执考内科学复习精要连载（血液系统）

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§10  恶性组织细胞病
恶性组织细胞病(简称恶组)是组织细胞及其前身细胞异常增生的恶性疾病，主要累及淋巴和造血器官。临床有高热，肝、脾、淋巴结肿大，全血细胞减少及进行性衰竭。
（一）病理异常组织细胞浸润是本病的基本特点，累及范围广泛，除常见肝、脾、骨髓、淋巴结等处也可侵及非造血组织，如肺、皮肤、肾脏、消化道粘膜下肌层及浆膜层。恶组的主要病理改变为异型组织细胞呈斑片状浸润，有时也可形成粟粒、肉芽肿样或结节状改变，一般不形成肿块也无所谓原发或转移病灶，与实体瘤有明显区别。在上述器官不一定每个都被累及，如有病变存在，其分布也不均匀。
（二）临床表现发热为首见及常见症状。多数为不规则高热，少数为低热或中度发热。发热常持续不退，并随病程进展而升高，可伴畏寒甚至寒颤。
1．造血器官受累的表现有由全血细胞减少而引起的贫血，感染和出血症状。肝、脾和淋巴结因组织细胞浸润而逐渐肿大。肿大程度以脾为显著，一般达肋缘下3～5cm，其质地由中至硬，可有触痛，偶有隐痛。肝肿大质软至中，最大达肋下3～5cm。淋巴结多为黄豆至蚕豆大小，以颈及腋下最常见，少数表现腹块。病程后期出现黄疸，主要与肝损害有关，少数系肝门淋巴结压迫胆总管所致。
2．非造血器官受累的表现肺部病变很多见，患者有咳嗽、咯血并可出现呼吸衰竭，X胸片示有片状模糊阴影。浆膜腔积液也为常见表现，半数患者尸解中有胸水及心包腔积液，临床均被误诊。浆膜腔积液系由有关脏器及浆膜浸润外，低蛋白血症也可能是原因之一。
其他如脑部受累，临床可出现脑膜炎、失眠、截瘫、尿崩症及眼球突出。鼻咽部可见肉芽肿，可因新生物而致呼吸困难。心脏间质累及时，心电图有心肌损害和(或)心律失常表现。胃肠道器官有大量恶组细胞浸润可引起腹痛、腹泻、上消化道出血，以及类似肠炎、肠结核、部分肠梗阻甚至肠穿孔的症状。
（三）实验室检查
1．周围血象大多呈全血细胞减少。早期即有贫血，多为中度，血红蛋白也有低至12g／L者。血片中可半数以上白细胞计数少于4×109／L。血片边缘和末梢可见异型组织细胞。当大量异组在周围血中出现，白细胞数可升至10×109／L以上，称白血性恶性组织细胞病。
2．骨髓象多数增生活跃，增生度与异组浸润度有关。增生差者示病情已严重。多数病例骨髓中找到数量不等散在或成堆的异形细胞。异组分类尚不统一，一般分为以下三型：①异形组织细胞：细胞体积较大，畸形。胞浆比一般原始细胞为丰富，并有空泡。核不规则，有时呈分叶状，偶有双核，核仁隐显不一，有时较大；②多核巨组织细胞：大小似巨核细胞，外形不规则，通常含核3～6个，彼此贴近或呈分叶状，核仁清晰；③吞噬型组织细胞：其形态与正常巨噬细胞类同，浆内常吞噬大量血细胞，包括幼红细胞、成熟红细胞碎片、血小板，偶有少数中幼粒细胞。异形组织细胞和(或)多核巨细胞对恶组有诊断意义。吞噬型组织细胞在其他疾病也可出现，因此缺乏特异性诊断价值。
3．超微结构恶组细胞具有不规则短索状的粗面内质网，线粒体小，具有各种不同类型的颗粒。借助电镜易与其他组织细胞相区别。
（四）诊断和鉴别诊断对不明原因的长期发热而不能以感染性疾病解释者，尤其是伴有全血细胞减少和肝、脾、淋巴结肿大，当考虑本病的可能性；结合血象、骨髓象或淋巴结活检中找到大量异形或多核巨组织细胞，可以确立诊断。
感染性疾病如伤寒、粟粒性结核、病毒性肝炎等，寄生虫病如疟疾、弓形体病等，结缔组织病以及疫苗接种反应等，骨髓中均可见到较多组织细胞，称为反应性组织细胞增多症。反应性增生呈良性过程，所见组织细胞多数正常，仅少数略有变形，个别细胞可类似恶组细胞，但形态大小较为一致，不能发现多核巨细胞。病因去除或原发病治愈，组织细胞增生也见消退。中性粒细胞碱性磷酸酶活性大多增高或正常。
恶组尚须与急性白血病、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及骨髓癌肿转移相区别。骨髓细胞形态学及淋巴结活检可用以鉴别诊断。
（五）治疗
1．环磷酰胺每日剂量为100～400mg注射或口服，总量可达8～12g。临床症状改善后每日减为50～150mg。缓解标准为一般症状改善，肝、脾及淋巴结缩小，骨髓象及血象中异常组织细胞消失。
2．联合化疗曾用COPP方案，但大多复发较快，中位数存活期约9个月。推荐CAOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)并吞3个疗程间加用博来霉素4mg／m2静脉注射。

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§11  骨髓增生性疾病
骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖所引起的一组疾病统称。临床见有一种或多种血细胞质和量的异常，脾肿大、出血倾向以及血栓形成。
本组疾病主要有以下几种：①以红细胞增生为主：真性红细胞增多症(polycythemiavera)；②以巨核细胞系增生为主：原发性血小板增多症(primary thrombaythemia)等；⑧以原纤维细胞及造骨细胞增生为主：原发性骨髓纤维化症(primary myelofibrosi)、骨硬化症等。
本组疾病的共同特点是：①病变发生在多能干细胞，但原纤维细胞的来源尚未阐明，可能是骨髓干细胞异常增殖的一种继发性反应；②各症常伴有一种和两种其他细胞的增生，如真性红细胞增多症可伴有粒细胞和血小板增生；③各症之间可以转化，有时还可见到过渡型，例如真性红细胞增多症可转变为骨髓纤维化症；④细胞增生也可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织。

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§12  原发性血小板增多症
原发性血小板增多症，也称出血性血小板增多症，为多能干细胞克隆性疾病；其特征为血小板显著增多，伴有出血及血栓形成，脾常肿大。
（一）临床表现起病缓慢，表现多不一致。轻者除疲劳、乏力外，无其他症状。偶尔发现血小板增多或脾大而被确诊。80%患者有出血或血栓形成，其中胃肠道及鼻出血较常见，皮肤、粘膜瘀点瘀斑则少见。有时因手术后出血不止而被发现。1／3患者有静脉或动脉血栓形成，多见于肢体，表现为手足发麻、紫绀、肿胀、趾溃疡及坏疸。颈内或其他内腔部位动脉也可发生血栓形成。静脉血栓形成有时发生在肝、脾、肠系膜、肾及门静脉。20%可有无症状脾栓塞，导致脾萎缩。一般肝脾都有轻至中度肿大。
（二）实验室检查
一、血液血小板多在1000～3000×109／L，涂片可见聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶见巨核细胞碎片，血小板粘附性及二磷酸腺苷(ADP)的聚集性都减低。血小板第3因子活性异常。白细胞增多，常在10～30×109／L之间。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。出血时间、凝血酶原消耗试验及血块回缩等可能不正常。
二、骨髓各系细胞均明显增生，以巨核细胞增生为主，原及幼巨核细胞均增多，并有大量血小板形成。
（三）治疗
1．骨髓抑制药血小板在1000×109／L以上者，可用白消安(每日4～8mg)、环磷酰胺(每日100～200mg)、苯丙酸氮芥(每日4～8mg)、羟基脲(每日15μg／kg)均有一定疗效。
2．放射性核素。
3．干扰素对本症也有效，但停药后要复发。
4．血小板单采术(plateletpheresin)可迅速减少血小板量，改善症状，常用急性胃肠道出血的老年患者、分娩前、手术前准备以及当骨髓抑制性药物不能奏效时。
5．抗栓治疗如有急性出血或可能发生血栓时，应立即静注氮芥或环磷酰胺，接着进行血小板分离术。若已有血栓形成，可用肝素。因血小板具有抗肝素作用，剂量宜稍大，但须谨慎观察，防止出血。阿司匹林等有对抗血小板自发凝集作用，可用以防止血栓形成。
§13  脾功能亢进
脾功能亢进(hypersplenism)是一种综合征，临床表现为脾肿大，一或多种血细胞减少而骨髓造血细胞则相应增生；脾切除后血象正常或接近正常，症状缓解。
（一）病因分为继发性和原发性二种，继发性脾功能常发生于下列情况：
1．感染性疾病急性有传染性单核细胞增多症及感染性心内膜炎，慢性如结核、布氏杆菌病、病毒性肝炎、血吸虫病、黑热病和疟疾等。
2．充血性脾大即门静脉高压，有肝内阻塞如门脉性肝硬化及肝外阻塞如门静脉或脾静脉血栓形成。
3．造血系统疾病遗传性球形细胞增多症、海洋性贫血、自身免疫溶血性贫血、慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化症伴有髓样化生、淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病等。
4．类脂质沉积症戈谢病(Gaucherolisease)、尼曼～匹克病(Niemann～Pickodisease)等。
5．其他炎症性肉芽肿、系统性红斑狼疮、Felty综合征、结节病、脾动脉瘤及海绵状血管瘤等。
（二）发病机制有关脾功能亢进引起血细胞减少的机制，根据脾的生理功能，目前主要有以下两种学说：
1．过分阻留吞噬学说：当脾有病理性肿大时，不但血小板而且其他血细胞也可能在脾索内过多阻留。全身血小板约50%～90%，红细胞可达38%被阻留在脾，导致周围血红细胞和血小板减少。由于脾内循环的特殊结构(兼有开放及闭锁循环两种)，阻留血细胞在迂曲的脾索内缓慢前进，与索内游离巨噬细胞密切接触。脾亢时由于单核?巨噬细血极度增生活跃，上述脾的挖除及剔除作用均显著增强。所以衰老细胞，受抗体、氧化剂、金属离子影响的红细胞均更易于在脾内为巨噬细胞破坏或吞噬。加之脾内血流滞缓，酸度增高，葡萄糖降低，红细胞更易损伤而被破坏。过分阻留吞噬的学说是能成立的，但不能解释脾亢的全部发病机制。
2．体液(激素)学说：脾可能产生某些体液因素，能抑制骨髓造血功能或加速血细胞的破坏。在免疫性血小板减少性紫癜和自体免疫溶血性贫血，脾能产生病理性抗体。在血栓性血小板减少性紫癜，脾切除后有时能使远处器官中的病变缓解愈合。切脾后病人对放射线治疗及化疗的抗力较强，可能是切脾后去除了体液因素的后果。但脾的体液(激素)学说尚缺乏有力佐证，有待进一步研究证明。
（三）诊断诊断的依据如下，其中以前三条最重要。
（1）脾肿大大部分的脾均肿大。对于肋下未触及脾者，脾区B型超声显像检查司供临床参考。如有条件可作放射性核素脾扫描，常用的有铬51红细胞或放射性胶体(99m锝、198m金及113m铟)静脉注射。脾肿大与脾功能亢进的程度并不一定成比例。
（2）血细胞减少红细胞、白细胞或血小板可以单一或同时减少，可逐渐缓慢发展，也可相对稳定几年。个别患者可有溶血依据。白细胞减少主要影响粒系细胞，但严重脾亢时各系白细胞都缺乏。血小板常中度减少。
（3）增生性骨髓象部分病例还可同时出现成熟障碍，也可因外周血细胞大量破坏，促使成熟细胞释放过多所造成的类似成熟障碍象。
（4）51铬标记血小板或红细胞注入体内，脾区体表51铬测定大于肝2～3倍，提示有血小板或红细胞在脾区内过度破坏或阻留。
（5）脾切除后可以使血细胞数接近或恢复正常。
（四）治疗对继发性脾功能亢进患者，首先应该治疗原发疾病，有时能使脾缩小，脾功能亢进减轻，甚至消失。若不能收效而原发疾病允许，可以考虑切脾。手术切除脾指征有以下各点：
1．脾肿大显著，造成明显压迫症状。
2．贫血严重，尤其是有溶血性贫血时。
3．相当程度的血小板减少及出血症状。若血小板正常或轻度减少，切脾后可发生血小板增多症，甚至有血栓形成，不宜切脾。
4．粒细胞极度减少并有反复感染史，仅限于少数病人。
切脾前应进行充分准备，如贫血严重者给予输血。血小板减少有出血者宜应用皮质激素治疗。粒细胞减少者应积极防治感染。

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§14  凝血功能障碍
凝血功能障碍性疾病(coagulation diaorders)是指凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。可分为遗传性和获得性两大类。遗传性凝血功能障碍一般是单一凝血因子缺乏，多在婴幼儿期即有出血症状，常有家族史。获得性凝血功能障碍较为常见，患者往往有多种凝血因子缺乏，多发生在成年，临床上除出血外尚伴有原发病的症状及体征。
一、血友病
血友病(hemophilia)是最常见的一组遗传性凝血因子缺乏症，可分为血友病甲(因子Ⅷ促凝成分即Ⅷ缺乏)及血友病乙(因子Ⅸ缺乏)两型。因子Ⅷ：C及因子Ⅸ的生物合成基因均位于X染色体，故称X?链疾病，两者均为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。女性携带者虽有不同程度的因子Ⅷ：C或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血症状。约1／3患者查无家族史，可能是家族中男性少或隔代遗传而被忽视，也可能是基因突变所致。
（一）临床表现主要表现为出血，以软组织、肌肉、负重关节出血为特征。通常自幼儿期即有出血倾向，轻型可在青少年甚至成年才被诊断。出血症状出现越早，病情越重。患者可表现为轻微外伤或手术后严重出血，往往在拔牙或小手术时出血不止。少数患者以此为首发症状。出血可持续数小时甚至数周。出血程度与血浆因子活性(浓度)相关。虽然正常止血所需的因子Ⅶ或Ⅸ的活性为25%，但有症状者其因子活性往往低于5%。临床上依据因子活性将血友病分为重型、中型、轻型及亚临床型。出血部位以四肢易受伤处最多见，可出现深部组织血肿,血肿大者可压迫附近的神经如：股神经、正中神经、尺神经引起疼痛及麻痹症状；压迫血管可发生坏疸。颈部、喉部软组织出血可因呼吸道阻塞而窒息。腹膜后、肠系膜出血可有腹痛。重症者可出现鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、血尿，出血过多者可引起贫血。关节腔反复出血见于重症患者，多发生在轻微损伤后，亦可自发出血。可有局部肿胀、疼痛、压痛、急性症状持续3～5天，出血停止后约经数周积血逐渐吸收可不留痕迹。若日久不吸收可致滑膜炎，反复出血可致关节僵硬，最后导致永久性关节破坏、骨质疏松、关节活动受限、变形、附近肌肉萎缩，致成残疾。最常受累的关节在婴幼儿期为踝关节，儿童及成人为膝关节。
◇血友病甲、乙凝血因子缺乏与出血程度的关系
    血友病甲和乙可在新生儿期发病，但大多在2岁时发病。前者出血程度的轻重与其血浆中的Ⅷ:C活性高低有关：活性为0～1%者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节出血或深部组织(肌肉、内脏)出血，并常导致关节畸形；2%～5%者为中型，患者于轻微损伤后严重出血，自发性出血和关节出血较少见；6%～20%者为轻型，患者于轻微损伤或手术后出血时间延长，但无自发性出血或关节出血；20%～50%为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。
    血友病乙型的出血症状及轻重分型与血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2%者为重型，很罕见；绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。
（二）实验室检查
本病主要为内源性途径凝血障碍，故出血时间、血小板计数及形态、PT、TT、血管性血友病因子相关抗原(vWF：Ag)均正常。APTT延长，凝血活酶生成不良。鉴别两型可做凝血活酶生成时间纠正试验。测定Ⅷ∶C及因子Ⅸ活性(Ⅸ：C)，以估计其在血浆中的浓度。
（三）诊断
根据典型的临床表现和实验室的APTT、凝血活酶生成试验及纠正试验、凝血因子活性测定，血友病甲、乙的诊断和鉴别不难。但需与因子Ⅺ缺乏相鉴别，后者是常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，父母均可传递，临床出血症状较轻。依据凝血活酶生成不良，正常吸附血浆及正常血清均能纠正，以及血浆因子Ⅺ活性减低或消失可以鉴别。此外尚需与血管性血友病及循环中有抗凝物质存在(因子Ⅶ、Ⅸ抑制物)加以鉴别，后者出血症状与血友病相同，但无家族史及性别、年龄限制且凝血异常不能被少量正常血浆纠正。
（四）治疗
1．补充凝血因子对血友病的出血原则是补充所缺乏的凝血因子，使其血浆因子浓度提高到止血水平。一般可用新鲜血浆，严重出血必须外科手术，或心力衰竭者宜用抗血友病球蛋白浓缩剂、冷沉淀物或凝血酶原复合物浓缩剂(含因子Ⅸ、X、Ⅶ、Ⅱ)。
2．DDAVP是一种人工合成的抗利尿激素的同类物质，有抗利尿及动员体内贮存因子Ⅷ的作用，主要用于轻症血友病甲患者，临床常用0．3～0．5μg／kg加入生理盐水20～30mL内静脉注射，也可用高浓度1μg／kg作滴鼻用，每12小时一次即可。
3．抗纤溶剂能保护已形成的血凝块不溶解，可用于口腔伤口及拔牙时止血，抗纤溶剂往往与补充疗法并用，常用6—氨基己酸4～6g每日4次，日总量20～25g，至拔牙术后72～96小时。也可用对氨甲苯酸(PAM BA)每次100～200mg加入葡萄糖液内静脉推注或滴注。止血环酸。应注意引起血尿，在尿道内形成小血凝块可致尿路阻塞的危险。
4．局部止血深部组织血肿和关节出血应避免活动，卧床休息，将患肢置舒服位置。反复出血者应注意置肢体于功能位置，局部用冰袋或绷带压迫、固定。出血停止局部血肿消失后可适当活动。
二、血管性血友病
血管性血友病(von willebrand disease，vWD)是一种遗传性出血性疾病，其临床特点为自幼即有出血倾向，出血时间延长、血小板粘附性减低，对瑞斯托霉素诱导的血小板凝集功能减弱或不凝集。血浆中von willebrand因子(vWF)缺乏或分子结构异常。
正常人血浆因子Ⅷ由低分子量的因子Ⅶ∶C和高分子量的vWF所组成蛋白复合物。本病患者的基本缺陷是vWF合成有障碍，因而出现血小板粘附性降低、血小板对瑞斯托霉素不发生凝集反应，半数以上患者Ⅷ：C也下降。目前认为vWF为血管内皮细胞产生，故推测本病的病变可能在内皮细胞。本病是常染色体显性遗传，个别亚型呈隐性遗传，男女均可罹病，双亲均可传递，也有双亲均无症状者。
（一）临床表现为出血，一般以皮肤粘膜出血为多见，有鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、月经过多，严重者可有胃肠道出血、血尿、外科手术后出血不止及产后大出血。关节及肌肉出血甚少见。出血症状最常发生于婴幼儿期，少数病人至成年后才出现出血症状，出血程度随年龄增长逐渐减轻。
本病最有意义的诊断依据为：出血时间延长、血小板粘附功能降低，瑞斯托霉素诱导的血小板凝集减低或不凝集，而对其他诱聚剂反应正常。血浆因子Ⅶ∶C和vWF∶Ag浓度降低或vWF结构异常。若同时伴出血症状及家族史者有助於确诊。依据遗传方式、临床表现及实验室检查可将本病大体上分为三型：①I型：最常见，为常染色体显性遗传，主要表现为vWF量减少，vWF多聚体结构基本正常；②Ⅱ型：通常亦为常染色体显性遗传，vWF多聚体有结构及功能异常，本型又可分为ⅡA、ⅡB、ⅡC等亚型；③Ⅲ型为重型，常染色体隐性遗传，患者vWF抗原及活性均极低或缺如。本病须与血友病甲(因子Ⅶ：C减少而vWF：Ag正常)、血小板无力症(血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa缺乏、血小板对多种诱导的聚集率降低)等相鉴别。
（二）治疗轻症患者可采取局部止血措施和(或)用DDAVP治疗，该药可促使因子Ⅶ释放入血循环，提高正常人或轻型病人血浆因子Ⅷ浓度。出血严重者应补充因子Ⅷ、新鲜血浆或全血；有条件可用冷沉淀物和新型vWF制剂，后者富含vWF，可用于所有遗传性vWD患者。反复月经过多者也可口服避孕药，抑制月经。因子Ⅶ浓缩制剂中缺少vWF多聚体，难能纠正本病的出血，故不作首选。本病禁用阿司匹林、潘生丁、保泰松及低分子右旋糖酐等影响血小板功能的药物。
三、维生素K缺乏症
维生素K在凝血过程中起重要作用，缺乏时可引起维生素K依赖性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ和X)缺乏，这些因子，需由维生素K参与，在肝合成，通过细胞膜释放至细胞外。严重缺乏时常出现自发性出血。
维生素K可分为K1(天然产物，来源于绿叶蔬菜)、K2(由寄生于小肠或结肠内的细菌合成)和K3(人工合成)。人体对维生素K的需要量每日约1μg／kg，婴儿每日仅需1μg。维生素K在肠道吸收需要胆盐帮助，吸收后的维生素K在肝细胞微粒体环氧化酶作用下转化为活化的环氧化物(环氧化叶绿醌)，又在微粒体还原酶作用下还原为维生素K；此氧化还原过程有助于微粒体内羧基化酶将维生素K依赖因子前体中的谷氨酸转化为γ?羧基谷氨酸，促使依赖维生素K凝血因子的生成。故当维生素K缺乏时将影响维生素K依赖因子的合成。
维生素K缺乏有三个主要原因：①食物摄入不足；②胆盐缺乏所致吸收不良见于完全阻塞性黄疸，胆道手术后引流或瘘管及长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制等；③口服与维生素K有拮抗作用的抗凝剂如：香豆素类可使环氧化叶绿醌积聚，不能还原为维生素K。或长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制致维生素K合成减少。
临床常表现为皮肤瘀点、瘀斑、粘膜出血，程度一般较轻。此外，外伤、手术后渗血、血尿、月经过多及胃肠道出血亦常发生。未见深部组织出血及关节出血者。
实验室特点为PT延长，APTT延长，TT正常。因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X活性测定对确诊帮助较大。
治疗首先应解除引起维生素K缺乏的各种原因或治疗原发疾病，积极补充维生素K。但口服维生素K25～100mg吸收不佳。肌注可使严重维生素K缺乏者，产生血肿，故对有出血倾向者可缓慢静注维生素K10～15mg，如病因不能除去，可能需每月注射一次。
严重肝病所致的凝血异常
肝在凝血因子的合成及代谢中起重要作用，除组织因子和因子Ⅳ(Ca2+)外其它凝血因子几均在肝内合成。已知的有纤维蛋白原、凝血酶原，因子Ⅶ、X、Ⅸ、V及部分因子Ⅷ等；因子Ⅺ、Ⅻ，Ⅷ合成部位尚未肯定，在严重肝病时大多数凝血因子在血浆水平有所下降。同时肝还可以合成纤溶酶原及纤溶酶原激活物的抑制物。产生抗凝血因子(抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S)。肝尚清除纤溶酶、活化的凝血因子及纤维蛋白(原)降解产物。当肝脏疾病时这些凝血物质尤其是维生素K依赖性凝血因子及纤维蛋白原合成减少，清除功能障碍，抗凝血酶Ⅲ及纤溶酶原合成减少，严重肝病及肝功能衰竭时可发生DIC和原发性纤溶亢进；门脉高压、充血性脾大时，血小板减少等均可导致凝血异常。
临床表现除肝病的原有症状外，常有皮肤、粘膜出血如鼻衄、牙龈出血、瘀点、月经过多、严重者可有呕血及黑便。实验室检查PT、APTT、TT均可延长，可有血小板减少。进行性血小板减少，PT延长，纤维蛋白原降低和3P试验阳性，均提示并发DIC，需进一步检查。
治疗时应以治疗肝病为基础。出血明显，PT延长时可输新鲜血浆、全血或新鲜冷冻血浆及凝血酶原复合物制剂，以补充凝血因子。类肝素物质增多时可用鱼精蛋白硫酸盐中和治疗，当肝病合并DIC时，需按DIC处理，但肝素的应用需慎重。

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§15  弥散性血管内凝血（重要考点）
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是许多疾病发展过程中的一种复杂的病理过程，是一组严重的出血性综合征。其特点是在某些致病因素作用下首先出现短暂的高凝状态，血小板聚集、纤维蛋白沉着，形成广泛的微血栓，继之出现消耗性低凝状态并发继发性纤溶亢进。临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。急性型病势凶险，如不及时治疗，可危及生命。
（一）病因和发病机制诱发DIC的病因甚多，其中以感染性疾病最多见，其次是恶性肿瘤，严重创伤及病理产科。各种疾病促发DIC的机制不尽相同如肿瘤、创伤、病理产科等可释放类似组织因子的物质进入血循环。革兰阴性细菌内毒素可激活内源性凝血系统，除直接激活因子Ⅻ外，并可导致单核细胞及内皮细胞的组织因子活性表达，在这些细胞表面加速凝血反应。急性早幼粒细胞白血病大量白细胞溶酶体颗粒中释放促凝物质。DIC在大多数情况下往往是综合因素所致。DIC的发展过程可分为高凝血期、消耗性低凝血期和继发性纤溶亢进期。各期往往交叉进行。
表5-3弥散性血管内凝血常见致病因素及疾病



（二）临床表现：DIC的临床表现依据原发病的病情、发病的缓急、症状轻重将DIC分为三型：①急性型：病情急剧凶险，通常在数小时至1～2d内发病，常有严重出血，血压下降甚至休克，往往因休克和大出血而在短期内死亡；②亚急性型：症状多在数天至数周内出现，可有静脉或动脉栓塞症状；③慢性型：较少见，起病缓慢，病程可达数月甚至数年，高凝血期较明显；出血不严重，可仅见瘀点或瘀斑。本型易与原发疾病症状混淆而被忽视。各型DIC临床表现的共同特点如下：
1．出血是DIC最突出的症状，往往是突然发生的广泛、自发性出血，仅少数隐匿出现而出血不明显。出血程度不一，常为皮肤粘膜出血。伤口及注射部位渗血可呈大片瘀斑。严重者可有胃肠道、肺及泌尿道等内脏出血甚至颅内出血。分娩或产后流出的血液可完全不凝或凝成很小的凝块。
2．栓塞微循环有广泛血小板和(或)纤维蛋白血栓形成，导致受累器官缺血、缺氧、功能障碍，甚至组织坏死。栓塞症状依栓塞部位、程度、持续时间而定。内脏栓塞最常见于肺、脑、肝、肾和胃肠道等，引起相应器官有关的症状和体征，如肺栓塞可有胸痛、呼吸困难、紫绀及咯血。脑栓塞引起头痛、偏瘫、瞳孔异常变化及意识障碍等。肾广泛栓塞可致肾功能损害出现腰痛、少尿、蛋白尿或无尿。胃肠道粘膜缺血、坏死可有呕血、黑便。皮肤栓塞可出现指、趾、鼻、颊及耳部紫绀甚至干性坏死。
3．微循环障碍主要见于急性型。由于血管闭塞，回心血量减少，心输出量降低，患者可在短期内出现低血压或休克。皮肤粘膜出现紫绀，并有少尿、尿闭、呼吸及循环衰竭等症状。DIC患者发生休克后因组织缺氧、酸中毒、血液淤滞等又可加重DIC的发展，形成恶性循环，甚至导致不可逆性休克。
4．微血管病性溶血血管内凝血使微血管腔变窄，腔内的纤维蛋白条索可使红细胞在通过时引起机械损伤和碎裂，甚至溶血。溶血一般较轻，早期常不易察觉。大量溶血时可出现黄疸。此时红细胞大量破坏，游离出红细胞素，后者具促凝作用又可加重DIC。
（三）诊断
1．临床表现有下列两项以上的临床表现：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全；④抗凝治疗有效。
2．实验室检查诊断指标同时有下列三项以上异常者：①血小板＜100×109／L或进行性下降；②血浆纤维蛋白原含量＜1．5g／L，或进行性下降；③3P试验阳性或FDP＞20mg／L；④凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态变化；⑤周围血破碎红细胞＞2%。
纤溶酶原含量及活性降低，AT?Ⅲ含量及活性降低，血浆因子ⅧC活性＜50%等都有助于较疑难病例的诊断。
（四）治疗
1．消除诱因，治疗原发病此乃终止DIC的根本措施，例如积极有效地控制感染、败血症，及时清除子宫内容物(残留胎盘、死胎等)，抗肿瘤化疗等。纠正引起DIC的诱因，如补充血容量，防治休克，改善缺氧状态，纠正酸中毒及电解质紊乱等。
2．肝素肝素治疗适应症：①病因不能及时除去者；②准备手术除去病因时为防止术中、术后促凝物进入血循环加重DIC，可短期应用；③准备补充凝血因子或用纤溶抑制剂应先用肝素；④慢性及亚急性DIC患者疗效较好，值得应用。但对出血倾向及出血性疾病如近期咯血、呕血、各种手术后大创面有出血者或以纤溶亢进为主者不宜用肝素。
肝素的用法和剂量：肝素剂量应根据DIC的临床类型及病期而定，宜个别化，以使部分凝血活酶时间(APTT)延长1．5～2倍为度。用药期间若APTT＞100s，有出血症状加重提示肝素过量，应立即停用或减量。疗程视病情而定，原则上只要有血管内凝血存在就必须继续用药。待原发病或诱因基本控制，临床症状明显改善，出血停止，血压稳定，血小板计数及纤维蛋白原含量有所回升，可逐渐减量以至停药。切不可骤停，以免复发。一般用药5～7天。
3．抗血小板药适用于轻型DIC或高度怀疑DIC而未肯定诊断或处于高凝状态的患者。常用双嘧达莫，剂量稍大，每日200～400mg可单独应用也可与低分子右旋糖酐合用，但不与肝素合用，以免加重出血。阿司匹林可用於慢性DIC。
4．补充凝血因子在应用肝素的同时如APTT时间已显著延长者可输新鲜全血或新鲜血浆以补充凝血因子。纤维蛋白原显著降低(＜1g／L)者可输纤维蛋白原浓缩剂，每次2～4g，使其浓度达1．5g／L以上。血小板显著减少者可输血小板悬液。
5．抗纤溶治疗抗纤溶药物在DIC早期忌用，只有当继发性纤溶亢进成为出血的主要原因时才可与足量肝素同时应用。其作用是竞争性抑制纤溶酶原激活物，常用药有6?氨基己酸(EACA)、氨甲苯酸(止血芳酸、PAMBA)和止血环酸或抑肽酶。
血栓性疾病
血栓形成(thrombosis)是指循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程。生成的血凝块称为血栓，血栓从局部脱落随血流至前方血管内堵塞部分或全部血管腔，导致血栓栓塞。血栓性疾病可由先天性及获得性原因所致，其发病率及病死率远高于出血性疾病。
（一）病因和变病机制
血栓形成的病因较多，绝大多数病例是由复合因素引起，其中血管壁损伤，血小板被激活，凝血机制亢进，抗凝血功能减退，血流状态的变化等是血栓形成的基本因素。
1．血管壁的改变完整的血管壁里面覆有一层光滑的内皮细胞，其上覆盖着粘多糖、蛋白聚糖等物质具有抗血栓作用。不仅使血小板不能粘附于血管壁上，而且内皮细胞释放某些活性物质如花生四烯酸，经环氧化酶作用生成前列环素(PGI)，后者可刺激腺苷环化酶使环磷酸腺苷(cAMP)合成增加。从而抑制血小板聚集并使血管扩张。其作用与血小板膜花生四烯酸合成的TXA2相反，且两者保持动态平衡。当血管壁受损PGI合成明显减少，平衡破坏，有利于血小板在损伤部位聚集。
2．血小板的作用当血管内皮损伤时血小板在局部发生粘附、聚集并放内源性ADP、5?羟色胺、血小板4因子(PF4)、β?血小板球蛋白(β?TG)及血小板c颗粒膜蛋白等活性物质：促进血小板聚集和血管收缩，同时血小板膜的花生四烯酸转化为TXA2进一步使血小板聚集、血管收缩形成附壁的血小板血栓。血栓在血流中经过反复冲刷，破坏和重新形成，并可逐渐增大：使受累血管腔变窄乃至闭塞。当Ⅱ型高脂蛋白血症、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、糖尿病伴微血管质变时血小板板粘附性、聚集性和释放产物增加，促使血栓形成。
3．血流状态
4．高凝状态高凝状态是指血液凝固性增高，是一种病理状态，可能是血栓形成的主要病理基础和潜在危险因素之一。主要原因是血管内皮损伤，激活了内源性凝血途径、组织损伤或细胞破坏使组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径。高凝状态可见于恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、DIC、妊娠高血压综合征及口服避孕药等。抗凝因素如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S纤溶酶原等遗传性缺陷，以及异常纤维蛋白原血症均可形成血栓，临床称为易栓症。
（二）临床表现
血栓形成的主要病变是血管闭塞、血流受阻引起相关的血管支配组织缺血、缺氧甚至坏死而产生相应组织、器官功能障碍的症状。根据血栓形成的部位、大小、速度及侧支循环建立的情况等，可有不同的临床表现。
1．静脉血栓形成较多见，通常出现于静脉、股静脉及髋静脉，可表现为下肢浮肿、疼痛、皮肤颜色改变。血栓脱落可随血流进入肺动脉，引起肺栓塞。
2．动脉血栓形成常见的有心肌缺血、梗塞、脑动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞及肢体动脉栓塞；表现为心绞痛、偏瘫、意识障碍、肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。血栓脱落可随动脉血流进入较小的动脉内引起栓塞。常见于脑、脾、肾等器官。若栓塞发生在冠状动脉或脑动脉分支，常可危及生命。
3．微循环血栓形成常见的有DIC、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。
（三）治疗
血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。一般认为40岁以上，近期手术时间超过半小时，或既往有心肌梗塞、脑梗塞、糖尿病微血管病变、妊娠高血压综合征及严重静脉曲张等均有较高血栓形成的危险性，这些患者手术后及长期卧床期间应采取预防血栓形成的措施，包括使用口服抗凝剂、小剂量肝素及抗血小板剂等。
抗血栓药物治疗包括抗血小板、抗凝及溶栓疗法。抗血小板剂及抗凝剂主要用作预防血栓形成。
1．肝素肝素是AT?Ⅲ的辅因子，在血浆中肝素与AT～Ⅲ的6氨基酸残基结合成复合物对凝血酶和因子Xa有强烈的抑制作用。血栓病的肝素治疗常规剂量为24小时20000～40000U持续静脉滴注。也有首次静脉推注5000U，以后每小时给1000U者，可使肝素在短时间内达有效治疗浓度。小剂量也可作为预防血栓形成，常用5000U每12小时一次皮下注射，可不必做实验监测。
2．口服抗凝剂，主要是香豆素类衍生物包括双香豆素、醋酸香豆素、华法林(苄丙酮香豆素、warfarin)，其主要作用是在肝脏微粒体内阻断维生素K环氧化物的还原作用，导致维生素K缺乏状态、抑制维生素K依赖因子的生物合成。其中以华法林应用最广，因华法林口服后约3～9小时血浓度最高，故首次剂量为10～15mg以后每日5～10mg使PT延长为对照的1．5～2倍。至少维持用药1周，一般维持量为每日2～7．5mg。
3．抗血小板疗法临床上常用的抗血小板药有：①阿司匹林，使花生四烯酸不能转化为内过氧化物，小剂量可抑制TXA2形成，大剂量可同时抑制内皮细胞合成PGI2，每日用量0．25～0．5g，可抑制TXA2而不影响PGI2的生成；②双嘧达莫：抑制血小板磷酸二酯酶，使cAMP增多，每日0．1～0．2g。如与阿司匹林合用可提高疗效。③噻氯匹定(ticlopidine)通过抑制血小板膜上纤维蛋白原受体，从而抑制血小板聚集，每日口服250mg。④苯磺唑酮及苯磺保泰松，通过抑制环氧化酶活性，抑制血小板功能；⑤低分子右旋糖酐可防止血小板粘附于血管内皮细胞，并阻止血小板的聚集，所以对血小板功能有一定影响。
4．溶栓疗法主要是使纤溶酶原转化为纤溶酶，后者溶解血栓中已形成的纤维蛋白，较抗凝疗法更为直接而有效。最好在血栓形成后1～2天内使用，急性病例可用1～3天，多至1周，临床使用较多的溶栓药有以下三种：
1）尿激酶是肾和上皮细胞生成并由尿中提取，不具抗原性，与血栓中纤溶酶原有较大的亲和力，可直接裂解纤溶酶原的精氨酸560一缬氨酸561之间的肽链，使其转变为纤溶酶直接溶解纤维蛋白作用，尿激酶是目前常用的溶栓药物。
2）组织型纤溶酶原激活物(t?PA)现已有重组的t?PA(rt?PA)供临床应用。
3）链激酶为非生理性物质，具抗原性，且用量大、副作用大、目前应用逐渐减少。
5．去纤维蛋白疗法

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