏力,这些副作用均属阿片类止痛药典型副作用,在连续服用药物的过程中药物不良反应发生率明显降低(发生了耐受),有报告第1周不良反应发生率为55%,第2周已降至12.5%,只有便秘是长期或终身不耐受的副作用。
呼吸抑制是所有强阿片类药物的主要副作用,使用控释羟考酮因血药浓度低,呼吸抑制发生率低,通常发生在老年人或体质虚弱的患者,初次使用大剂量或联合使用其他镇静剂、镇痛剂,也易发生呼吸抑制。对呼吸抑制的患者首先要保持呼吸道通畅,然后给予相应的支持治疗,如强刺激兴奋呼吸,给氧,机械通气等。静脉注射纳洛酮0.2 mg继而每1~2 分钟增加用药0.1 mg,由于纳洛酮作用时间短,可将2 mg纳洛酮溶于500 ml生理盐水或葡萄糖液中静脉滴注,滴注速度根据呼吸情况调整。
羟考酮可引起奥迪括约肌痉挛,胆道痉挛并可使血清淀粉酶增高。阿片类药物都可以减少肠蠕动,故对手术后肠蠕动减少或肠梗阻的患者,使用本品应特别注意。
肝脏病患者用药后血药浓度增高,起始剂量最好为常规剂量的1/2~1/3,并密切观察调整剂量。肾功能损害者,如肌酐清除率明显减低,血药浓度可能增加50%,初始剂量和维持剂量也应适当调整。年龄大于65岁的患者,羟考酮的清除率仅较年轻人略低,药物不良反应不受年龄影响,因而服药剂量和间隔时间与成人相同。但极度衰弱患者初始剂量最好减低1/3~1/2。目前尚缺乏18岁以下患者的用药资料,因而不推荐用于18岁以下患者。


第十一节  氢吗啡酮
氢吗啡酮是一种半合成的阿片类激动剂,属强效麻醉性镇痛药,最早于1921年在德国合成,1926年首次应用于临床。氢吗啡酮结构与吗啡相似,主要是将C环改造,将7、8位间双键氢化还原,6位羟基氧化成酮。
结构式:

分子式:C17H19NO3
分子量:285.34
一、临床药理学
与吗啡类似,氢吗啡酮主要作用于μ受体,对δ受体有较弱的作用,而对κ、ζ及ε受体没有作用。μ受体介导了镇痛作用,但也介导了便秘、恶心甚至呼吸抑制等不必要的副作用。氢吗啡酮可以代谢生成许多活化的代谢产物,从而产生神经兴奋作用和一系列副作用。和吗啡不同的是,吗啡代谢形成有镇痛活性的6-葡萄糖醛酸苷吗啡,而氢吗啡酮代谢形成的则是3-葡萄糖醛酸苷氢吗啡酮和二氢异吗啡葡萄糖醛酸苷等其他产物。阿片类药物,包括氢吗啡酮的神经兴奋作用都被报道会引起疼痛的加重,临床出现这样的情况特别是伴随意识混乱、肌阵挛或其他神经毒性作用时均应考虑更换另一种阿片类药物。
1.口服  氢吗啡酮有以下几种口服剂型:粉剂、溶液、即释片剂、改良剂型。药物在上段小肠吸收,主要在肝脏代谢,肾脏排泄,形成水溶性代谢产物。口服药物中约有62%在肝脏进行首关效应,正好解释了口服生物利用度波动在1/2~1/8。口服的即释剂型,起效时间大约为30 分钟,药效维持约4小时。而对改良剂型,生物利用度与即释剂型相似,药效维持时间为12小时或24小时,视具体剂型而定。
2.非胃肠给药  氢吗啡酮还有静脉注射、肌内注射和皮下给药等非胃肠给药方式。口服和非胃肠给药的同等镇痛效能比率大致是1: 5,但不同患者个体差异较大。皮下注射的生物利用度是静脉给药的78%。静脉注射氢吗啡酮的起效时间约为5 分钟,而最大效应产生在20 分钟以后,这是由于部分的脂溶性,穿透血-脑脊液屏障的延迟性所致的滞后效应。氢吗啡酮的脂溶性高于吗啡,故起效较吗啡迅速,但慢于高脂溶性的芬太尼等。
3.硬膜外和鞘内给药  氢吗啡酮硬膜外和非胃肠给药方式的同等镇痛效能比率大约是2∶1。单次硬膜外氢吗啡酮的药效时间大约为7.7~19.3小时。与吗啡一样,氢吗啡酮是鞘内药物输注系统使用的一线阿片类药物,高浓度的氢吗啡酮制剂可达100 mg/ml,且鞘内给药镇痛效能是吗啡的5倍,因而优于吗啡,并有取代吗啡的趋势。
二、临床应用
有许多研究研究了氢吗啡酮用于术后疼痛、急性创伤痛、烧伤痛、胆肾绞痛和口腔黏膜痛等众多急性疼痛,显示氢吗啡酮在治疗急性疼痛方面与吗啡相当,非胃肠吗啡给药与非胃肠氢吗啡酮给药的同等镇痛效能比率为1∶(5~7)。尽管有些研究者认为氢吗啡酮的瘙痒和恶心的发生率低于吗啡,但是更多数的研究者认为两者的毒副作用相近。
氢吗啡酮作为一种纯阿片类受体激动剂,还可有效地用于癌痛的治疗。长效的缓释制剂比每4~6小时 1次的短效即释制剂对患者更为方便,更有效和安全。12小时的每日2次的改良缓释氢吗啡酮制剂更适用于慢性疼痛的治疗,此药目前在很多国家已经上市。另外,近期还有两种每日1次的缓释氢吗啡酮制剂,其药动学和临床效应相近,但药物释放系统并不相同。每日1次的OROS氢吗啡酮制剂采用的是渗透技术的缓释剂型,主要包含了渗透活性的双层孔和半透性的片剂壳膜。OROS氢吗啡酮被包在一个坚硬的外壳中,无法通过咬碎接触到药物,该药口服至胃肠道后,渗透性的推拉成分迅速膨胀,由于压力作用将药物缓缓自释放口排出,药物释放速度与周围环境的PH值或胃肠动力无关。 因为释药口细小和悬液的黏度高,很难用针头或口吸的方法达到滥用的目的,增加了用药安全性。Palladone胶囊是另一种每日1次的氢吗啡酮缓释制剂,其设计与OROS不同,Palladone胶囊内含氢吗啡酮控释小丸。口服后,在较长的时间内小丸持续释出氢吗啡酮, 较普通制剂释药缓慢,必要时可洒于食物中或经食道给药。单次给药可在2小时时快速达血药浓度高峰,第二高峰在18~24小时后缓慢到达。OROS和每日1次的Palladone均适用于慢性癌痛的治疗和控制,氢吗啡酮每日1次给药疗法比即释疗法更有效安全。近来有报道,Palladone与乙醇混服,可使控释小丸溶解导致氢吗啡酮中毒。
(徐建国 金毅) 
参考文献
1.Alexander-Williams JM, Rowbotham DJ. Novel routes of opioid administration. Br J Anaesth. 1998;81(1):3-7.
2. Budd K, Shipton EA. Acute Pain. 2004;6:123-135
3.Gammaitoni AR, Fine P, Alvarez N, et al. Clinical application of opioid equianalgesic data. Clin J Pain 2003;19(5):286-97.
4. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL, Faura CC, Ilias WK, Jensen TS, Perrot S, Plaghki LH, Zenz M. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. Eur J Pain. 2003;7(5):381-6.
5. Schug SA, Sidebotham DA, McGuinnety M, Thomas J, Fox L. Acetaminophen as an adjunct to morphine by patient-controlled analgesia in the management of acute postoperative pain. Anesth Analg. 1998;87(2):368-72.
6. Simpson KH. Opioids for persistent non-cancer pain: recommendations for clinical practice. Br J Anaesth. 2004;92(3):326-8.


回复 支持 反对

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

昭昭医考-圆您医学梦想!

医梦园-专业的国家医学考试网站

涿州维卓信息技术咨询有限公司旗下网站

冀ICP备11012336号|公安备案:13068102000118号

扫描二维码关注我们!

推送最新资讯及资源!

热线:4006572058

快速回复 返回顶部 返回列表